胺碘酮

nullnull胺碘酮的临床应用 十堰市太和医院心内科 王崇全————胺碘酮应用指南解读指南修订必要性指南修订必要性(1)美国胺碘酮应用指南分别在2000年 ( Arh. Znter. Mde 2000（ 60）: 1741-48 )和2003年制订( Am Fam physician 2003 （68）:2189-96 ) (2)中国胺碘酮应用指南在2004年制订 ( 中华心血管 2004（32）:1065-71) (3)尤其2006年公布了AF治疗和室律失常治疗二个指南，明确了胺碘酮应 用指征 (4)另外STEMI和NSTEMI和HF指南中都有胺碘酮应用推荐级别，因此 有必要对指南作一次修订胺碘酮指南大纲胺碘酮指南大纲前言 胺碘酮的药理作用 胺碘酮在心房颤动、心房扑动（房扑）中的应用 胺碘酮在其它快速室上性心律失常中的应用 胺碘酮在快速室性心律失常中的应用 胺碘酮在急性冠状动脉综合征和心衰中的应用 胺碘酮在围手术期的应用 胺碘酮使用方法与剂量的建议 随访 不良反应 结语 参考文献 中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，22（5）：377-385 胺碘酮应用历史胺碘酮应用历史(1)60年代作为抗心绞痛药物 (2)70年代发现它有抗心律失常作用 (3)我国在80年初已有胺碘酮的片剂和注射剂应用 (4)85年美国FDA批准用于危及生命的心律失常，AF也是共 识的适应症 (5)现在胺碘酮已占心律失常药处方率33-70%胺碘酮电生理作用胺碘酮电生理作用属Ⅲ类AAD，兼具I、 II、IV类抗心律失常药物的电生理作用 ①阻滞INa ②阻滞多种钾通道，包括Ikr、Iks、Ito、Ikur等 ③阻滞α、受体 ④阻滞ICa-L 对正常心肌与病态心肌电生理作用有区别 急性电生理作用与慢性电生理作用有区别 慢、快成分的延迟整流钾电流（ Iks 、 Ikr ） 超快激活的延迟整流钾电流（ Ikur ）瞬时外向钾电流(Ito)正常与病态心肌电生理作用差别(1)正常与病态心肌电生理作用差别(1)急性电生理作用 — （静脉） 正常心肌 病态心肌 阻滞INa小 + 阻滞INa大 ++ 阻滞ICa-L大 ++ 阻滞ICa-L小+ 阻滞Ikr、Iks + 阻滞Ikr、Iks++ Ito ++ Ito +正常与病态心肌电生理作用差别(2)正常与病态心肌电生理作用差别(2)慢性电生理作用— ( 口服 ) 正常心肌 肥大心肌 阻滞INa、ICa-L + 阻滞INa、ICa-L+ 阻滞Ik(+++) 阻滞Ik(+++) 阻滞Iks>Ikr 阻滞Iks>Ikr胺碘酮不诱发TdP原因胺碘酮不诱发TdP原因(1) 阻滞α、受体，拮抗交感活性 (2)阻滞多种钾通道，虽有QT延长，但跨壁复极离散缩小 (3)阻滞INa、ICa-L，抑制EAD、DAD，不产生触发活性胺碘酮诱发TdP的附加因素胺碘酮诱发TdP的附加因素低血钾，阻滞Ikr的敏感性加大 与其他Ⅲ药物(Ikr阻滞剂)或其他延长QT药物联用 应用前已有QT间期延长 严重心动过缓(AF转复后)胺碘酮无负性肌力和不加重室内传导阻滞胺碘酮无负性肌力和不加重室内传导阻滞QT延长，补偿2相钙内流 对病态心肌阻滞ICa-L作用小 口服主要起Ⅲ类作用 不影响室内传导，不显负性肌力其它抗心律失常药促心律失常作用其它抗心律失常药促心律失常作用ＩＡ、ＩＣ、索他乐尔 这些药物抗心律失常作用与促心律失常作用几乎并存,对正常心肌的抗心律失常作用较小,对病态(缺血、肥大、心衰)心肌,其促心律失常作用较大药代动力学特点药代动力学特点口服生物利用度50％左右(22-86%) 脂溶性分布容积大(60L/kg)，起效一定要给负荷量 经肝P450系统代谢(CYP2C6.、CYP2D6、CYP3A4)，因此与多种药物相互作用 代谢产物去乙基胺碘酮，活性与母药相似，排出慢 心肌浓度高出血浓度10-50倍 半衰期长13-143天，不要随意频繁调整剂量 基本不经肾脏排除(<1%)，肾功能不全可应用(按常规 剂量)临床药理作用 （1）临床药理作用 （1）减慢窦律 静注>口服 阻滞1受体 阻滞ICa-L和If 减慢AVN传导 静脉>口服 阻滞1和ICa-L 急性AF，心脏术后AF特别有效临床药理作用 （2）临床药理作用 （2）延长心房、心室肌ERP 抗AF、VF(抗颤药物) 静注有扩血管作用，降低血压， 老年人、低血压者慎用 延长旁道(AP)ERP，但也延长AVN传导时间 WPW+AF或AP前传AVRT，胺碘酮应用不是首选AF治疗中应用　（１）AF治疗中应用　（１）房颤的药物处理策略 房颤转复并维持窦性节律——节律控制 不转复房颤，控制心室率——室率控制+抗凝 nullAFFIRM study,N Engl J Med, 2002, 347(23):1825-1833nullAFFIRM study,N Engl J Med, 2002, 347(23):1825-1833nullAFFIRM study,N Engl J Med, 2002, 347(23):1825-1833nullAFFIRM study,N Engl J Med, 2002, 347(23):1825-1833nullCarlsson, J.o. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:1690-1696Kaplan-Meier estimates of the probability of end-point-free survival in the sinus rhythm group and the atrial fibrillation group (actual heart rhythm)nullCarlsson, J.o. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41:1690-1696Kaplan-Meier estimates of the probability of end-point-free survival in the rhythm-control group and the rate-control group (treatment strategies)nullThe AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators, J Am Coll Cardiol 2003;42:20-29Time to recurrence of atrial fibrillation--amiodarone versus class I drugsnullThe AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators, J Am Coll Cardiol 2003;42:20-29Time to recurrence of atrial fibrillation--amiodarone versus sotalolnullThe AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators, J Am Coll Cardiol 2003;42:20-29Time to recurrence of atrial fibrillation--sotalol versus class I drugsAF治疗中应用　（2）AF治疗中应用　（2）转复AF 　（１）转复率优于安慰剂，但并不优于其他AAD 　ＡF治疗指南为Ⅱa级推荐，A级证据 　（２）转复新发AF，希望48h内转复者 　　　　静注5-7mg/kg/30-60min后静滴1mg/min-6h， 　　　　6-12h不转复者电复律，复律后0.5mg/min/18h 　　　　初发AF者不用胺碘酮维持 　　　　阵发AF，持续AF者应用胺碘酮口服负荷后维持快速房性心律失常快速房性心律失常房扑/房颤一线治疗 Amiodorone Propafenone 电击复律二线治疗 RFCA AF治疗中应用（ 3 ）AF治疗中应用（ 3 ）（3）超过48h　AF 　　　ACC/AHA/ESC推荐胺碘酮用于AF 　　　MI后不适合用sotalol、Dofetilide 　　　CHF和LVD不适合用Dofetilide 　　　LVH 　　　耐AAD的AF （4）用法和剂量 　　　抗凝条件下 　　　口服 600-800mg/d ｘ 7天 400-600mg/d　ｘ 7 天 　　　　　　200mg/d维持 　　　　　　不转复者电复律nullEfficacy of AADs in patients with AFCalkins H et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:349-361nullEfficacy of AADs in patients with AFCalkins H et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2:349-361AF治疗中应用（ 4 ）AF治疗中应用（ 4 ）胺碘酮用于心室率控制指征 （1）慢性AF，基本不用胺碘酮控制室率(Ⅱb、C) （2）HF合并快速AF，推荐静注胺碘酮Ⅰ、B(与地高辛等效) 　　（３）AMI合并快速AF，静注胺碘酮Ⅰ、C(地高辛Ⅱa、C) 　　（４）心脏手术后AF快速心率，静注胺碘酮Ⅰ、B 　　（５）胺碘酮静注150mg-300mg/10min减慢HR，以后阻滞剂 　　　　　或地高辛控制HRAF治疗中应用（ 5 ）AF治疗中应用（ 5 ）WPW+AF ①急诊处理以复律为原则，电复律为首选(Ⅰ、B) 　　②室率控制为无奈的选择 　　　其他方法失败或禁忌，静注胺碘酮(Ⅱa、C) 　　　AF经AP传导，血流动力学稳定，静注胺碘酮(Ⅱb、B) 慢性AF室率控制慢性AF室率控制 AF 活动少 活动多 洋地黄 无心脏病 高血压、HF、甲亢 COPD BBs 　 BBs 异搏定 异搏定 　 洋地黄 洋地黄 ( ESC 2008年会议 )房扑（AFL）中应用房扑（AFL）中应用AFL药物甚难复律，甚难控制室率 AFL急诊治疗电复律(50j)，远期治疗消融 减慢心率以阻滞AVN为主，常选BBs或non-DHP-CCB 胺碘酮或胺碘酮＋BBs也是有效的治疗快速室律失常治疗中应用（ 1 ）快速室律失常治疗中应用（ 1 ）宽QRS心动过速 室性心动过速 无脉性室速：F-VT、TDP、M-VT 稳定性室速：S-VT、特发性室速 WPW并发快速性心律失常 房扑1：1旁道传导、房颤旁道优势传导、A-AVRT 器质性心脏病发生PSVT并发功能性束支阻滞 顺向型房室折返性心动过速（O-AVRT） 房室结折返性心动过速（AVNRT）快速室律失常治疗中应用（ 2 ）快速室律失常治疗中应用（ 2 ）急性中止室速发作 ①原因不明宽QRS波心速，按VT治疗，可选胺碘酮 ②血流动力学稳定单形性VT, 血流动力学不稳定单形性VT，电击无 效，或复发, 静注胺碘酮 (Ⅱa、C ) ③不伴QT延长的复发性多形性VT，静注胺碘酮(Ⅰ、C ) ④连发早搏型单形性VT(特发性或冠心病)也推荐胺碘酮(Ⅱa、C ) ⑤不间断室速继发于AMI，应用胺碘酮( Ⅰ、C )；继发于VT消融 后，应用胺碘酮(Ⅱa、C )快速室律失常治疗中应用（ 3 ）快速室律失常治疗中应用（ 3 ）⑥心脏停搏，无脉性VT中应用，配合电复律 ⑦电风暴(多次VT发作需电复律)由AMI引起、或多形性VT风暴，静注阻滞剂，不控制者加用胺碘酮, 不间断型VT风暴，静注胺碘酮，不控制者加用阻滞剂快速室律失常治疗中应用（ 4 ）快速室律失常治疗中应用（ 4 ）静脉胺碘酮应用指南建议： ——负荷剂量+静脉滴注维持 ——静脉负荷：150 mg，用5%葡萄糖稀释，10 分钟注射 （10~15分钟后可重复150 mg） ——静脉维持：1 mg/min，维持6小时；随后以0.5 mg/min 维持18小时 ——第一个24小时内用药一般为1200mg ——最高不超过2000 mg 复发或对首剂治疗无反应，可以追加负荷量快速室律失常治疗中应用（ 5 ）快速室律失常治疗中应用（ 5 ）中止VT/VF胺碘酮用法用量 ①无脉性VT/VF，电击2-3次不转复，加用胺碘酮300mg 5%葡萄糖稀释后快速静注，不间断心脏按压，再次电 击，相隔10-15min 可追加150mg，复苏后1mg/min 6h，再 0.5mg/min 18h，必要时其间追加，总量2.0克左右/24h。 ②中止持续性VT 胺碘酮150mg+5%葡萄糖稀释10min静注，相隔10-15min追加 150mg，3－4剂不中止者，电复律，复律后1mg/min 6h， 0.5mg/min 18hnull宽QRS心动过速：鉴别诊断稳定性室速（非特发性）稳定性室速（非特发性）不稳定性（无脉性室速）不稳定性（无脉性室速）null脉搏是否存在 是 血流动力学不稳定 否 临床稳定 （BP<90、胸痛、气急、神志模糊） 电复律（200J） 利多卡因 75～100mg推注+ 2～3mg/min静滴 控制 是 否 稳定 不稳定 重复给利多卡因 负荷量 控制 是 否 稳定 不稳定 胺碘酮150mg×10’ 1mg/min×6º（负荷量后如无效或） 复发可再给150mg同步电复律 100-200J 胺碘酮的安全性胺碘酮的安全性ARREST试验： 心动过缓：胺碘酮为63例(41％) 对照组为36例(25％) P＝.004 升压治疗：胺碘酮为91例(59％) 对照组69例48％) P=0.04 ALIVE试验： 利多卡因组与胺碘酮组之间在需要阿托品治疗的心动过缓或需用 多巴胺升高血压的病人比例方面无显著差异 接受首剂研究药物后，再行电除颤发生心脏停搏的病人比例，利 多卡因组（41/142，28.9%）显著高于胺碘酮 (28/152,18.4%；P=0.04)室性心律失常电风暴 ( Ventricular Electrical Storm，VES ) 室性心律失常电风暴 ( Ventricular Electrical Storm，VES ) VES的定义VES的定义1998年, Credner 24 h内发生需要ICD干预的≥3次的室速／室颤事件 2000年, Nademanne 每天发生≥20次，或每小时>4次的室速／室颤事件 2001年, AVID试验 24 h内出现≥3次的互不相连的室速／室颤事件，每次事 件相隔>5 minVES的触发因素VES的触发因素最重要的因素是心肌缺血 其他因素: 自主神经张力异常 电解质紊乱 急性心力衰竭 治疗心力衰竭的药物 抗心律失常药物的致心律失常作用VES的治疗（ 1）VES的治疗（ 1）一般治疗 改善心肌缺血 纠正心力衰竭 纠正电解质紊乱,补充镁、钾, 尤其是QT间期延长的患者VES的治疗（２）VES的治疗（２）降低交感神经张力是关键 使用ß受体阻滞剂至能耐受的最大剂量 左侧星状神经节阻滞 可与苯二氮卓类镇静催眠药物合用 主张静脉用药, 病情稳定改为口服用药抗心律失常药物：I类？抗心律失常药物：I类？I类抗心律失常药能增加室颤的易感性 负性肌力作用使心功能恶化，导致更严重的心力衰竭、更多的室颤事件，最终导致左室功能不全和轻度心力衰竭的患者死亡 I类抗心律失常药物治疗VES仅偶尔获得成功 故I类抗心律失常药不应用于电风暴的治疗抗心律失常药物 III类－－胺碘酮抗心律失常药物 III类－－胺碘酮静脉使用胺碘酮，大部分电风暴患者在较短的时间内(中位时间3．5 h)可以获得稳定 胺碘酮不仅能有效地抑制复发性室速／室颤，而且致心律失常作用较小 有报道，在口服胺碘酮无效的情况下，静脉胺碘酮仍有效抗心律失常药物 III类－－胺碘酮抗心律失常药物 III类－－胺碘酮目前尚无静脉应用胺碘酮和ß阻断剂两者比较的随机试验，不能确定哪一种药物更有效 交感神经阻滞疗法与胺碘酮合用，明显提高患者的生存率，从电风暴中生存下来的患者，长期效果好 使用交感神经阻滞时，可合用胺碘酮以增加疗效SCD的流行情况SCD的流行情况 在西方,80%的心脏性猝死(SCD)由冠心病导致。美国SCD发生率为30~40万例/年 SCD是西方国家心血管疾病的主要死亡原因 中国十五攻关项目首次公布了我国SCD流行病调查结果：我国SCD发生率为41.84例/10万。我国的SCD发生率约为54.4万例/年。总SCD人数多于美国。我国男性SCD发生率高于女性,分别为44.6例/10万人和 39.0例/10万人。 SCD识别SCD识别一般人群中,SCD年发生率低于2‰ 左室射血分数 在所有SCD非侵入性评价方法中, LVEF是最为常用,也是最强的SCD和全因死亡预测因素。 纽约心功能分级  NYHA不失为一个简单、有效的床边SCD危险分层指标。随着NYHA分级升高,总死亡率上升,但SCD在所有死亡形式中所占比例却呈下降趋势。 心脏增大 其它：ＴＷＡ等 VT/VF、SCD远期防治中应用（１）VT/VF、SCD远期防治中应用（１）(1)SCD一级预防(在最佳药物治疗基础上) ①各种原因LVD LVEF≤30-40% NYHA Ⅱ-Ⅲ　　　　 　　　级，不能或不接受ICD，胺碘酮应用 Ⅱb、C ②HCM伴1个或多个猝死高危因素(左室壁厚≥30mm， 家族猝死史等)，胺碘酮应用 Ⅱb、C null(2)SCD二级预防(在最佳药物治疗基础上) ①各种原因LVD LVEF≤30-40% NYHA Ⅱ-Ⅲ级，VT对 阻滞剂无反应，联合应用胺碘酮（Ⅱa、B），不能或拒绝 接受ICD，胺碘酮（Ⅱa、C） ②HCM，有过S-VT和/或VF史，不接受ICD，胺碘酮治疗（Ⅱa、C） ③CHF(缺血和非缺血性者)，已植入ICD，为减少S-VT或non S- 　　　VT，胺碘酮作为ICD的辅助治疗 （Ⅰ、C）；复律后和/或可逆 　　　性原因纠正后，仍有室速或室上速发作，或为了预防早期复发， 　　　应用胺碘酮（Ⅰ、B）VT/VF、SCD远期防治中应用（２）null(3)胺碘酮在室性心律失常远期预防中应用(用法和用量) ①原则负荷量7-10克/10-14天，维持量0.2-0.4/d ②800mg/d 7天 (5.6克) 600mg/d 7天(4.2克) 200－400mg/d 维持 ③抗室性心律失常维持量大于抗AF维持量VT/VF、SCD远期防治中应用（３）16.不良反应(口服)16.不良反应(口服)1970-2007年Medline搜索的胺碘酮不良作用 (1)角膜微粒沉着 >90% (2)视神经病变/神经炎 　　<1%-2% (3)皮肤兰-灰着色 4-9% (4)日光过敏 25-75％ (5)甲减 6％ (6)甲亢 0.9-2％ (7)肺毒性 1-17％ (8)外周神经病变 0.3％ (9)肝酶上升 15-30％ (10)肝炎、肝硬化 <3%nullnull不良反应(静脉)不良反应(静脉)(1)静脉炎 (2)心动过缓 (3)低血压胺碘酮不良反应胺碘酮不良反应发生胺碘酮不良反应时可换用决奈达隆nullConnolly, S. J. et al. Circulation 2009;120:1174-1180Cumulative risk of stroke (A) and composite outcome of stroke, acute coronary syndrome, or cardiovascular death (B)nullConnolly, S. J. et al. Circulation 2009;120:1174-1180Specific subgroup analysis for stroke胺碘酮应用定位胺碘酮应用定位(1)不论何种原因心衰患者合并快速房性、室性心律失常 (2)不论何种原因LVD、LVH患者合并快速房性、室性心律失常 (3)持续性VT急性发作 (4)心脏围手术期患者合并房性、室性心律失常 (5)ICD植入者减少电击次数 (ESC 2008 会议) 胺碘酮相互作用的药物胺碘酮相互作用的药物地高辛 增加地高辛血浓度 华发林 增加华发林的作用,延长凝血酶原时间 舒降之 当舒降之 >20mg/d ，增加肌病发生率 万艾可 增加Sildenafil血浓度 环胞素 增加环胞素血浓度 AAD 叠加作用，增加奎尼丁、丙吡胺、心律平 多非利特血浓度 抗抑郁药 增加促心律失常危险 (ESC 2008 会议)胺碘酮与其它他汀类胺碘酮与其它他汀类 绝大部分他汀类药物是通过肝脏细胞色素P450同工酶3A4通路代谢的;氟伐他汀主要通过2C9,少部分通过3A4代谢;瑞舒伐他汀则通过2C9和2C19代谢;而普伐他汀是可不通过细胞色素P450代谢的他汀类药物 胺碘酮胺碘酮总结(1)胺碘酮定位于心脏结构异常、心衰者，房性、室性心律 失常，尚无替代药物 (2)胺碘酮心外副作用多（决奈达隆？），应用中定期随 访，还要注意与其他药物相互作用 (ESC 2008 会议)