遗传性脱发的病因研究及相关治疗进展

中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12 雄源遗传性脱发(androgenetic alopecia , AGA) 是一 种雄激素依赖性的遗传性毛发脱落病。过去又称寻常秃发 (Common baldness)、早秃(Alopecia Prematura) 或脂溢性 脱发(Seborrheic Alopecia)。AGA的发生和进展取决于内分 泌因子和遗传易感性的相互作用[1]。 雄源遗传性脱发的发病率因不同人种差异很大。白种男 性发病率最高，并且随年龄增长发病率增加[2]。已有多人报道 白种男性发病率高达96%[3]。东方人种相对较低，有报道说黄 种人为61%[4]，东方印第安人87%[4]，朝鲜人14.1%[5]。相对于白 种人，黄种人大部分在青春期后能保持前发际线，脱发发生率 低，出现较晚，进展也较慢[6]。非洲土著居民发生雄源遗传性脱 发的几率只有白种人的1/4[7]。脱发对于一个人的性别和社会 身份有着重要作用，明显的脱发常被看成是身体衰老、机能衰 退的表现，使患者感觉自我形象不佳，缺乏自信。雄源遗传性 脱发的发病原因并不完全清楚，其治疗也缺乏特效的方法，本 文就其病因研究及相关治疗进展做一综述。 1 病因及发病机理 其病因尚未完全明了。目前的研究表明，雄源遗传性脱发 是一种雄激素依赖的多基因遗传性疾病。 1.1 毛发生长周期的改变：正常的毛发生长周期包括三个阶 段：2～6年的生长期，2～3周的退化期和大约12周的休止期 [3]。通常情况下，生长期和休止期的比例为9∶1[3]。在AGA患 者，毛发的生长期明显缩短，由于休止期的长短是毛发长短的 决定性因素，因此新的毛发的最大长度远比原来的毛发要短， 与此同时，休止期的毛发比例大幅上升，进而导致大量纤细的 毛发产生，久而久之，便产生了明显的脱发。 1.2 雄激素的作用 Hamilton曾经注意到被阉割的人不会发生雄源遗传性 脱发，服用睾酮可以使基因易感者的脱发程度加重，停用睾酮 虽然不能使其重新长出头发，但却可以阻止脱发的进一步发 展[8]。研究表明，男女患者的游离睾酮和二氢睾酮水平均高于 正常[9]。 头皮和性腺、肾上腺一样，也是雄激素调控的靶器官之 一，在雄激素代谢中，二氢表雄酮硫化物和雄烯二酮都主要在 肾上腺产生，而睾酮和5α-二氢睾酮主要在性腺合成[10]。二 氢表雄酮硫化物和雄烯二酮有着较弱的雄激素活性，它们可 以被代谢为活性更高的雄激素：睾酮和5α-二氢睾酮。在这 一代谢过程中，共涉及到六个酶：类固醇硫化酶、3β-羟基类 固醇脱氢酶/?5－4异构酶、17β-羟基类固醇脱氢酶、5α- 还原酶，3α-羟基类固醇脱氢酶和芳香化酶。雄激素的代谢途 径可参见图1。 睾酮是男性体内的主要雄激素，女性最主要的雄激素是 肾上腺和卵巢分泌的活性很弱的雄烯二酮。睾酮和雄烯二酮 通过5a-还原酶进行代谢和转化。睾酮转化为更强的雄激素 二氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT），雄烯二酮转化为稍 弱的睾酮，部分转化为DHT。睾酮转化为二氢睾酮需要5a-还 原酶介导，人体内有两种5a-还原酶同工酶，1型5α-还原酶 主要分布于皮脂腺、胸背部皮肤、肝脏、肾上腺和肾脏；2型 5α-还原酶主要分布于头皮、毛囊内（外毛根鞘最内层）和毛 囊周围组织。睾酮和DHT竞争同一受体，DHT亲和力是睾酮的 5倍以上。AGA患者前额毛囊5a-还原酶活性均高于枕部毛囊 处，脱发区皮肤睾酮转化为DHT能力增加。 值得注意的是，在此代谢途径中，芳香化酶可以将睾酮和 雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮，从而降低雄激素的水平。女性 头皮的芳香化酶含量约比男性头皮含量高出5倍，这可能就 通讯作者：范金财，教授，主任医师，北京协和医学院整形外科医院；E-mail：fanjincaimd@hotmail.com ·综述· 雄源遗传性脱发的病因研究及相关治疗进展 The related therapeutic and pathogeny study progress of androgenetic alopecia 雷鸣 综述，范金财 审校 （中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院 北京 100144） 图1 头皮的雄激素代谢[3] 1812 中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12 综 述 是男女性脱发表现不同的原因。 雄激素的发挥作用依赖于雄激素受体。雄激素受体是多 聚复合物，此复合物包括了一些热休克蛋白，包括hsp90, hsp70,hsp56等等。此复合物酶控机制复杂，比如雄激素受体 的的磷酸化和去硫化是配体－受体复合物激活的必要前提 [11]。雄激素及其受体复合物活化后进入细胞核，结合雄激素相 关基因的启动序列，这一系列事件导致信号蛋白或受体的抑 制或者活化。这些信号蛋白改变了细胞间进程，介导了毛发的 生长或者脱落。在试管内，睾酮和DHT在一定剂量和时间作用 下，可以诱导真皮乳头层细胞凋亡[12]。毛囊在受到睾酮刺激 下，会释放胰岛素样生长因子－1，而胰岛素样生长因子－1会 诱导产生5a-还原酶[13]。 新近有学者[14]研究发现女性雄源遗传性脱发患者雌激素 与雄激素比例下降明显，进而提出假说认为女性雄源遗传性 脱发的始动因素可能是雌激素与雄激素比例下降。 1.3 基因的作用 AGA的发生和进展表现出了明显的遗传相关性。不同人种 的发病率显著不同也提示了遗传的作用，但是具体的基因变 异特征尚不完全清楚，有待于进一步研究。有人推测，AGA可能 是常染色体显性遗传，更多的学者倾向于AGA为一种多基因 遗传性疾病。 在诸多相关基因中，雄激素受体基因的变异对雄源遗传 性脱发的作用受到了较多重视。许多学者认为，雄激素受体基 因（定位于X染色体的q12）的多态性可能和AGA的进展和程 度密切相关。在脱发区，可以发现雄激素受体基因的高表达 [15]。雄激素受体基因的内部或者邻近部位功能突变可以导致 其高表达[16]。Axel MH[17]等研究证实，雄激素受体的基因变异 是雄源遗传性脱发发生的主要决定性因素，受体基因变异中， 其第一外显子上GGN序列多次重复可能是其主要变异特征。 Chamberlain等[18]认为，AR第一外显子上CAG三核苷酸重复 序列与AR的转录活性呈负相关，但赵玉萍等[19]研究表明，雄激 素受体CAG三核苷酸重复序列可能不是男性型脱发的主要遗传 致病因素。因此，其雄激素受体基因变异特征尚待进一步研究。 除雄激素受体基因外，还有一些基因引起了相关学者的 注意。AGA和多囊卵巢综合征常共同出现染色体10q24.3位置 的CYP17基因变异，体现出一定的基因相关性[20]。研究发现， 因为5a-还原酶缺陷而导致的假两性畸形不会出现雄源遗传 性脱发，表明5号染色体SRD5A1基因和2号染色体SRD5A2 基因与AGA相关[21]。Garton[22]等人报道了鸟氨酸脱羧酶的基 因多态性与毛发生长周期相关。人类的鸟氨酸脱羧酶有两种 功能不同的等位基因。作者统计了两种等位基因的出现频率 与AGA的相关性。并认为这种多态性可能和AGA相关。Bahta AW等[23]研究发现脱发区真皮乳头细胞高表达P16(INK4a) /pRB，认为脱发区真皮乳头细胞对环境刺激敏感。 1.4 血液及细胞因子的作用 头皮皮下血流研究显示，正常人头皮皮下血流比其它部 位皮下血流量多10倍。早期男性AGA的头皮皮下血流量与正 常人的年龄配对研究发现，秃发部血流比正常组少2.6倍[24]。 周晴等[25]研究发现雄源遗传性脱发患者全血黏度、血浆 黏度、红细胞压积、全血高切相对指数等高于正常对照组，提 示雄源遗传性脱发与血液流变学变化存在相关性，血液黏度 增高、血瘀可能是本病发病机制之一。 生长因子和细胞因子对毛发生长亦有重要调控作用。毛 囊及其周围组织通过自分泌和旁分泌的方式产生一些特异性 因子，对毛发的生长发育和周期发挥调控作用。近来研究证实 毛囊及其周围组织存在多种生长因子和细胞因子，而且发现 脱发与一些生长因子及其受体异常有关，如胰岛素样生长因 子（insulin-like growth factor，IGF）。 2 治疗 雄源遗传性脱发的治疗方法五花八门，但迄今尚没有一 种特效的治疗方法。 2.1 非那雄胺 (Finasteride ) 是FDA批准的第一个治疗雄 源遗传性脱发的口服药物（1997年）。它是2型5α还原酶的 特异性抑制剂，能够不可逆结合2型5α还原酶，进而抑制睾 酮转化为二氢睾酮，使血清及组织中二氢睾酮的浓度显著下 降。二氢睾酮是一种有更高活性的雄激素，它不能被芳构化转 变为雌激素，同时其对雄激素受体的亲和力比睾酮大5倍。二 氢睾酮结合雄激素受体后进入细胞核，在核内控制毛发生长 基因的表达，或促使毛囊过早成熟，生长期缩短，提前进入休 止期。结果毛囊变小，毛发细小，进而致毛发脱落。非那雄胺能 够把组织和血清中的二氢睾酮浓度降低60%以上[26]。多项随机 对照试验表明能延缓脱发进展，并显著且持续改善毛发生长[27-28]。 非那雄胺剂量每天1mg, 在3个月或更长的时间内可以 看到毛发的生长,建议持续用药以取得最大疗效，停止药物后 疗效可在12个月内发生逆转[29]。新近研究表明，对于二氢睾 酮偏高的26岁以下的患者，非那雄胺疗效更为确切[30]。非那 雄胺治疗后不仅增加头发的数量，且毛发长度、直径及色素均 有增加，故其覆盖头皮的面积显著改善。如果12个月后仍看 不到有效, 则进一步治疗是无益的。药物相关的主要不良反 应有：性欲减退及阳痿，中止或者继续用药过程中，这些不良 反应消失。 2.2 米诺地尔 (minoxidil) 是ATP敏感性钾通道开放剂，具 有强大的小动脉扩张作用，且药理效应持久。口服制剂为传统 的降压药。米诺地尔是FDA批准的第一个治疗雄源遗传性脱 发的药物（1988年），其制剂有外用溶液和泡沫两种。试验研究 表明：在毛囊的体外培养中，加入米诺地尔可增加培养毛囊的 成活率和延长毛囊生长时间[29]。其作用机理尚未完全清楚，可 能包含了多种途径。 临床使用有2%和5%两种规格，有人比较过两种浓度效 果，结果发现5%浓度的米诺地尔效果较好且起效较早[31]。停药 后, 毛发将迅速向治疗前恢复，几乎与用药前一致[32]。有人[33] 对米诺地尔的相关随机对照试验进行系统评价，认为轻到中 度的女性雄激素性脱发外用2%米诺地尔治疗是安全、有效的。 1813 中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12中国美容医学 2008年 12月第 17卷第 12期 Chinese Journal of Aesthetic Medicine.Dec.2008.Vol.17.No.12 需要注意的是，米诺地尔溶液是目前唯一可用于妇女雄 激素性脱发患者的促进毛发生长的局部使用药物。其不良反 应主要是刺激反应和毛发增多。 2.3 抗雄激素药物包括系统用药和局部用药：系统用药：有西 咪替丁、安体舒通、氟他胺 (flutamide)、醋酸环丙孕酮等。局 部用药：氟罗地尔(fluridil)是一种新型局部用抗雄激素药 物，能抑制雄激素受体在头皮的表达；由于该药有较强疏水性 及弱水溶性，故不适合系统使用，仅可外用。雌二醇为局部用 雌激素药物，已在欧洲广泛使用，其作用机制可能是通过增强 芳香化酶活性，使睾酮转化为雌激素增加，从而减少睾酮形 成。17α-雌二醇增强女性毛囊芳香酶活性能力明显高于男 性。芳香酶主要存在于毛囊上皮，而不是真皮乳头，因此本品 外用较合理[34]。 2.4 中医药的治疗：中医药作为雄源遗传性脱发的一个治疗 方面，取得了一定的进展。范卫新等[35]证实黄芪、女贞子对毛 囊有明显的促进作用，同时发现其他促毛囊生长作用的药物 还有白芷、白芨、荆芥、刺蒺藜、甘草等，而补骨脂、白蔹、防风、 大黄、丹参、白芍、槟榔对毛囊生长有明显抑制作用。而女贞子 的有效成分齐墩果酸促毛囊生长作用具有浓度依赖性。另外， 女贞子通过促毛乳头血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF） 和肝细胞生长因子 （hepatocyte growth factor,HGF）的分泌而促进毛囊生长[36]。 国内吴巧云[37]等研究发现传统的中国草药其水溶性产物能在 离体条件下促进毛囊球细胞的增殖和大鼠毛发的生长。杨捷 等[38]发现珊瑚姜提取物具有明显促毛发生长作用。由于草药 成分复杂，作用广泛，其作用机理和效果的研究具有相当的难 度。在不同的实验中，同一种草药对毛发的生长作用可能出现 不同的结果，可能是由于培养条件、提取物浓度等影响因素造 成。 在具体治疗上，常用一些复方制剂来治疗雄源遗传性脱 发。杨恩品等[39]使用祛脂防脱片治疗早期雄源遗传性脱发取 得良好的临床效果，所用祛脂防脱片由苦参、制首乌、当归、生 山楂、苍术按中药片剂有关工艺精制而成。杨顶权等[40]研究 证明生发洗剂（其中药提取物主要成分为丹参、苦参、何首 乌）是治疗雄源遗传性脱发的安全、有效、方便的外用制剂。 2.5毛发移植：相对于药物治疗来说，毛发移植治疗雄源遗传 性脱发，见效较快，效果确切，且疗效持久，是较为理想的治疗 方法。1959年，0rentreich[41]成功地在雄源遗传性脱发病例中 把枕部非雄激素敏感性毛囊移植于秃发区，发现它们移植到 秃发区后仍能保持其原来的特性而继续生长，且不随秃发区 周围的毛发脱落，从而提出了“供区优势”理论。这一理论奠定 了毛发修复外科的生理基础。 随着对毛发移植技术的不断改进, 微小毛胚移植术和微 型毛胚移植术开创了毛发移植的新纪元, 其后更进一步采用 了以自然毛囊单位为基础的毛发移植, 使得毛发移植技术更 趋于成熟。在供区采用多刃手术刀作切口替代打孔取毛囊。此 外,也有人把CO2激光应用于植发领域,即用激光在植发的受 区打孔,取得良好效果。 有人研究在毛发移植同时联合使用非那雄胺，结果表明 毛发移植联合非那雄胺治疗比单纯的毛发移植取得更好的效 果[42]。米诺地尔也可以增强和加快毛发移植的效果[43]。 2.6 结扎动脉治疗：虽然有报道认为秃发部血流比正常少2.6 倍[24]，但是Marechal RE认为结扎动脉减少了到达秃发区的 雄激素从而有助于雄源遗传性脱发的治疗，并报道了结扎动 脉治疗雄源遗传性脱发收效的报道[44]，但受到质疑。 2.7 组织工程是毛发移植的潜在治疗手段：Cotsarelis等[45] 实验时发现毛囊干细胞存在于隆突部位, 过去的几年中越来 越多的证据证实了这一观念。研究发现将毛囊在适当的位置 水平切开,两部分都可以各自再生一个新的毛囊,从而长出2 根毛发。近年毛发组织工程的相关研究似乎给我们带来了希 望，研究者们正在试图通过组织工程学体外培养自体毛囊细 胞，并扩增其数量，在体外重建毛囊，为临床上以后治疗雄源 遗传性脱发提供新的方法。 综上所述，雄源遗传性脱发是一种男性高发疾病，其病因 尚不完全清楚，目前研究表明与雄激素和基因变异特别是雄 激素受体基因变异有关。其治疗无特效方法，药物治疗特别是 非那雄胺和米诺地尔的治疗可以控制病情进展，部分改善毛 发生长，但停药易反弹。毛发移植因其效果确切且持久似乎是 其较好治疗方法。毛发移植联合药物治疗效果更佳。随着研究 的不断深入，相信随着遗传学、分子生物学、中医药学、组织工 程等学科的迅猛发展，将进一步揭示雄源遗传性脱发的发病 机制，并有望在基因水平和分子水平来加强该疾病的治疗。 [参考文献] [1]Hanneken S, Ritzmann S, Nothen MM, et al. 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[收稿日期]2008-08-29 [修回日期]2008-11-13 编辑 /张惠娟 1815