噬血细胞综合征诊治研究进展

712· 生垡』L型垒查垫!!生!旦整兰!垄笙!塑业!!』￡!尘坐：兰!P堕坐!竺垫!!：∑尘：堡竺：堕!：! 噬血细胞综合征诊治研究进展 徐晓军 汤永民 噬IIIL细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生 葛芷(hemophagocyticIymphohistjocytosis，HLH)，是一组较为少 见的由淋巴细胞和组织细胞过度增牛、无效免疫应答火控引 起多器官高炎症反应而导致的临J术综合征，起病急、病情进 展迅速、病死率高，HLH既亓丁发生于本身存在基因缺陷的 个体，也可以继发于感染、肿瘤及f二l身免疫性疾病．近年来， HLH分了遗传学、发病机制方面的研究有了较大的进展，治 疗水平也有了很大提高． 一、分子遗传学 穿孔素依赖的细胞毒作用是自然杀伤(NK)细胞和细胞 毒性T细胞(CTL)清除病毒、胞内菌感染和突变细胞的重要 武器，一旦NK细胞和crllL与靶细胞接触后，细胞内便开始 进行一系列细胞毒活动。这一过程包括细胞毒颗粒的合成 和成熟、极化到免疫突触部位、停靠在细胞膜上、释放前的编 辑及与细胞膜融合，最终穿孔素、颗粒酶等物质被释放到靶 细胞中，引起靶细胞凋亡⋯(I-*11)。，其中任一个环节的异常 均可导致杀伤作用的火败，，日前已经发现多种基因位点突 变后引起上述环节．的异常并导致HLH的发生。自从1999 年第一个家族性HLH(FHL)亚型发现至今心。，已有5种 FHI．相火的突变基因被相继证实”f(1)，提示HLH是一 种异质性疾病。 HPSII 图l 细胞毒惟颗粒合成和分泌模式图及其与IILH相炎基Iq 亚型的荚系 FHLI在1999年被发现与9号染色体9q21．3-22位点的 突变有荚。2．但至今仍来发现其相关的基冈及功能蛋白，． 蠕科 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578．1310．2011．09．019 基金项目：国家自然科学基金资助项目(30971283) 作者单位：310003杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液肿 通信作者：汤永民(Email：Y—M—TANG@zju．edu．t．n) ·综述． FHL2是由于穿孔素基因(PRVI)的突变引起，占到HLH的 15％～50％”，I=t前已经在FHL2患者身上发现超过70种 的PRFI突变f市点’，穿孔素通过在靶细胞上彤成跨膜通 道，使得颗粒酶等进入靶细胞引起靶细胞的凋亡jPRFl突 变后，穿孔素的合成数量明显减少，合成的突变蛋白功能发 生变化，或者两者皆而有之¨，结果导致效应细胞不能杀伤 靶细胞、清除抗原?第j个被_：殳现与FHL(FHL3)有关的基 因是UNCl3-D，其编码蛋白为Muncl3-46，目前已发现 Munci34在细胞毒活动中的两种功能：一是埘细胞毒颗粒 的囊泡与细胞膜的融合进行编辑，保iJf!其顺利释放颗粒内的 物质"；二是在囊泡合成过程中，Muncl3-4介导晚期内体与 循环内体结合形成成熟的囊泡¨。FHIA的发牛被证实与 STX】1的突变有关”。STXll编码的synlaxinll蛋白是 SNARE(可溶性N已基顺丁烯二酰亚胺敏感因子辅助蛋白 受体)家族的成员，与辅助蛋白结合后町以诱导SNARE介 导的质膜融合“o，，而其辅助蛋|上1Muncl8家族的成员 Muncl8-2已被证实与FHl5的发生有关“。。Muncl8-2蛋白 由STXBP2基因编码．主要调节SNARE复合物的聚合和解 离¨“。细胞毒颗粒被转运到胞膜附近后，可以停靠在 Muncl8与闭合状态syntaxinll结合所形成的平台上，然后接 受Muncl3-4的编辑，主要是将Muncl8-2／syntaxinll由闭合 状态转化为开放状态，从而使囊泡膜与靶细胞膜之间形成 SNARE复合物_·”。 除r上述基凶突变町以导致HI．H外，很多原发性免疫 缺陷病的个体也容易发生HLH，其中包括Chediak—Higashi 综合征(CHS，INST基因突变)、Hermansky—Pudlak综合征 tiPS1I型(AP3Bl基因突变)、Griscelli综合征(GS)2型 (RAB27A基因突变)、x连锁淋巴增殖性疾病(XI．P)1型 万方数据 虫堡』L挝盈盍!!!!生!旦筮塑鲞笙!翻些i!』￡型熊!：!!P!!坐!竺!!!!，y!!：!!：型!：! 裹1 HLH相关的基凶突变 ·7l3 单位都存在难度。所以，原发性和继发性HLH的鉴别仍存 在很大困难。从临床角度，患儿的发病年龄、NK细胞功能是 否明显缺陷、疾病是否容易复发对于鉴别原发性和继发性 HLH具有重要的提示意义¨“。 二、发病机制 HLH是由于NK细胞和CTL介导的穿孔素依赖的细胞 毒作用缺陷所导致的多系统炎症反应，其主要的病理生理包 括以下两个方面：(1)T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和 活化；(2)细胞因子风暴的形成(图2)。当抗原不能被完全 清除时，持续的抗原刺激可以导致抗原特异性T细胞的扩增 失控11“，同时穿孔素依赖的细胞活化凋亡(activation- inducedcelldeath)机制受到损伤‘1⋯，从而导致CTL不断收 到活化和增殖信号，在自身扩增的同时，分泌大量的干扰素 (IFN)．．y。高水平的IFN．1则持续激活巨噬细胞，分泌白介 素(IL)一1、IL-6、IL-10、IL．12、IL一18和TNF—Of．等细胞因子。 其中IL．12刺激NK细胞和CTL的扩增并分泌肿瘤坏死因子 (IFN)．_y、促进初始T细胞向Thl细胞分化并分泌IFN一1。 IL—18则与IL．12协同作用促进T细胞活化及IFN-^y的产生。 TNF．d和IL．1可招募中性粒细胞和单核细胞到感染部位。 上述细胞因子的大量分泌最终导致淋巴细胞和炎症细胞的 极度增生、活化和浸润。lL—IO虽然是负调控因子，可以抑制 Th)细胞和巨噬细胞的活化及相关细胞因子的分泌。但在该 细胞因子风暴中的作用有限。上述炎症反应的结果是淋巴 组织细胞在肝、脾、淋巴结、骨髓及中枢神经系统等脏器的浸 润并造成组织损伤。目前已发现HLH患者血清中IFN-．y、 IL-6、IL．10、IL．12、IL-18、TNF-Ot、巨噬细胞炎症蛋白(MIPI- o【)和sCD25均升高。活化的巨噬细胞功能失控，在骨髓及 其他器官中出现吞噬红细胞、白细胞、血小板及细胞碎片等 自身造血成分的现象，HLH由此得名。HLH的一系列I临床 表现均由高细胞因子血症和炎症细胞的浸润引起Ⅲ1：IL-1、 IL-6和TNF．a引起持续性发热；高浓度TNF-a和IFN-．y、噬 血现象造成血细胞减少症；TNF·n的增加引起脂蛋白活性下 降并最终导致高甘油三酯血症；活化的巨噬细胞表达大量的 纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白原血症；sCD25 的增高系大量活化的淋巴细胞所分泌；肝脾肿大、肝功能异 常、中枢神经系统症状均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润 所致。 ——·捌徽成分泌—-一抑棚戚杀伤 ×阻新玻缺陷 圈2 HLH的细胞因子风暴模式图 三、HLH的早期诊断 虽然HLH在1939年就有报道(当时称为组织细胞性髓 性网状细胞增生症)[2i1，但HLH的诊断在1991年才被 国际组织细胞协会提出[221。2004年曾加以修改，形成目前的 HLH．2004嵋副(表2)。HLH的诊断主要依赖于临床、实 验室和组织病理学表现。长期发热、肝脾肿大、血细胞减少 是主要临床表现，淋巴结肿大、皮疹和神经细胞症状如惊厥、 瘫痪相对少见。特征性的实验室检查包括甘油i酯、血清铁 蛋白、转氨酶、胆红紊水平的升高和纤维蛋白原水平的下降。 噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病进展期。 最具诊断意义的检查是血清可溶性IL·2受体(sCD25)水平 的升高和NK细胞活性的下降。前者提示T细胞的活化．后 者与疾病的发病机制相关。值得注意的是，对于HLH患者 NK细胞活性下降．NK细胞的细胞毒功能缺陷是肯定的。但 NK细胞的数量是否减少存在争议。有学者认为HLH患者 万方数据 714· 周血NK细胞的数量并无明显下降‘241，但我们在临床实 中发现，初诊的HLH患儿NK细胞的数量明显下降，而在 病缓解后数量可上升至正常。HLH发作时NK细胞数量 少可能与IL-IO抑制骨髓有关。因此，推断NK活性的检 需要经过NK细胞数量的校正方有诊断意义。 表2 HLH的诊断标准 满足以下两条任一条的可诊断为HLH： 1．发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断为FIlL： 如PRFI、UNCl3D、STXIl、STXBP2等基凼突变 2．满足下列诊断标准8条中的5条者： ①发热：持续时间≥7d，最高体温≥38．5℃ ②脾大：肋下≥3cm ③血细胞减少(两系或三系)：ANC<1．0×109／L，HB<90s／L (新生儿<100g／L)，PL．T<100x10’／L ④高甘油三酯血症和(或)低纤维蛋白原血症：甘油三酯(空腹) ≥3．0mmol／L，纤维蛋白原≤1．5g／L ⑤骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞，无恶性病证据 ⑥NK细胞活性降低或完全缺失 ⑦血清铁蛋白增高(≥500¨g／L) ⑧可溶性CD25(IL-2受体)增高(≥2400U／m1) 一项对65例HLH病例的回顾性研究表明mJ，HLH从 最初发病到诊断的中位时间是3．5个月。在诊断之初，发热 和脾肿大见于约3／4的患者，两系血细胞下降、高甘油三酯 血症和铁蛋白>500∥L见于约1／2的患者，而低纤维蛋白 原血症和噬血现象仅分别见于1／4和1／3的患者。但是， sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者。该研 究提示，HLH的治疗需要更多像sCD25和NK活性这样 更为敏感的指标，因为诊断和治疗的延误很可能危及患者的 生命。高细胞因子风暴是HLH的核心环节，并且导致各种 临床表现的发生。本研究组通过研究发现，采用流式微阵列 (CBA)技术检测Thl／Th2细胞因子谱对于HLH的早期诊断 具有重要意义哺j。在HLH患者，细胞因子谱表现为IFN—Y 和IL-10水平均明显升高，IL-6中等升高，而败血症患儿则 表现为I¨显著升高，IL-10明显升高，而IFNl轻度升高。 回顾性研究发现，92％的HLH患儿在疾病诊断时具有典型 的细胞因子谱惮1，许多病例在达到HLH-2004标准前10余 天已经表现出该细胞因子谱。所以对于疾病的早期诊断很 有帮助，许多患者可以因此得到及时的救治。 四、HLH的鉴别诊断 HLH不是一个独立的疾病实体，而是各种原因导致的 一组临床和实验室表现相似的临床综合征。广义上。HLH 可以分为原发性(遗传性)和继发性(获得性)。原发性HLH 通过常染色体隐性遗传或x连锁遗传，可以表现为家族性 HLH或合并于原发性免疫缺陷综合征。继发性HLH通常 不存在基因缺陷或目前还不知道其缺陷所在，主要由各种因 素诱发。最常见的是病毒相关的HLH(VAHS)，其中亚洲人 以EB病毒最常见旧“．其他可引起HLH的病毒还包括单纯 疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、风疹 病毒等Ⅲ】。除病毒外，其他病原体也可引发HLH，称为感染 相关的HLH(IAHS)，结核杆菌、支原体、真菌、寄生虫等感染 均是可能的诱发因素惮J。HLH也常见于自身免疫性疾病的 患者，最典型例子是全身型类风湿性关节炎合并巨噬细胞活 化综合征(MAS)。HLH还见于肿瘤患者，尤其是淋巴系统 肿瘤，由此相关的HLH被命名为肿瘤相关的HLH(MAHS) 或淋巴瘤相关的HLH(LAHS)。此外，在肿瘤化疗过程中也 可以并发HLH，可能与化疗引起的免疫抑制有关mJ。因此 可见，HLH是一个高度异质性的疾病，一旦HLH的诊断确 立，还必须积极寻找相关的诱发因素，比如是否存在基因缺 陷、类风湿疾病、恶性肿瘤或潜在的感染。 HLH-2004的诊断标准使得大部分HLH患者能够得到 及时恰当的治疗。但是，这一诊断标准主要是基于各种非特 异性的临床表现，从而导致许多重症败血症、SIRS和MODS 的患者也可能符合诊断条件唧J。Castillo和Careillol3¨通过 对比发现，发热、两系血细胞下降、高甘油三酯血症、低纤维 蛋白原血症、高铁蛋白血症、噬血现象、甚至sCD25的升高均 可见于上述疾病。根据这一诊断标准，许多重症感染的患者 可能面临着接受化疗的风险，而这无疑会造成免疫系统的进 一步严重抑制，加重感染，甚至引起机会性感染。另一种需 要特别引起临床医生重视的临床状况是HLH患者在治疗缓 解后再次出现发热，这可能是免疫抑制后的感染，也可能是 HLH尚未完全控制或者出现复发。对于前者，需要应用强 力的抗生素等针对病原菌的治疗，免疫抑制治疗会加重感 染；而对于后者，则需要更强的免疫抑制治疗，否则炎症反应 的进一步扩大将危及生命。因此，这两种状况的治疗是完全 不同甚至相反的，区分继发感染还是疾病的活动可以避免不 恰当的治疗。血清铁蛋白是诊断HLH快捷方便的指标。一 项关于儿童的研究表明血清铁蛋白水平高于10000彬L 对于HLH诊断的敏感度是90％，特异度是96％旧J。有学 者推荐血清铁蛋白可以作为鉴别疑似HLH病例的手段¨引。 HLH和重症败血症虽然均存在高炎症反应，但由于机制不 同，其细胞因子谱也并不相同哺4j，Thl／Th2细胞因子检测 在二者的鉴别有重要意义。 川崎病合并HLH近年来常见报道。二者均是以发热等 临床表现、实验室检查作为诊断条件的综合征，同时均伴有 高细胞因子血症，因此鉴别比较困难。但是在细胞因子谱上 也存在差别：IL-6、IL-10、TNF和sCD为在二者均有升高，但 IFNl的升高一般仅见于HLHⅢJ。因此，nl／Th2细胞因子 谱的检测对于鉴别也有重要意义。 五、HLJ{的治疗 HLH由于其本质的复杂性，在诊断和治疗上都存在一 定的困难。许多病例来势凶险，早期诊断和及时治疗对于挽 救患者的生命尤为重要。但是，部分患者HLH的进展比较 隐匿，可能病情经过一段时问发展后才能满足HLH-2004的 诊断条件。同时，HLH发生的背景因素又非常复杂。因此， HLH的治疗不仅应该根据临床表现的轻重判断，也应该根 据其潜在的病因个体化治疗。HLH的治疗目标主要包括以 万方数据 下三个方面：(1)抑制高炎症反应；(2)杀灭病原感染的细 胞；(3)治疗潜在的病因：如家族性HLH需要进行造血干细 胞移植。 HLH-2004的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治 疗。初始治疗的基本药物包括地塞米松(DXM)、环孢霉素 (CSA)和足叶乙甙(VP-16)旧1。激素可以溶解淋巴细胞。抑 制细胞因子的分泌；CSA与亲环蛋白(cyclophilin)结合后通 过抑制NF．AT的去磷酸化达到抑制T细胞活化和分泌细胞 因子的目标；VP．16可以十扰DNA的合成，从而促进T细胞 的凋亡。因此，该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化 和高细胞因子风暴，从而使疾病获得临床缓解。由于继发第 二肿瘤的风险，VP-16在轻症的HLH通常不推荐使用。大 部分继发性HLH病例和轻症病例可以通过激素和CSA的 应用获得缓解。而对于原发性HLH和重症病例，则需要 DXM、CSA和VP一16的联合应用。CHS、GS2和XLP等免疫 缺陷的患者，对于含VP-16的化疗方案反应良好，但和家族 性HLH一样，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。 EBV相关的HLH通常病情较重、病死率相对较高。VP．16 不仅能够杀伤T细胞，还可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合 成，因此VP一16的应用(在确诊后的4周内)对于EBV相关 的HLH大有裨益ⅢJ。此外，由于肿瘤本身的复杂性，MAHS 的治疗也难以一概而论，而需要根据各个病例的具体情况进 行个体化治疗。 HLH曾经是一个致命性的疾病。1983年Jankamo报道 一组121例HLH病例的随访研究，其1年的生存率为5％。 而13年后，Arico等¨¨报道的122例HLH病例的5年生存 率也仅有22％。但2002年，Henter等m1报道HLH-94方案 协作组的3年总体生存率已经达到55％，而家族性HLH病 例也达到了5l％，表明HLH治疗取得了巨大成功。该方案 治疗的有效性得益于引入VP．16和开展造血干细胞移植。 HLH治疗虽然有了很大进步，但仍有22％的病例在初 始及维持治疗阶段死亡，其中4／5是由于疾病本身所致”81， 许多患者并不能顺利地达到l临床缓解并接受造血干细胞移 植．这是目前所面临的巨大挑战。同时．HLH本身也容易复 发，甚至长期处于疾病活动状态，这也是治疗难点。遗憾的 是，目前关于复发性及难治HLH的治疗报道并不多。一项 38例HLH病例的研究表明．胸腺球蛋白作为一线治疗措施 的1个疗程治疗缓解率达到82％(23／28)，作为二线治疗手 段的1个疗程缓解率也有50％(5／10)，显示出该药物在 HLH治疗上的良好应用前景m】。同时。也有采用联合CD25 单抗、CD52单抗、TNF抑制刺成功治疗HLH的病例报 道m·40-41]．但仅限于个例报道．更大规模的治疗试验还有待 开展。最近．Pachlopnik等【4引报道采用抗IFN-ly抗体成功治 疗了穿孑L素缺陷和Rab27a缺陷的小鼠。HLH的动物模型 在接受抗IFN．．v抗体治疗后，其生存期明显延长．细胞因子 风暴被抑制．一系列的临床和组织病理学表现也得以恢复。 该单抗由于其针对性强、副作用小，是一个很有开发潜力的 药物。 ·715· 六、展望 在过去的20年里。HLH的诊治水平有了非常大的提 高。HLH相关基因的发现使得对该疾病的认识迸一步深 入。但目前发现的基因缺陷仅占HLH病例的30％一 70％14J，分子遗传学的研究还需要进一步深入，对于疾病精 确诊断、治疗药物开发具有积极意义。临床实践中，由于 HLH的症状与重症感染存在重叠，仍有一部分HLH病例的 诊断被忽视。而诊断标准的非特异性，使很多重症感染患者 被过度诊断和过度治疗。HLH的诊断标准还需要进一步完 善，需要加入更敏感、更特异的指标。 通过细胞毒药物的应用和干细胞移植的开展，HLH的 生存率已经从20年前的接近0提高到目前的接近60％。但 仍有相当一部分患者不能获得I临床缓解。疾病早期诊断和 早期治疗对于提高生存率非常重要，对于常规初始治疗反应 不佳的患儿尽早采用新的、更为强烈的治疗手段。发展新 的、更为高效、低毒性的药物也是HLH治疗的一大挑战。 参考文献 【1]deSaintBasileG．MenascheG。FischerA．Molecularmechanisms ofbiogenesisandexocytosisofcytotoxicgranules．NmRev lmmun01．2010，10：568-579． [2]SteppSE．Dufourcq·LagelouseR．LeDF，eta1．Perforingene defectsinfamilialhemophagocyticlymphohistiecytosis．Science， 1999．286：1957-1959． [3]PachlopnikSJ，CoteM．MenagerMM．eta1．Inheriteddefectsin lymphocytecytotoxicactivity．1mmunolRev，2010．235：10-23． 【4]ZurSU．BeutelK，KolbergS，eta1．Mutationspectruminchildren withprimmyhemophagocyticlymphohistiocytosis：molecularand functionalanalysesofPRFI。UNCi3D。S1Ⅸll。andRAB27A．Hum Mutst，2006，27：62-68． [5]VoskoboinikI．DunstoneMA，BaranK，ela1．Pedorin：structure， function。androleinhumanimmunopatholo日,．1mmunoiRev。 2010。235：35_54． 【6]FeldmannJ．Callebautl。RaposoG，eta1．Munel3-4isessentialfor cytolytiegranulesfusionandis mutatedinaformoffamilial hemophagocytielymphohistiocytmis(FHI．3)．Cell，2003。l15： 461473． [7】WoodSM．MecthsM．ChiangSC，et且I．DifferentNKcell·activating receptorspreferentiallyrecruitRab27aorMuncl3-4topeffofin- containinggrarlu|esforcytotoxieity．Blood．2009。114：4117-4127． [8]MenagerMM，MenascheG。RomsoM．eta1．Secretoryeytotoxie granulematurationandexocytosisrequiretheeffectorprotein hMuncl3-4．NatImmun01．2007。8：25％267． [9]ZurSU，SchmidtS．KasperB。eta1．Linkageof familial hemophagoeyticlymphohistiecytosis(FHL)type-4tochromosome 6q24andidentificationofmutationsinsyntaxin11．HumMol Genet，2005．14：827．834． [10]JahnR，SchellerRH．SNAREs．enginesformembrsfflefusion．Nat BeyMolCellBi01．2006．7：63l—“3． [11]zurSU．RohrJ．SeifertW．eta1．Familialhemophagocytic lymphohistiocytosistype5(FHL-5)iscausedbymutationsin Man(’18-2andimpairedbindingtosyntaxin11．AmJHumGenet． 2009．85：482-492． [12]MunsonM．HughsonFM．ConformationalregulationofSNARE assemblyanddisassemblyinvivo．JBiolChem．2002，277：9375． 9381． [13]CoteM．MenngerMM．BurgessA．eta1．Muncl8-2deficiency cau。eBfamilialhemophagocyticlymphohistiocytosistype5and 万方数据 716· impairscytotoxicgranuleexocytosisinpatientNKcells．JClin Invest，2009，119：3765-3773． ]MenascheG，MenagerMM，LefebvreJM，ela1．Anewlyidentified isoformofSIp2aassociateswithRab27aincytotoxicTcellsand participatestocytotoxicgranulesecretion．Blood，2008，l12：5052— 5062． ]SchwartzbergPL，Muellerl(L．QiH，eta1．SLAMreceptorsand SAPinfluencelymphⅢ'yteinteractions，developmentandfunction． NatRevlmmunol，2009．9：39-46． ]RigandS．FondanecheMC。LambertN，ela1．XIAPdeficiencyin humanscausesanX·linkedlymphoproliferativesyndrome．Nature， 2006，444：llO-114． ]GuptaS．WeitzmanS．蹦maryandsecondaryhemophagucytic lymphohistioeytosis：clinicalfeatures，pathogenesisandtherapy． ExpertRevClinImmunol，2010，6：137—154． 1 JordanMB．HildemanD，KapplerJ，ela1．Ananimalmodelof hemophagoeyticlymphohistiocytosis(HLH)：CD8+Tcellsand interferongammaamessentialforthedisorder．Blood，2004．104： 735-743． ]SpanerD，IhjuK，RadvanyiL，eta1．Aroleforperforinin activation．inducedcelldeath．JInununol，1998，160：2655-2664． ]JankaGE． Familialand acquiredhemophagucytic lymphohistiocytosis．EurJ Pediatr．2007，166：95·109． ]ScottR，Robb-SmithA．Histiocyticmedunaryreticuloais．Lancet， 1939．2：194-198． ]HenlerJ1．ElinderG。OstA．Diagnosticguidelinesfor hemophagocytielymphohistiocytosis．neFHLStudyGroupofthe [23] [24] [25] [26] [27] 【28] [29] HistiocyteSociety．SeminOncol。1991．18：29—33． HenterJl，HomeA。ArieoM，eta1．HLH-2004：Diagnosticand therapeuticguidelinesforhemophagucyticlymphohistiocytosis． PediatrBloodCancer．2007。48：124-131． FilipovichAH．Hemophagueyticlymphohistiocytosis(HLH)and relateddisorders．HematologyAmSOcHematolEduePmgram。 2009：127·131． TangY，XuX，SongH，eta1．Earlydiagnosticandprognostic significanceofaspecificThl／Th2cytokinepatterninchildrenwith haemophagocyticsyndrome．BrJ Haemat01．2008．143：84-91． 徐晓军．汤永民，宋华，等．Thl／Th2细胞因子谱在儿童噬血细 胞综合征早期快速诊断中的意义．中华儿科杂志，201l，49： 685-689． ImoshukuS．ClinicalfeaturesandtreatmentstrategiesofEpstein- Burrvirus-associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis．CritRev OncolHematol。2002．44：259-272． RouphaelNG，TalatiNJ，VananC，ela1．Infectionsassociated withhaemophag∞yticsyndrome．LancetInfectDis，2007，7：814- 822． LacknerH，UrbanC．SovinzP，ela1．Hemophagoeytie lymphohistiocytosisaslllevereedvel蕙eeventof antineoplastic treatmentinchildren．Haematologica．2008．93：291-294． [30]TangYM，XuYd．Advancesinhemophagocyficlymphohistiocytosis： pathogenesis，earlydiagnosis／differentialdiagnosis，andtreatment． SCiWorldJ。20lI．1l：697-708． [31]CastiHoL， CareilloJ． Secondaryhemophagocytie lymphohistiocytosisandseveresepsis／systemicinflammatory responsesyndmme／multiorgandysfunctionsyndrome／macmphage activationsyndmmesharecommonintermediatephenotypesOlla spectrumofinflammation．PediatrCritCareMed，2009，10：387- 392． [32]AllenCE。Yux，KozinelzCA，eta1．Highlyelevatedferritinlevels andthediagnosisofhemophagocytielymphohistiocytosis．Pediatr BloodCancer，2008．50：1227-1235． [33]FreemanHR，RamananAV．Reviewof haemophagocytic iymphohistioeytosis．ArchDisChild．201l。96：688-693． [34]ChenY。ShangS。ZhangC，eta1．Hemophagoeytic lymphohistiocytosisatinitiationofkawasakidiseaseandtheir differentialdiagnosis．PediatrHematolOncol，2010，27：244-249． [35]lmashukuS，KufiyamaK。TeramumT，eta1．Requirementfor etoposidein thetreatmentof Epstein--Burrvirus·-associated hemophagucyticlymphohistioeytosis．JClinOncol，2001，19：2665- 2673． [36]JankaGE．Familialhemophag∞yliclymphohistioeytosis．EurJ Pediatr，1983，140：221-230． [37]AricoM，JankaG，FischerA，el81．HeⅫph删clymphohistioeytads． Reportof122childrenfromtheinternationalregistry．FHLStudy Groupof山eHistiocyteSociety．Leukemia。1996，10：197-203． [38]HenterJI，Samueleson-HomeA，AricoM，eta1．Treatmentof hemophagocyticlymphohistioeytosiswith HLH-94 immunochemotherapyandbonenI删wtransplantation．Blood． 2002，100：2367-2373． [39]MahlaouiN，Ouachec—ChardinM，deSaintBesileG，ela1． Immunotherapyoffamilialhemophagueyticlymphohistiocytosiswith antithymocyteglobulins：asingle·centerretrospectivereportof38 patients．Pediatrics，2007，120：e622-628． [加]OlinRL，NicholsKE，NagheshpourM。eta1．Successfulu∞ofthe anti-CIY25antibodydaclizumabin an adultpatientwith hemophagocyticlymphohistiocytosis．AmJHematol，2008，83：747- 749． [41]StroutMP．SerepianS。BeflinerN．Alemtuzumab鹧sbridgeto allogeneicSCTinatypicalhemophagocyticlymphohistiocytosis．Nat BeyClinOncol，20IO，7：415-420． [42]PachlopnikSJ，HoCH．ChretienF，烈a1．Neutralizationof IFNgammadefeatshaemophagueytosisinLCMV·infectedperforin- andRab27a-deficientmice．EMB0MolMed．2009．1：112—124． (收稿日期：2010-10·19) (本文编辑：关卫屏) 更正 本刊201l，49(5)361-366刊出的。吸入高浓度氧对大鼠 肺泡发育过程促红细胞生成素受体的影响”一文中，图8应 为以下这幅图。特此更正! 作者：王晓蕾 万方数据