抗帕金森氏病药

null第十二章 抗帕金森病和治疗 老年性痴呆药 第十二章 抗帕金森病和治疗 老年性痴呆药 Memo: 中枢Ach的功能主要与觉醒（上行激活第）、学习、记忆、运动控制有关。M受体激动药可使EEG出现觉醒波而M阻断剂可取消之。破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元可引起动物学习、记忆能力下降。毒扁豆碱可明显改善动物学习与记忆功能，而东茛菪碱可产生近期记忆遗忘。 纹状体则在控制运动中起重要作用。胆碱能神经功能过强出现帕金森，相反出现舞蹈病症状。前者用M阻断剂后者用M激动剂治疗。null第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism drugs 帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。 null静止性震颤 肌紧张强直 运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。 主要症状：MEMO 新近提出氧化应激-自由基学说，认为DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成• O-2和•OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。 null发病机制null1. 多巴胺（DA）学说 黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用；尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。 帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。抗帕金森病药null DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成 .O2- 和 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。 帕金森综合征 老年性血管硬化、病毒性脑炎、CO中毒、脑外伤及抗精神病药可引起类似帕金森病的症状。 2. 氧化应激-自由基学说null多巴胺 动态平衡 Ach （+） （+） 脑内DA受体 Ach受体 运动增多 平衡破坏 运动减少 舞蹈病 震颤麻痹 拟多巴胺类药 中枢抗胆碱药 null帕金森病治疗药分类增强多巴胺能神经药物： 左旋多巴 (L-Dopa) 卡比多巴(Carbidopa) 溴隐亭(Bromocriptin) 金刚烷胺(Amantadine) 抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）null 吸收 口服易吸收 吸收减少因素：胃排空减慢 胃pH偏低 高蛋白食物 抗胆碱药代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。 排泄 肾脏【药动学】一、拟多巴胺药左旋多巴 levodopa（L-dopa）null【作用与用途】1. 抗帕金森病③ 起效慢，药后2～3周体症改善，最大疗效1～6个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。 特点 ① 轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关即与黑质纹状体病损程度有关。 ② 肌肉僵直、运动困难好，震颤差 null伪递质学说 左旋多巴 进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能。不能改善肝功能。2. 肝昏迷肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺在脑组织经－羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)（伪递质）取代正常递质NA，妨碍神经功能。null【不良反应】80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。体位性低血压、心律失常、兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药①老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症； ②开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。胃肠道反应 心血管反应 精神症状 长期用药 [药物相互作用] [药物相互作用] 1. VB6 多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。禁与VB6合用。 2. 利舍平 耗竭黑质纹状体中DA，降低疗效，不宜合用。 3. 抗精神病药物 阻断中枢DA 受体，降低疗效，并引起帕金森综合征。 null 作用： 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 抑制多巴在外周转化为DA。 与左旋多巴合用，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴的用量。 应用： 常制成复方制剂心宁美。 卡比多巴 carbidopa （甲基多巴肼）null 1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。 与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2 . 机理： ① 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA ② 抑制DA的再摄取 ③ 直接激动D受体 3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。 4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒金刚烷胺 amantadinenull D受体激动剂， 激动黑质纹状体通路的D受体。 用于： 1. 帕金森病 疗效与左旋多巴相似 2. 回乳，催乳素分泌过多症 抑制催乳素分泌 3. 肢端肥大症 抑制生长素分泌 溴隐亭 bromocriptine二、中枢性抗胆碱药二、中枢性抗胆碱药阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。 主要适用于： (1) 轻症患者； (2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 (4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；null特点： ①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 ②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 ③对抗精神病药所致的帕金森综合征有效 ④用于轻症患者 ⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿潴留等。苯海索 trihexyphenidyl （安坦，Artane）null第二节 治疗老年性痴呆症药 1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimer disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VD）和混合性痴呆，其中AD最为常见。null AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。 其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。 2.药物分类：①乙酰胆碱酯酶抑制剂。②NMDA受体拮抗药。null一、乙酰胆碱酯酶抑制剂1．第一代 如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良反应多以及化学不稳定等。 2．第二代 如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。 3．第三代 如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。null他克林 tacrine 【体内过程】 口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，t1/2约2～4h。【药理作用】临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。机制：① 抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。② 促进脑内AChE的释放。③ 增加大脑皮质和海马的N-R密度。④促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。 null【临床应用】 治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用) ，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。【不良反应】 最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。 多奈哌齐多奈哌齐第二代胆碱酯酶 (ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE)引起的乙酰胆 酰 水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。 可能还有其他机制，包括对肽的处置、 神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。 适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。 null※ 石杉碱甲 ※ 【药理作用】为可逆性第三代抗AChE药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。【临床应用】 可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。null二、NMDA受体拮抗药 美金刚 拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体， 阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤 治疗中、重度AD及帕金森病所致痴呆 null　二、神经营养因子和神经保护药 （一）神经营养因子 属基因药物，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、成纤维细胞生长因子（BFGF）和神经营养素等，是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。null（二）神经保护药 主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、海特琴等。因为Ca2+的超载，可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯酶，触发神经细胞的凋亡。 该类药物抑制Ca2+内流，起到保护神经的作用。null三、其他治疗药 （一）脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、V-B类等。 能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑ATP/ADP的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。 人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。null（二）抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药 关键在于阻止β淀粉样蛋白（β-AP）产生和促进β-AP代谢。合用非类固醇消炎镇痛药抗炎治疗，有益于防止淀粉样蛋白的产生。（三）抗氧化治疗药 药物干预可提高AD患者体内抗氧化系统水平，改善自由基清除系统的缺陷。如褪黑素、维生素E被认为是内源性抗氧化物质。近年来较广泛报道的银杏制剂也有一定的抗氧化效果。