老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展

6 Canton DA，Litchfield DW．The shape of things to come：an emerging role for protein kinase CK2 in the regulation of cell morphology an d the cy— toskeleton[J)．Cell Signal，2006；l8(3)：267-75． 7 Litchfield DW．Protein kinase CK2：structure，regulation an d role in cellu— lar decisions oflife and death[J]．Biochem J，2003；369(1)：1一l5． 8 Ryu SW ，Woo JH，Kim YH，et以 Downregnlation of protein kinase CKII is associated with cellular senescence[J]．FEBS Lett，2006；580(3)： 988-94． 9 Jindal HK，Ai Z，Gascard P，et a1．Specific loss of protein kinase activities in senescent erythrocytes[J]．Blood，1996；88(4)：1479-87． 10 Dumble M，Gatza C，Tyner S，et a1．InsJiShts into aging obtained from p53 mutant mouse models[J]．Ann N Y Acad Sci，2004；1019(6)：171-7． 11 Varela I，Cadinanos J，Pendas AM，et a1．Accelerated aging in mice deft— cient in Zmpste24 pmtease is linked to p53 signalling activation[J]． Nature．2005；437(7058)：564-8． 12 Keller DM，Lu H．p53 serine 392 phosphorylation increases after UV through induction of the assembly of the CK2 ·hSPT16 ·SSRP1 corn— plex[J]．J Biol Chem，2002；277(51)：50206—13． 13 Scaglioni PP，Yung TM，Cai LF，et以 A CK2一dependent mechanism for degradation of the PML tumor suppressor[J)．Cell，2006；126(2)：269— 83 · 95· 14 Diaz—Nido J，Serrano L，Hemandez MA，et a1．Phosphorylation of micro- tubule proteins in rat brain at different developmental stages：comparison with that found in neuronal cultures[J]．J Neurochem，1990；54(1)： 2l1．22． 15 Brenneisen P，Wlaschek M，Schwambom E，et以 Activation of protein kinase CK2 is an early step in the ultraviolet B--mediated increase in in-- terstitial collagenase(matrix metallopmteinase一1；MMP·I)and stromel— ysin·1(MMP·3)protein levels in human dermal fibmblasts[J]．Bio- chem J，2002；365(1)：31-40． 16 Jin LW ．Saitoh Changes in protein kinases in brain aging and Alzhei— mer s disease．Implications for drug therapy[J]．Drugs Aging，1995；6 (2)：136-49． 17 Burner G，Kennedy EP．The enzymatic phosphorylation of proteins[J]． J Biol Chem，1954；211(2)：969-80． 18 Olsten ME，Litchfield DW．Order or chaos?An evaluation of the regnla— tion of protein kinase CK2[J]．Biochem Cell Biol，2004；82(6)：681— 93． [2006-08-28收稿 2006—12—1 1修回] (编辑 章 漂／牛铁兵) 老年痴呆的发病机制及治疗的研究进展 肖增平 吉爱国 (山东大学药学院，山东 济南 250012) [关键词】 老年痴呆；发病机制；药物治疗 [中图分类号] R749．1 [文献标识码】 A [文章编号】 1005-9202(2OO8)O1-0095-03 65岁以上老人中明显痴呆者约占2％ ～5％，而85岁以上 的老人中几乎一半患有不同程度的老年痴呆⋯ 。因此抗痴呆 药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视。近年 来随着对老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入， 相关药物的开发和新的治疗方法不断取得进展。 1 老年痴呆的发病机制 老年痴呆是一种多病机异质性疾病，具有特征性神经病理 和神经化学改变，起病常在老年前期，但老年期的发病率更高。 老年痴呆病因及发病机制迄今尚不明确 ，可能有多因素参与， 如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前较 为认可的有以下 3种发病机制。 1．1 微管相关蛋白tau异常学说 tau蛋白具有合成和稳定神 经元细胞的作用 ，老年痴呆病人中 tau蛋白总量显著增加，且增 加的tau蛋白以异常过度磷酸化形式为主。研究明，若 tau 蛋白被异常磷酸化则极易形成双螺旋纤维丝，进而形成神经纤 维缠结 ，导致老年痴呆 。 1 山东大学威海国际生物技术研发中心 作者简介：肖增3z(1981一)，男，在读硕士，主要从事生化药学的研究。 1．2 AB毒性学说 老年痴呆总的来说是一种淀粉样变性病， 它由膜内淀粉样前体蛋 白(amyloid precursor protein，APP)的异 常水解和错误的折叠所致。APP含有 770个氨基酸残基，有两 条水解途径：第一条是先由 ot．分泌酶在 687位点水解 ，再由 ，^一 分泌酶在 711／713位点水解，该 途径不会产生淀粉样肽 (p— amyloid peptide，A )；第二条是先由 一分泌酶在 671位点水解 ， 再由 ，^一分泌 酶在 711／713位点 水解，该 途径 产生 Afro和 AI342。其中 AB40是主要形式 ，而 AI342则是致病形式，能导致 APP沉淀，形成老年斑 】。已有的证据充分表明 AI3在老年痴 呆的发病过程中起到至关重要的起始及枢纽作用。 1．3 基因突变学说 21号染色体上 APP基因突变 ，14号染 色体上的早老素 1基因和 1号染色体上早老素 2基因突变导 致了50％ ～80％的家族性 老年痴呆，占所有老年痴呆病人的 3％ ～5％。其他可能导致老年痴呆的基因位点存在于 9，10，12 和 19号染色体上 】。另外，载脂蛋 白酶 E(apolipoprotein E， ApoE)等位基因是老年痴呆另一个非常重要的遗传危害因子， 等位基因 84增加或 ￡2减少都会增加患老年痴呆的危险 。 2 老年痴呆的治疗现状 2．1 胆碱能药 有研究表明，老年痴呆与多种中枢神经递质 维普资讯 http://www.cqvip.com · 96· 如乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)、5一羟色胺、多巴胺、兴奋性氨 基酸等的异常有关，其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突 出 。老年痴呆病人脑组织中胆碱能物降低，研究发现是 胆碱乙酰酶活性降低，ACh合成减少，因此目前老年痴呆的治 疗中应用最多的是胆碱能药物。 2．1．1 ACh前体及促释放剂 胆碱和卵磷脂是合成 ACh的 前体，可增加 ACh的合成和释放，但临床实验结果并不理想，这 是因为老年痴呆病人中胆碱乙酰酶活性降低。丙戊茶碱和乙 酰左旋肉毒碱是两种 ACh促生剂，二者均可使动物脑内ACh 水平升高。有报道脑室注射乙酰左旋肉毒碱 3 w可使新生鼠 脑中 ACh活性增强、胆碱受体表达增多 ；另有报道 ，口服乙 酰左旋肉毒碱6个月可使老年大鼠脑中ACh释放增多，而这是 通过改善受体功能引起的 。乙酰左旋肉毒碱现已广泛用于 老年痴呆的治疗。 2．1．2 乙酰胆碱酯酶抑制剂 应用乙酰胆碱酯酶(acetylcho- line esterase，AChE)抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的 降解速度，从而相应提高 ACh递质的水平与作用时间。AChE 抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆病人症状的 药物。在正常人的大脑中 ACh主要 由AChE来水解，但是随着 老年痴呆的发展 ，丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE) 在大脑某些区域发挥着越来越重要的作用 J。因此我们认为 如果同时抑制 AChE和 BuChE就一定能改善老年痴呆病人的 症状。利凡斯的明、多奈哌齐和加兰他敏是广泛应用于老年痴 呆的 AChE抑制剂 ，加兰他敏和多奈哌齐是 AChE选择性抑制 剂，而利凡斯的明能同时抑制 AChE和 BuChE。最近发现加兰 他敏具有双重作用，它不仅能抑制 AChE，同时还可能作为 N—ACh受体的一个配基 ，能增加 ACh诱导的烟碱通路的开放 ， 从而促进 N—ACh的神经传递 J。 2．1．3 作用于胆碱受体的药物 通常 AChE抑制剂只适用于 轻中度的老年痴呆患者，因为其疗效依赖于胆碱能神经元的完 整程度。随着病情 的发展能释放 ACh的神经元越来越少， AChE抑制剂的疗效也逐渐降低。而在整个过程当中，突触后 膜毒覃碱型受体(M受体)数 目变化不大，因此直接的M-受体 激动剂的应用范围更加广泛。近年来药理学和分子生物学的 研究表明，M一受体有 5种亚型，具有 Ml激动作用或 M2、M4拮 抗作用的药物，目前似乎是作用于 M-受体潜在的抗痴呆药物 中最有前途的化合物类型 。 米拉美林和占诺美林是目前最常用的 Ml受体激动剂，对 老年痴呆患者的认知功能和动作行为有明显的改善。 2．2 谷氨酸受体调控剂 在老年痴呆患者的大脑中，皮质皮 层的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。据报道，这些锥体 细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导 致老年痴呆；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元 死亡 ，造成多种神经退化性疾病【1 。因此，调控退化的谷氨酸 神经元的突触活性有望治疗老年痴呆。直接活化突触后受体 将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当 内源性谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用，而当谷氨酸释放 过量时起拮抗剂作用，因此，部分激动剂会对兴奋毒性情况产 生神经保护作用。已有报道的药物如美金刚胺 ，当谷氨酸以病 中国老年学杂志2008年 1月第 28卷 理量释放时，美金刚胺会减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨 酸释放过少时，美金刚胺 可以改善记忆过程所需谷氨酸的传 递。美金刚胺比多奈哌齐疗效更好，且更有耐受性，说明美金 刚胺对中度和重型老年痴呆患者是一种很好的新药 ，同时美金 刚胺能和 AChE抑制剂同时使用” 。 2．3 分泌酶抑制剂 老年痴呆显著的病理特征为在大脑某些 与认知功能相关部位(皮层、海马等)形成细胞外淀粉样斑、细 胞内神经纤维缠结以及神经元死亡。淀粉样斑块的主要成分 是 B淀粉样肽 ，由APP水解产生。B淀粉样肽生成抑制剂能够 防止脑内淀粉样斑块沉积而具有治疗价值。与其生成相关的 两个酶是 B和 y^分泌酶。B分泌酶是一种膜结合的天冬酰氨 蛋白酶，主要分布在中枢神经系统。B分泌酶基因敲除小 鼠中 B淀粉样肽的生成完全缺乏 ，但没有任何明显的副作用 ¨。因 而认为 B分泌酶将成为治疗老年痴呆的一个很有前景的治疗 靶点，^y分泌酶也是抑制 AB合成的有效靶点，抑制 B或 y^分泌 酶能阻止 AB合成 ，从而影响大脑中老年斑的形成速度。 2．4 脑代谢调节剂 研究发现，老年痴呆患者存在糖代谢及 核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍，同时其脑血流量及耗氧量 明显低于同龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善剂特 别是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活剂就成为治疗本病可 供选用的药物。长春胺及其衍生物长春西汀对脑血管有选择 性扩张作用，对病变部位毛细血管流量增加更加明显；钙拮抗 剂如尼莫地平、脑益嗪、盐酸氟桂嗪这些药对老年痴呆的某些 症状如记忆力减退、适应环境能力降低等，有不同程度的改善 作用 。 2．5 影响自由基代谢的药物 自由基对脂质膜的过氧化作用 以及对蛋白质 、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量 代谢和遗传等方面均发生破坏性的变化，导致神经细胞的死 亡。因此抗氧化剂可能有治疗老年痴呆的作用 ，通过消除活性 氧或阻止其形成，以延缓 、阻止神经细胞的退行性变化。有研 究发现长期服用维生素C结合维生素 E能降低老年痴呆的患 病率 ，因而可用于老年痴呆的一级预防 。 2．6 胰岛素 胰岛素不仅是降糖激素，而且是一种神经细胞 生长因子，是各种细胞的存活因子，糖尿病患者中老年痴呆的 发病率明显高于正常老年人，临床上已有许多关于糖尿病患者 存在学习记忆减退和认知功能障碍的报道。动物实验也证实 了这一点，STZ诱导的糖尿病大鼠模型，空间辨别能力降低，具 有明显的学习记忆功能障碍 。美国的研究人员发现，吸入 胰岛素能增强一些痴呆患者的记忆力，但这只适用于那些 ApoE4基因没有出现变异的人群 。 此外，非甾体抗炎药如吲哚美辛、替尼达普以及雌激素等 都开始用于老年痴呆的治疗，但其疗效及作用机制还不明确。 3 老年痴呆的研究前景 3．1 免疫治疗 Schenk等 在带 有人 APP突变基 因 的 V717F转基因小鼠模型中，每月 1次接种 Ap42，11个月后 发 现，能够阻止 AB斑和营养不 良性神经炎的形成 ，在已经形成 AB斑的小鼠中，发现 AB斑部分消退，这为老年痴呆的免疫治 疗提供了理论依据。实验证明老年痴呆病人注射 A[342前体聚 维普资讯 http://www.cqvip.com 合物之后产生的抗体能够识别 AI3斑，使 AI3沉淀分散。在老 年痴呆病人中注射 Af?,42疫苗之后产生的抗体对发病结构具有 很高的选择性。然而 ，因为有 6％的病人出现自身免疫性脑膜 炎，临床实验不得不终止，必须重新考虑 At3肽类疫苗的特异 性，因为小神经胶质非特异性激活之后如何使．At3聚集物减少 还是一个没有解决的问 。 日本新开发出一种针对老年痴呆的 DNA疫苗 ，这种疫苗 还处于动物试验阶段，有望减轻现有疫苗疗法的副作用。新疫 苗的作用机制是，注入肌肉后，它所含有的DNA指导肌肉细胞 合成 B淀粉样蛋白，而机体免疫反应又会促使针对B淀粉样蛋 白的抗体生成。抗体进入大脑，攻击 B淀粉样蛋白，使之减少， 起到治疗作用。传统疫苗疗法一般是直接注射 B淀粉样蛋白， 与此相比，新方法生成抗体所需更长时间，疗效相对缓和，但疗 效更为持久 。 3．2 神经干细胞移植治疗 神经干细胞是一种具有 自我复制 能力和多分化潜能的细胞，它处于原始的未分化状态 ，通过对 称和未对称的分裂 ，最终分化为神经元、星型胶质和少突胶质。 移植的神经干细胞在动物体内适宜条件下可分化为神经元 ，并 形成有功能的突触。因此，神经干细胞移植就成为防治老年痴 呆的一个选择。和以往的治疗方法不同，神经干细胞移植 不是对抗神经病变的生理过程，而是通过潜在的自我修复功能 使受损的组织重新得以恢复。实验表明，在移植了神经干细胞 的神经退行性疾病动物模型中，神经干细胞大量分泌神经营养 因子使神经元得到保护并引起神经再生效应 ，这一结果为 神经退行性疾病的治疗带来新的希望。 3．3 基因治疗 Dodart等 ¨将 ApoE的3种等位基因分别导 人到 PDAPP小鼠模型中，发现在敲除了 ApoE基因的小鼠中表 达 ApoFA能增加小鼠海马区 AI3淀粉样蛋白的浓度 ，相反表达 ApoE2能显著降低 AI3的水平，所以将 ApoE2基因转移到老年 痴呆病人的海马区进行表达是治疗老年痴呆患者的一种有效 手段。此外，利用基因重组技术以正常基因替换有缺陷的基 因，从理论上来说可以达到根治老年痴呆的目的。 4 参考文献 1 曾 秘，顾克敏，蒋英兰．阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J]． 中国药业，2006；15(6)：59-61． 2 Lewczuk P，Esselmann H，Bibl M，et a1．Tan protein phosphorylated at threonine 181 in CSF as a neurochemical biomarker in AIzheimer s dis- ease：original data and review of the literature[J]．Mol Neurosci，2004； 23(2)：115-22． 3 Roger N，Rosenberg MD．Translational research on the way to effective therapy for Alzheimer disease[J]．Arch Gen Psychiatry，2005；62(11)： 1186-92． 4 Dod art JC，Mart RA．Gene delivery ofhuman apolipo protein E ahem brain AB burden in a mouse model of Alzheimer s disease[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2005；102(4)：1211-6． 5 黄可儿，柯雪红，陈 为，等 ．醒神液对老年性痴呆大鼠模型脑内神 · 97· 经递质的影响[J]．中国老年学杂志，2003；23(11)：725-6． 6 De Simone R，Ramaeei biT，Aloe L Effect of aeety1．L—camitine on fore． brain eholinergie neuron$of developing rats[J]．Int J Dev Neurosei， 1991；9(I)：39-46． 7 Assunta I，Maria G，Orlando G．In vivo probing of the brain cholinergie system in the aged mt[J]．Ann NY Acad Sci，1991；621：90-7． 8 Ballard CG．Advances in the treatment of Alzheimer s disease：benefits of dual eholinesterase inhibition[JJ．Eur Neurol，2002；47：64-70． 9 Maelicke A，Samochocki M，Jostock R，et a1．Allosterie sensitization of nicotinic reeeptom by galan tamine，a new treatment strategy for Alzhei— mer s disease~J)．Biol Psychiatry，2001；49：279-88． 10 Wood MD，Murkitt KL Functional comparison of muscarinie partial ago- nists at muscarinie receptor subtypes hM1，hM2，hM3，hM4 and hM5 using mierophysiometry[J]．Br J Pharmaeol Exp Ther，1999；290(2)： 901-7． 1l 秦丽华，于恩华，徐群渊．与阿尔茨海默病有关的淀粉样蛋白及代谢 型谷氨酸受体的研究进展(JJ．解剖科学进展，2001；7(3)：250-2． 12 Tariot PN，Farlow MR，Grossberg GT，et a1．Memantine treatm ent in pa- tients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving done- pezil：a randomized controlled trial[J]．JAMA，2004；291(3)：317 ． 13 Roberds SL，An derson J，Basi G，et a1．BACE knockout mice are healthy despite lacking the pfimary B—seeretase activity in brain：implications for Alzheimer s disease therapeutics[J]．Hum Mol Genet，2001；10：1317-24． 14 郑 彤，郭建友，朱霄鹏 ．老年痴呆症发病机制及其药物治疗[J]． 中国临床康复，2005；36(9)：82-3． 15 Zan di PP，Anthony JC．Cache County Study Group．Reduced risk of Alzheimer disease in users of antioxidant vitamin supplements[J]．Arch Neurol，2004；61：82-8． 16 Nitta A，Murai R，Suzuki N，et o1．Diabetic neuropathies in brain 81"o in- dueed by deficiency of BDNF[J]．Neurotoxieol Temtol，2002；24(5)： 695-701． 17 Miller BC，Eekman EA，Sambamurti K，et a1．Myloid—beta peptide levels in brain are inversely correlated with insulysin activity levels in vivo [J]．Proc Natl Acad Sci USA，2003；100：6221-6． 18 Schenk D，Barbour R，Dunn W，et o1．Immunization with amyloid—beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse[J]． Nature，1999；400：173-7． 19 Orgogozo JM，Gilman S，Dartigues JF，et a1．Subacute meningoeneephali- tis in a subset of patients with AD after A1342 immunization[J]．Neu- rology。2003；61：46_54． 20 Qu B，Rosenherg RN，Li L，et a1．Gene vaccination to bias the immune response to amyloid-B peptide as therapy for Alzheimer disease[J]． Arch Neuro，2004；61：1859-64． 21 Zhou C，Wen ZX，Wang ZP，et a1．Green fluorescent protein-labeled mapping of neural stem cells migrating towards damaged~treas in the a- dult central nervous J]．Cell Biol Int，2003；27(11)：943-5． [2006-07—12收稿 (编辑 2006-09-22修回] 张 慧) 维普资讯 http://www.cqvip.com