靶向治疗——渐行渐近

夔塞叁 !壁堕 箜 塑生 医学与哲学 2012年 6月第33卷第6B期总第 455期 靶向治疗 渐行渐近 李 9-o 段向红①② 陈小兵① 王新锋① 罗素霞① 摘要 ：靶 向药物 的出现是肿瘤 治疗的一个重要进展 。同传统化疗相 比作用机制和 副反 应不 同， 针对肿瘤特殊靶点的治疗对正常组织的毒副反应轻微。1O年来，由于靶向药物的出现，给肿瘤 的治疗模式 带来 了重 大变化 。单克隆抗体和小分子化合物是两种主要 的靶 向药物 。这 些药物 已经逐渐由晚期一线治疗走向辅助治疗甚至新辅助治疗。虽然目前还存在很 多问，面临很 多困难，但是靶向治疗代表未来的发展方向，将为改善肿瘤患者的生存发挥无法估量的作用。 关键词 ：肿瘤 ，靶向治疗 中图分类号：R7O3．53 文献标识码：A 文章编号：1002—0772(2012)06—0013—04 Molecular Targeted Therapy is Coming LI Ning。DUAN Xiang—hong。CHEN Xiao—bing，et a1．Medical Oncology of Zhengzhou University Affiliated Tumor Hospital，Zhengzhou 450008。China ● Abstract：The development of targeted therapy is a major breakthrough in the treatment of cancer．The mechanisms of mo— lecular targeted therapy differed from the traditional chemotherapy．The trerapy had more effective to patients with molec— ular target and less toxicity to healthy tissue in the body．Distinct mechanisms of molecular targeted therapy had signifi— cantly changed the treatment of cancer over the past 10 years．The two main types Of targeted therapy were monoclonal an— tibodies and small molecule inhlbitors．Targeted drugs had been gradually used from the first=line therapy of advanced cancer to adjuvant therapy or neo—adjuvant therapy．Although there were SO many problems and difficulties，the future of targeted therapy will be brilliant．And the effect to improve the survival of cancer patients will be inestimable． Key Words：tumor-molecular targeted therapy 1998年美国FDA批准利妥西单抗用于淋巴瘤的 治疗，从此拉开了靶向治疗的大幕。在随后的十多年时 间中，随着肿瘤分子生物学和分子病理学研究的不断深 入与探索，靶向药物层出不穷，成为肿瘤综合治疗中不 可或缺的部分。相比传统的手术、放疗、化疗治疗手段， 靶向药物治疗更加有效、低毒 ，显示了强大 的生命 力和 发展前景 。但是 ，任何新生事物的发展总不会是一帆风 顺的，靶向治疗带给人们无限惊喜的同时也带来了更多 的困惑。 1 靶向治疗的现状—— 百花齐放 随着基础研究的深入进行 ，人们对肿瘤 的生物学特 点和信号传导通路了解更多。目前在研的或者已经在 临床应用的靶向药物主要做用的靶点包括细胞表面靶 点 ，如细胞膜分化相关抗原 (CD 。，CD3。，CD CD¨ 7)； 细胞信号转导分子 ，如表皮 生长 因子受体 (EGFR)、血 管内皮生长因子受体(VEGFR)、胰岛素样生长因子受 体(IGFR)；胞内信号传导通路；蛋白酶体；组蛋白去乙 酰酶等等。而按照药物自身分子量来分类主要包括：大 ①郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)内科 河南郑州 450008 ②洛阳军分区第一干休所卫生所 河南洛阳 471000 *通讯作者，E—mail：lining97@126．com Medicine and Philosophy．dun 2012。Vol 33，No 6B，Total No 455 分子单克隆抗体和小分子化合物两大类口]。 1．1 单克隆抗体 1．1．1 Cetuximab(西妥昔单抗，爱必妥)：是人鼠嵌合 型单抗，主要作用靶点是细胞表面 EGFR，目前适用于 局部晚期／晚期头颈部肿瘤、晚期结直肠癌和晚期非小 细胞肺癌。一项名为 “EXTREME”的 III期临床研究 成为头颈部 肿瘤 中一项里程 碑式研 究。该研究 入组 442例复发转移头颈部鳞癌 ，随机接受铂类联合 5一fu 或在此基础上加用西妥昔单抗治疗，结果显示，联 合西妥昔单抗后肿瘤缓解率提高(36 vs．2o P< 0．001)，中位无进展时间提高了 2．2个月(5．6 VS． 3．3)，总生存时间提高 2．7个月 (10．1 VS．7．4)。该研 究首次证明了含铂一线化疗联合 EGFR单抗可以显著 提高头颈癌患者 中位 总生存时 间，EGFR单抗成 为近 30年来治疗复发或转移头颈部鳞癌的首个突破_2]。 在晚期结 直肠癌治疗 中 CRYSTAL III期研究 ] 显示西妥昔单抗联合 FOLFIRI可提高疗效，最终的更 新结果 揭示对于 K—ras野生型患者使用靶向药物可 以提高有效率约 20 (57．3 VS．39．7 )，延长中位 无进展生存时间 1．5个月(9．9个月 VS．8．4个月)，中 位生存时间 3．5个月(23．5个月 vs．20．0个月)。虽然 OPUS_5 研究认为西妥昔联合 FOLFOX较单纯化疗同 样提高疗效，但是随后 Coin_6 研究结果却不尽人意，最 塑 塑翌二二逝! 二 至 !兰 医学与哲学 2012年6月第 33卷第6B期总第455期 终目前认为西妥昔单抗还是推荐联合 FOI FIRI方案。 虽然在晚期结直肠癌治疗中西妥昔单抗取得较好 的疗 效，但是在辅助治疗中，靶向药物并没有取得鼓舞人心 的战果 ，NCCTG 的 III期 研究人 组 KRAS野 生型患 者，比较 FOI FOX联合或不联合西妥昔单抗，没有看 到生存获益，同时在突变型患者中增加西妥昔反而缩短 了总生存时间。 1．1．2 Trastuzumab(曲妥珠单抗 ，赫赛汀)：是人 源化 单克隆抗体，早在 1998年就被 FDA批准用于晚期乳腺 癌的治疗，最近又获批用于晚期 胃癌的治疗。H0648 试验、M77001试验初步证实化疗联合曲妥珠单抗可用 于转移性乳腺癌一线治疗。BCIRG007和 CHAT等大 样本研究也为曲妥珠单抗在晚期乳腺癌 的使用再添循 证医学的证据。在随后的一系列临床研究中，成功使用 曲妥珠单抗的捷报频传，NSABP B一31、HERA、NC— CTG N9831、BCIRG006四项临床研究确立了曲妥珠单 抗在 HER一2高表达、早期乳腺癌辅助治疗中的地 位l7]。N()AH研究观察 曲妥珠单抗用于新辅助治疗的 意义，结果病理缓解率提高 2倍，患者获得了手术机会 而且改善了生存 。 ToGA研究入组 594例 HER一2阳性 胃癌患者随 机分配到曲妥珠单抗联合化疗或者单纯化疗组 ，联合了 曲妥珠单抗死亡风险降低 26 ，总生存期 明显延长 (11．1个月 VS．13．8个月 ，P一0．0048)，客观有效率明 显提高(34．5 VS．47．3 P一0．0017)，并且耐受 良 好 。这是第一个在分子基础上进行的 胃癌靶 向治 疗的 III期临床，也是第一个使晚期胃癌患者总生存超 过 1年的研究 。 1．1．3 Panitumumab(帕尼单克隆抗体 )：是一种全人 源化的单抗 ，针对 EGFR靶点，其作用机制 同西妥昔单 抗相似 ，在 2006年被 FDA批 准单 药使用 于 EGFR表 达阳性的 5一fu、伊立替康和奥沙利铂治疗失败后转移 性结直肠癌，随后获批使用于 K—ras野生型转移性结 直肠癌一线或二线 治疗 。在帕尼单抗单药用 于 FOL— F()x和FOI FIRI治疗失败的患者中，同最佳支持治疗 相比，虽然 OS相似 ，但 PFS得到 了延长。在一线治疗 中，2011年 ASCO会议报到了PRIME研究更新结果， 认为对于 K—ras野生 型患者 接受 帕尼单抗 +FOI 一 FOX治疗 ，PFS明显长于单用化疗组 (10个月 VS．8．6 个月，P一0．009)，但生存没有明显延长。在帕尼单抗 +FOLFIR1用于二线结直肠癌治疗的临床研究同样取 得令人鼓舞的结果，该研究发现帕尼单抗联合化疗用于 K—ras野生型患者可以提高 PFS(5．9个月 VS．3．9个 月，P一0．004)和有效率(35％ vs．10 )_g]。 由于 EGFR同样在头颈部鳞癌中高表达，因此也 为帕尼单抗在头颈部肿瘤中使用提供可能。在一项 “SPECTRUM”的多中心 III期研究 比较化疗 (多西他 赛联合 5一fu VS．化疗+帕尼单抗)，遗憾 的是在加用 单抗后没有达到主要的研究终点 ，但是不可否认的是延 长 了中位 无进 展 生存 (5．8个 月 VS．4．6个 月，P一 0．007)，为帕尼单抗在头颈部肿瘤中使用做了尝试性探 索。 1．1．4 Bevacizumab(贝伐珠单抗 ，安维 汀)：是人源化 抗一VEGF单克隆抗体 ，目前适应证包括晚期结直肠 癌、晚期非小细胞肺癌和晚期卵巢癌。Hurwitz等在 2004年报到了 AVF2107研究结果 ，首次证明了抗血管 生成联合化疗可产生显著生存获益。结果显示 贝伐珠 单抗联合 IFI 方案(伊立替康、氟尿嘧啶)一线治疗转 移性结直肠癌较单纯化疗，缓解率明显提高(45％ VS． 35 )，无 进 展 生 存 (10．6个 月 VS．6．2个 月，P< 0．001)和总生存显著延长(20．3个月 VS．15．6个月，P 一0．00003)[ ]。随后 的 TREE研究[“]、N016966[ 都 证明了贝伐珠单抗联合不同的化疗方案 (FOI FOX、 XEI Ox)均有有效率或 PFS的获益，部分研究有总 生 存的获益。但是在贝伐单抗用于结直肠癌辅助治疗： NSABP C—O8Ⅲ】胡报到了贝伐单抗联合 mFOI FOX6辅 助治疗的疗效，结果显示，加用了贝伐珠单抗后并不能 延长无病生存 时间，目前暂时不推荐在辅助治疗 中使 用。这些研究的意义不仅仅在于证明贝伐珠单抗在结 直肠癌的治疗 中有效 ，为患者提供一种新的药物 ，更 重 要 的是证 明了 Folkman教授 的抗 血管 生成理论 的 正 确，为肿瘤的靶向治疗提供了新的治疗靶点。 1．2 小分子化合物 1．2．1 Gefitinib(吉非替尼 ，易瑞沙)和 Erlotibib(厄洛 替尼 ，特罗凯)：同属于 EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够 抑制 EGFR受体上酪氨酸激酶 自身磷酸化，从而引起 肿瘤细胞凋亡。目前已经获批在有 EGFR基因突变晚 期非小细胞 肺癌一 线使用 。虽然酪 氨酸激酶 抑制 剂 (TKI)药物在晚期肺癌中疗效明显优于化疗，但是在肺 癌的辅助治疗中却没有搏到一席之地。2010年 Asco 会议报到 了 BR．19临床研究结果 ，该研究 比较术后使 用 TKI的 II1期临床研究 ，结果显示吉非替尼不能改善 总生存和无病生存时间，并且同安慰剂相比，吉非替尼 辅助治疗还有不利的趋势 。 晚期肺癌患者一线化疗后的维持治疗 目前也是肿 瘤学者研究 的重 点。SATuRN_】 研究 中化疗后 采用 厄洛替尼 与安慰剂进 行维持治疗 比较 PFS明显 延长 (12．3周 vs．11．1周，P<0．001)，同时可喜的是 Os也 有明显延长 (12．0个 月 vs．11．0个月 ，P一0．0088)。 2010年 ASCO会议上报到 IFCT—GFPC 0502研究_]Il 取得同样 的结果 。我 国学者发起 的 INFORM 研究采 用吉非替尼进行维持 治疗使 PFS明显延长 (4．8个月 VS．2．6个月)，疾病进展风险下降了 58 。而亚组的 数据显示对 于 EGFR突变 的患者 中位无 进展生 存为 16．6个月 ，而安慰剂组仅为 2．7个月，疾病进展风险下 降了 84 [1 。肺癌维持治疗地位 的确立，打破了传统 Medicine and PhilosophytJun 2012，Vol 33，No 6B．Total No 455 塑 塑 二 堡 二 至 !兰 医学与哲学 2012年6月第33卷第6B期总第455期 的治疗模式，不仅对于肺癌，而且对其他肿瘤的治疗都 有重要的意义 。 lI 2．2 Crizotinib：在去年召开的 ASCO会议 中，该药 物的研究结果引起不小的轰动，入组 82例患者，均存在 ALK融合基 因，接受一线或多线治疗，使用 Crizotinib 治疗后 9O 的患者存在肿瘤缩小 ，57 的患者表现为 肿瘤缩小超过 30 。该项研究一经发表，迅速引起人 们的注意，一石激起千层浪，不仅非小细胞肺癌，在其他 类型的肿瘤中，AKL融合基因的检测也热火朝天地开 展起来 。 1．2．3 多靶 点 TKI抑制剂 主要指 Lapatinib(拉 帕替 尼)、Sorafenib(索拉非尼，多吉美)和 Sunitinib(舒 尼替 尼，索坦)：拉帕替尼是抗 HER一2和 EGFR的双重酪 氨酸抑制剂 。2007年 FDA批准拉帕替尼上市用 于晚 期乳腺癌治疗成为被应用于临床的第 2个乳腺癌分子 靶向药物。Baselga在 2011年 ASCO会议报道了 III 期 Neo～ALTTO[1 研究 的初 步数据 。该研 究将 455 例 HER一2阳性初治的乳腺癌分为三组 ：LP(拉帕替尼 +紫杉醇)，TP(曲妥珠单抗+紫杉醇)+LTP(拉帕替 尼+曲妥珠单抗+紫杉醇)。结果显示 ，三组病理缓解 率为 24．1 、29．5 、51．3 ，LTP组 pCR显 著高 于 TP组 ，而 LP和 TP组没有差异 。因此该研究也初 步 证明了两种靶向药物联合在乳腺癌 中有较 为确切的疗 效，我们也期待更进一步的数据更新。 索拉非尼和舒尼替尼都 已经批准在转移性 肾癌中 使用 ，已经有小规模的研究将索拉非尼或舒尼替尼用于 肾癌的辅助治疗 ，这两种药物在有效率及复发及淋巴结 转移均有一定程度的改善口 。虽然 目前还缺乏大规模 的临床研究来证实 ，但毕竟看到了多靶点药物用于肾癌 辅助甚至新辅助治疗 的可能。 2 靶向治疗存在问题——迷雾重重 靶向药物治疗作为新的治疗手段在肿瘤治疗 中的 应用越来越广泛，但作为常规和一线治疗 ，特异性和有 效性 尚待进一步明确，虽然还有很多靶向药物还停留在 临床试验阶段 ，距离广泛 的临床应用还有很 长一段距 离，但是已经显示了良好的发展前景。目前的问题还 是 ：靶向治疗药物怎样才能有效作用于肿瘤细胞靶点， 怎样确定靶向药物的最佳生物学剂量 ，怎样将靶向药物 同化疗或者其他治疗手段恰如其分地结合在一起 ，靶 向 药物之间该怎样联合使用，才能发挥更好的疗效，如何 选择合适的疗效评价来评价靶向治疗 ，如何找到更 为特异性 的靶标预测靶向治疗 的疗效。 肿瘤的增殖、宿主血管生成，两者之间微环境 ，形成 相互影响，相互关联 的复杂网络 ，各条通路之间均有交 叉或互补，仅仅阻断一个位点或者一条传导通路无法彻 底改变肿瘤的转归，即使有效，也是一时的。随着靶向 药物的应用 ，耐药问题也成为临床亟待探索和解决的问 题。肿瘤的生长同样存在很多不确定因素，包括基因的 Medicine and Philosophy。Jun 2012．Vol 33。No 6B．Total No 455 突变，蛋白功能的改变，肿瘤内缺氧、压力改变等等，种 族差异也较大。同种药物用于不 同的人群会产生 巨大 的差异 ，因此在个体化治疗已经深入人心的前提下 ，选 择合适的靶标，在循证 医学的基础上规范化治疗 ，而非 自由化治疗 ，是临床工作 的重点。 3 靶向治疗的未来——在困难中前行 现在大约有 30多种药物用于各种肿瘤的治疗 ，100 多种药物进行临床研究。越来越多的药物已经不仅仅 局限于晚期肿瘤的治疗，曲妥珠单抗、伊马替尼已经成 功地在辅助治疗甚至新 辅助治疗 中取得骄 人的成绩。 随着肿瘤生物学及分子病理学的进一步发展 ，更多有效 的治疗靶点将陆续被应用于药物研发 ，更多有效的药物 将应用于临床，千人一方的治疗时代终究要成为过去。 依照患者的分子生物学特质进行治疗的综合治疗模式 将毫无疑问成为未来发展的方向。在困难中前行 ，在挑 战中成长 ，靶 向药物的未来将是一片光明。 参 考 文 献 [1] 王雅杰，王 宁．肿瘤分子靶向药物分类及作用机制[J]．中国实用 外科杂志 ，2010，30(7)：526—529． [2] 唐平章，高 丽．多学科协作时代的头颈肿瘤治疗[N]．中国医学论 坛报 ，2O1O～O4—01(B8)． [3] Van Cutsem E，Kohne C H，Hitre E，et a1．Cetuximab and chemo— therapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer[J]．N Engl J Med，2009，360(14)：1408— 1417． E4] Van Cutsem E，Kohne C H，Lang I，et a1．Cetuximab plus irinote— can．fluorouracil and leucovorin as first——line treatm ent for meta— static colorectal cancer：updated analysis of overall survival accord ing to tumor KRAS and BRAF mutatuion status[J]．J Clin Oncol， 2O11，29(15)：2011— 2019． [5] Bokemeyer C，Bondarenko I，Hartmann J T，et a1．KRAS status and efficacy of first——line treatment of patients with metastatic colorectal cancer(mCRC)with FOLFOX with or without 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15页) [11]Hochster H S，Hart L L，Ramanathan R K，et a1．Safety and effi— cacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first一1ine treatment of metastatic colorecta1 cane— er：results of the TREE study[J]．J Clin Oncol，2008，26(21)： 3523 3529． [1 2]Saltz L，Clarke S，Diaz—Rubio E，et a1．Bevacizumab in combina— tion with XELOX or F0LF0X一 4：updated efficacy results from XELOX 1／N016966，a randomized phase III trial in first— line metastatic colorectal cancerEJ]．J Clin Oneol，2007，25(18)：4028． [13]Allegra C J，Youthers G，O'Connel M J，et a1．Phase III trial as— sessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon：re— sults of NsABP protocol c—o8[j]．J Clin Oncol，2011，29(1)：11— 16． E14]Cappuzzo F，Ciuleanu T，Stelmakh L，et a1．Erlotinib as mainte— nance treatment in advanced non～smaIl— cell lung cancer．a multi— centre，randomised，placebo--controlled phase 3 study[J]．Lancet Oncol，2010，11：521— 529． [15]Perol M，Chouaid C，Milleron B J，et a1．Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second — line treatment after cisplatin--gemeitabine induction chemothera— Py in advanced NSCLC：IFCT—GFPC 0502 phase III study[J]．J Medicine and Philosophy，Jun 2012，Vol 33。No 6B．Total No 455 医学与哲学 2012年 6月第33卷第6B期总第455期 文属性恰到好处相结合却是一个困难的过程。在诊疗中人文关 怀的不足、对患者 口腔保健意识宣教的不到位和医生自身人文 精神的缺失都极大的削弱了医学中原本的人文性质。面对这一 医学岔路口，口腔医生必须探索以人文精神为核心约束、调整、 破解这些重重困难。在口腔正畸矫治中运用现代医学技术的同 时，更应该将医学人文关怀体现到临床中的方方面面，实现口腔 正畸治疗与人文关怀相融合，以达到医学与人文的和谐。 参 考 文 献 [1] 梁 丽，杨海洁，孙丽红．从技术至上走向人文关怀一现代医学模 式在实践中转换的必要条件[J]．医学与社会，2002，15(1)：33— 34． E2] 赵美娟．现代医学人文回归的学术性与现实性[J]．医学与哲学， 2004，25(8)：26． [3] 杜治政．守住医学的疆界[M]．北京：中国协和医科大学出版社， 2009：176． [4] 姜天俊，赵玉荣，楚文剑，等．患者对医院满意度的调查与思考—— 谈医院的人文关怀[J]．医学与哲学，2003，24(5)：61． [5] 赵弼洲，余占海．口腔医学生人文素质教育的意义和思考[J]．医学 与哲学 ：』临床决策论坛版 ，2010，31(10)：72—73． [6] Little J M．Humanistic medicine or va1ues—based medicine⋯what's in a name?[J]．The Medical Journal of Australia，2002，177(6)： 319— 321． 作者简介：郝鑫(1980一)，男，黑龙江哈尔滨人，硕士研究生，研究方向： 医学伦理学。 通讯作者：尹梅(1965一)，女，江西永新人，教授，硕士生导师，研究方向： 医学伦理学 ，医院管理。 收稿 日期 ：2012—04—19 修 回 日期 ：2012—05—24 (责任编辑 ：刘利丹 ) Clin 0ncol，20l0，28(suppl；abstr 7507)：540s． [16]Zhang L，Shenglin M，Song X，et a1．Efficacy，tolerability and bi— omarker analyses form a phase III，randomized，placebo— con— trolled，parallel group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non——small——ceil lung cancer[J]．J Clin 0ncol，2011，19：abstr LBA7511． [1 7] Bsaelga J，Bradbury I，Eidtmann H，et a1．A phased III random— ized，open label，neoadjuvant study of lapatinib，and their combina— tion plus paclitaxel in women with HER一 2一 positive primary breast cancer[J]．SABCE，2010：Abstract s3． [18]Shuch B，Riggs S B，LaRochelle J C，et a1．Neoadjuvant targeted therapy and advanced kidney cancer：observations and implications for a new treatment paradigm[J]．BJU Int，2008，102(6)：692— 696． 作者简介：李宁(1979一 )，女，河南开封人，主治医师，硕士，研究方向： 肿瘤 内科综合治疗。 通讯作者：罗素霞(1964一)，女，河南巩义人，博士，主任医师，研究方向： 消化道肿瘤的个体化化疗和耐药逆转研究。 收稿 日期 ：2012—03—21 修回日期 ：2012—05—24 (责任编辑：高 峰)