微泵给药时输液器对尼莫地平注射液的吸附作用_祁金文

而当作用时间超过细胞周期( 72h) , 则仅需 1~ 4Lg/ mL。静 脉冲击给药峰浓度维持时间短,因此不能达到长时间接触癌 细胞的效果,反而会造成较强的骨髓抑制和损伤正常组织等 不良反应。设想如果将 5-Fu 制成结肠靶向给药制剂后, 5- Fu在结肠部位缓慢释放, 并在长时间内维持一定浓度。这 样不仅能达到小剂量长时间杀灭癌细胞的效果, 对全身不良 反应也小。至于存在的吸收不规则、消化道对药物的作用及 药物刺激性等问题可通过制剂学手段、调整给药方式等方法 加以解决。 4. 2 实验中采用 RP-HPLC 进行5-Fu 的测定。选择 5-Fc为 内标[ 6] , 用内标法测定。曾采用不同比例的水-甲醇[ 7]和不 同 pH 的磷酸缓冲液[ 8]为流动相,发现以磷酸缓冲液的效果 最好,且 pH 对其影响很大。pH 越小, 与内标物 5-Fc的分离 效果越好,保留时间越小。因此, 选择 pH= 3. 0 的磷酸缓冲 液为流动相。 4. 3 实验中, 由于肠道对水分有吸收, 导致回流液体积改 变,故采用离子型化合物酚红进行体积标定[ 9]。一般认为酚 红不被吸收 ,常用作体积标记物。有文献报道[ 10] , 酚红也能 被小肠吸收, 平均吸收速率为 6% #h- 1 , 在结肠则几乎不被 吸收。Ca2+ , Mg 2+ 离子能抑制酚红的吸收。本实验考虑到 用酚红标示体积将产生的误差, 故采用含有一定浓度 Ca2+ 、 Mg 2+ 的 Kerbs-R inger 试剂配制回流液。 4. 4 在选择结肠吸收促进剂时, 考虑了多种促进剂, 但由于 实验条件限制, 加入至回流液中的促进剂必须能溶解。A- zone等水溶性不好, 故选择枸橼酸钠和吐温进行实验, 且两 者对HPLC 测定无干扰。由于吐温存在口感差等问题,认为 枸橼酸钠作为促进剂更有前途。 4. 5 由实验结果可得, 5-Fu 在结肠吸收量和吸收速率比小 肠小得多, 两者有非常显著差异。当加入 1% 枸橼酸钠或 1%吐温 80 后 ,均能使结肠吸收的速度明显加快, 但仍比小 肠吸收慢。由于药物在结肠停留时间比在小肠停留时间长 得多 ,且结肠部位各种酶少, 故提示可通过加入促进剂方法 使结肠吸收增加,从而有望制成口服结肠靶向制剂。 参考文献 [1] 张同琳,张慧芬,张自顺等. 5-氟脲嘧啶合理给药途径的初步 探讨[ J] .北京医科大学学报, 1993, 25( 5) : 349. [2] 秦星,张自顺,陈守经. 5- Fu术中瘤段肠腔灌注作为大肠癌化 疗途径的[ J] .北京医科大学学报, 1993, 25( 4) : 287. [ 3] 陆彬.药剂学实验[ M ] .北京:人民卫生出版社, 1994. 131. [4] 杨正管,朱家璧,岗艳云.盐酸地尔硫卓大鼠肠吸收动力学及 在口服缓释制剂中的意义[ J] .中国药科大学学报, 1998, 29( 3) : 179. [5 ] Carabro- Jones PM. Time-Dose Relat ionships for 5- Fluorouacil cytotoxicity against human epithelial cancer cells in v it ro [ J ] . Cancer Res, 1982, 42: 4413. [6] Joyce. A. Smith-Rogers, William T one, Mary E duafala. High- performance liquid chromatographic method for the simultaneous measurement of f loxuridine and f luorouracil in human body fluids [ J] . J Chromatogr, 1991, 566: 147. [7] M . Barber-i Heyob, J. L. Merlin, B. Weber. Analysis of 5- fluo- rouracil in plasma and urine by high- performance liquid chromato- graphy[ J] . J Chromatogr, 1992, 581: 281. [8] Del MJ. Nozal. Determinat ion of 5-f luorouracil in vitreous gel an d liquid by high-performance liquid chromatography [ J ] . J Chromatogr, 1992, 607: 183. [9] Tamotsu Koizumi, Takaichi Arita, Klichiro Kakeml. Absorpt ion an d excretion of drugs: Some pharmacokinet ic aspects of absorp- t ion and excret ion from rat small intest ine. Chem Pharm Bull [ J] , 12( 4) : 421. [10] 胡一桥, 郑梁元, 钱陈钦. 离子型药物酚红的小肠吸收研究 [ J] .中国药科大学学报, 1996, 27( 6) : 355. 收稿日期: 2002-12- 18 微泵给药时输液器对尼莫地平注射液的吸附作用 作者简介:祁金文,男, 27岁, 1998年毕业于华西医科大学药学院临床药学专业,理学士。现从事临床药学工作、临床药师。 祁金文1,马珂1,金戈1,胡柳青2( 1.浙江省人民医院药剂科,浙江 杭州 310014; 2.护理部) 摘要:目的 考察微泵给药时输液器对尼莫地平注射液的吸附作用, 为临床合理用药提供依据。方法 模拟临床给药方式, 分别取给药后 0, 25, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600min 时输出的尼莫地平注射液,用 RP-HPLC 法测定尼莫地平浓度, 计算吸附率。结果 药物浓度 60min 时最低至 119. 0 mg#L - 1, 90min 时升至 178. 1 mg#L - 1, 后渐趋平稳。吸附率在 60min 时 高达 40% , 90min 后降到 11% , 然后缓慢降低。结论 由于吸附作用的存在, 临床维持给予尼莫地平时,应避免使用微泵。 关键词:尼莫地平; RP-HPLC;吸附; 微泵 中图分类号: R972; R927. 2 文献标识码: B 文章编号: 1007-7693( 2003) 05-0389-03 #389#中国现代应用药学杂志 2003年 10月第 20卷第 5期 Chin JMAP, 2003 October, Vol. 20 No. 5 Absorption of nimodipine parenteral solution by infusion set in intravenous administration via micro-pump Q i Jin-w en, M a Ke, Jin Ge, Hu Liu-qing( Depar tment of Pharmacy , Zhej iang Provincial Hosp ital, H angzhou 310014, Chi- na) ABSTRACT:OBJECTIVE To study the absorption of nimodipine parenter al solution by infusion set in intr avenous administration v ia micro-pump. METHOD Reversed phase high perfo rmance liquid chr omatog raphy were used to determine the concentrations of nomodipine at 0, 25, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600min via micro-pump.RESULTS Obvious varieties of nimodipine con- centration and adsorption w ere found. CONCLUSION Due to the absorption, micro-pump should not be used in intr av enous admin- istration of nimodipine. KEY WORDS: nimodipine; RP-HPLC; absorption; micro-pump 微泵维持给药具有方便、快速、流速易控制等特点,临床 上使用日益广泛。但是微泵长时间给药引起的输出药物浓 度的变化却少有引起重视。为此我们用 RP-HPLC 技 术,模拟临床给药方式, 考察尼莫地平 ( nimodipine)输出浓度 变化,了解输液器对药物的吸附作用。 1 材料 1. 1 仪器 Hewlett Packard 1100 HPLC 仪, Hewlett Packard 二极管 阵列检测器, Hew lett Packard 化学工作站;微量注射泵(浙江 医科大学医用仪器厂) , 电子分析天平 (梅特勒-托利多仪器 有限公司)。 1. 2 药品与材料 尼莫地平注射液(规格 10mg: 50mL, 批号 00120421) , 尼 莫地平原药(天津中央制药厂, 批号 20000606) , 甲醇为色谱 纯,水为重蒸水, 一次性使用无菌注射器( 50 mL ,聚丙烯)、一 次性使用输液器(主材为聚氯乙烯和聚乙烯)。 2 方法与结果 2. 1 色谱条件 参照文献[ 1]的方法, 略作改动。流动相为甲醇-水= 75B 25( v/ v) , 分析柱: Hypersil ODS 柱( 4. 0mm @ 125 mm, 5 Lm ) , 柱温为室温, 流速 1. 0mL / min, 检测波长 237nm, 进样体积 10LL ,尼莫地平保留时间为 2. 43min。 2. 2 曲线的制备 精密称取尼莫地平原药 12. 0 mg, 置于 50mL量瓶中, 加 甲醇至刻度。再分别配成 0, 30, 60, 120, 180, 240mg#L - 1的 甲醇溶液, HPLC 仪自动进样, 以药物浓度 C 对峰高进行线 性回归,得标准曲线: H= - 0. 0528+ 4. 5517C, r= 0. 9999。 2. 3 精密度测定 精密称取尼莫地平原药, 按标准曲线方法, 配制分别含 尼莫地平 120, 180, 240 mg#L- 1的甲醇溶液, 进行测定。连 续测定 5d, 每日 5 次。计算日内与日间 RSD, 分别为 1. 2% 和 1. 3%。 2. 4 样品含量测定 用 50 mL一次性注射器吸取尼莫地平注射液 50 mL , 立 即推出 2 mL 作为 0min 时样本, 将注射器置微泵中, 开启微 泵,参考临床用法, 设置输出速度 4 mL#h- 1。用洁净玻璃瓶 从针头部位分别收集 25, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 600min 时输出液,测定药物浓度,计算吸附率%= ( C0- C t) # C0 - 1#100% ( C0, Ct 分别为 0 时和该时间点输出药物浓度)。 重复 5次, 计算平均值,结果如图 1( n = 5)。微泵输出药物 浓度60min 时最低至 119. 0 mg#L - 1 , 90min 时升至 178. 1 mg #L- 1 ,后缓慢上升。吸附率在 60min 时高达 40% , 90min 后 降到 11% ,然后缓慢降低。 图 1 微泵维持给予尼莫地平时浓度- 时间曲线和吸附率 ( n= 5) Fig 1 Concerntration-t ime curv e of N imodipine and adsorption u Nimodipin e Concent rat ion w Adsorpt ion Rate 3 讨论 3. 1 尼莫地平注射液在微泵维持给药中引起浓度变化的机 理 部分尼莫地平从溶液附着到输液装置和/或输液器表面 的现象称为吸附,相反, 附着到输液装置和/或输液器表面的 尼莫地平重新进入溶液则可称为解吸附。在微泵维持给药 过程中,吸附和解吸附是同时存在的, 并持续不断地在进行 着,处于动态变化之中。在微泵维持给药的初始阶段, 输液 器(本实验包括注射器与一次性使用输液器 )表面处于空白 状态,尼莫地平很容易被吸附, 相对吸附而言, 解吸附的程度 很小,此时以吸附占优势。本实验表现为前 60min 输出的药 物浓度急剧下降,吸附率上升。随着输液器表面吸附的药物 不断增加,吸附速度逐渐减慢, 而解吸附速度却迅速增快, 实 验表现为 60~ 90min 输出的药物浓度急剧上升, 吸附率下 降。当吸附的速度与解吸附的速度基本相等, 输液器对药物 的吸附达到饱和时, 二者处于动态平衡, 此时实验表现为 90min后输出的药物浓度基本处于平稳状态。本实验中 #390# Chin JMAP, 2003 October, Vol. 20 No. 5 中国现代应用药学杂志 2003年 10月第 20卷第 5期 90min后药物浓度稳中有升,吸附率下降, 则说明解吸附比吸 附略占优势。 3. 2 影响吸附的因素与对策 李元春等[ 2]发现, 输液器对药物有明显的吸附作用, 吸 附作用的大小与药物性质、输液器材料有关, 并且与管路长 短有关。管路越长,内表面积越大, 吸附作用越大。8 种输液 器都对尼莫地平具有特异性吸附,平均高达 24. 5% , 个别达 36. 4%。因此, 应用时应酌情增加尼莫地平的剂量 , 保证临 床用药剂量的准确性。另一方面, 尽量减少管路长度, 选用 对尼莫地平吸附小的输液器。许多厂家都附带有专用的输 液器,因不含聚氯乙烯, 对药物的吸附较少。 总之,微泵维持给予尼莫地平注射液中因吸附而导致药 物损失,而且造成输出药物浓度波动大, 干扰临床治疗。因 此笔者建议临床输注尼莫地平时应注意减少吸附作用,避免 使用微泵,尽量使用厂家附带的对药物吸附较少的输液器。 参考文献 [1] 张红,傅军,戴群,等.国产尼莫地平胶囊和片剂生物等效性评 价[ J] .中国临床药理学与治疗学, 2000, 5( 3) : 245. [2] 李元春,王世岭,阎兴占.药液终端过滤器滤膜及输液器对常 用静注药物吸附作用的试验研究[ J] . 中国生物医学工程学 报, 2000, 19( 2) : 228. 收稿日期: 2002-12- 20 复方氨酚烷胺片薄膜包衣及抗潮性考察 作者简介:胡柏平( 1968- ) ,男,浙江兰溪人,工程师,执业药师,电话: 0579-8865116 胡柏平,方向红,赵建邦(浙江一新制药股份有限公司,浙江 兰溪 321100) 中图分类号: R943. 4; R927. 13 文献标识码: B 文章编号: 1007-7693( 2003) 05-0391-02 复方氨酚烷胺片为薄膜衣片, 具有解热镇痛之功效, 主 要用于感冒引起的鼻塞、咽喉痛、头痛发烧的治疗。然而, 如 果薄膜包衣工艺不当,本品在储存过程中因吸潮表面会长出 一层薄薄白色物质, 称之为/ 长霜现象0 , 导致外观质量不合 格;并且,如果包衣工艺控制不当,会使成品的溶出度指标达 不到 DB33/ WS-888-87-93-99( 1)质量标准要求(溶出度为大 于标示量的 70% )。为此, 笔者对薄膜包衣工艺进行了总结, 确定了最佳的薄膜包衣工艺参数。 1 试药 复方氨酚烷胺片(由片剂车间协助提供) 2 设备及仪器 BGB- 150B 型高效包衣机(温州市制药设备厂) ; UV- VIS8500紫外可见分光光度计(上海天美科学仪器有限公 司) ; FA1004 型电子天平 (上海天平仪器厂) ; LJ16 型水分测 定仪(瑞士梅特勒- 托利多仪器有限公司) ; DL- 302 型调温 调湿箱(上海浦东荣丰科学仪器公司) ; ZRS- 8G 智能溶出试 验仪(天津大学无线电厂)。 3 实验方法 3. 1 包衣工艺 本实验模拟生产规模 (每锅投料片芯 100kg ) , 使用高效 包衣机,采用不同的工艺进行薄膜包衣。见表 1(每锅包衣所 用材料量及包衣液固含量相同)。 3. 2 包衣片吸湿性考察 将 4 批薄膜包衣片按成品要求装盒, 以市售包装形式放 入调温调湿箱内, 设定温度为 40e , 相对湿度为 75% , 连续 考察 3 个月[ 1]。 表 1 不同的薄膜包衣工艺 Tab 1 Var ious technics of film-coating 参数 工艺Ñ 工艺Ò 工艺Ó 工艺Ô 流速( g/ min) 110- 140 150- 180 230- 250 270- 300 进风温度( e ) 95- 98 88- 90 85- 88 82- 85 锅体转速( r/ min) 2- 4 4- 6 5- 8 7- 9 包衣时间( min) 300 215 195 152 4 实验结果 4. 1 包衣结果 采用不同的包衣工艺,包衣前后药片的质量变化及相关 数据见表 2。 表 2 说明,采用工艺Ô进行包衣, 包衣增重最多,但溶出 度不符合质量标准要求;采用工艺Ñ、Ò及 Ó进行包衣,包衣 增重明显,溶出度符合质量标准要求。 4. 2 包衣片吸湿性考察结果 各包衣工艺的成品装盒吸湿性考察实验, 样品外观质量 变化 :采用工艺Ñ进行包衣, 到第 2 个月样品表面出现/长霜 现象0 ; 采用工艺 Ò进行包衣, 到第 3 个月样品表面出现了 / 长霜现象0; 而采用工艺 Ó、Ô进行包衣, 连续 3 个月, 外观 质量均为合格,未见/ 长霜现象0。 样品水分及溶出度变化见表 3 和表 4。 表 2 不同工艺药片质量变化 Tab 2 The quality change of coated tablets prepared by differ- ent technics #391#中国现代应用药学杂志 2003年 10月第 20卷第 5期 Chin JMAP, 2003 October, Vol. 20 No. 5