运动障碍性疾病

nullnull运动障碍性疾病 Movement Disorders教学目的与要求教学目的与要求掌握 帕金森病的概念、临床现，诊断和治疗原则。 熟悉 1、运动障碍性疾病的分类； 2、帕金森病的病理及生化改变。 3、帕精森病的药物治疗。概 述概 述 运动障碍性疾病（movesment disorders），又称为椎体外系疾病(extrapyramidal diseases)。定义一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病。主要病变部位：基底节（basal ganglia ）null分 类分 类运动障碍性疾病肌张力增高-运动减少综合征 特征：静止性震颤/运动迟缓/肌强直 主要病变部位：苍白球、黑质病变 代表疾病：帕金森病肌张力降低-运动过多综合征 特征：异常不自主运动 主要病变部位：尾状核、壳核病变 代表疾病：舞蹈病、手足徐动症、扭转痉挛基底节神经联系环路 基底节神经联系环路 基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核\壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球环路: 尾状核\壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球null帕金森病 （Parkinson disease ,PD）流行病学：流行病学： 一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。 null拳王阿里名 人 的 烦 恼一、遗传因素一、遗传因素 目前已经发现13个染色体位点以孟德尔遗传方式与帕金森病连锁，分别命名为PKRK1~PKRK13，下表举例目前主要研究的几个位点。 AD:常染色体显性遗传；AR：常染色体隐形遗传。病因和发病机制：（确切病因至今未明）二、环境因素二、环境因素MPTP（1-甲基4-苯基1, 2, 3, 6-四氢吡啶），一种嗜神经毒，它可在脑内转化成一种高毒性物质,并选择性的进入黑质多巴胺能神经元内，抑制线粒体呼吸链复合物的活性，促发氧化应激反应，从而导致多巴胺能神经元的变性死亡。诱发典型的帕金森综合征。 MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一。三、年龄因素三、年龄因素 PD的发病率和患病率均随年龄的增高而增加。 PD多在50岁以上发病，65岁以上发病明显增多，这提示衰老与发病有关。 资料表明随年龄增长，正常成年人脑内黑质多巴胺能神经元会渐进性减少。 黑质细胞定量分析—细胞变性达60%，多巴胺含量减低达80%即可出现帕金森病的临床表现。 但65岁以上老年人中PD的患病率并不高，因此，年龄老化只是PD发病的危险因素之一。null帕金森病可能与多种因素有关，多种发病机制参与其中环境因素遗传因素生理老化氧化应激 线粒体功能衰竭 钙超载 蛋白酶体功能紊乱 兴奋性毒性 细胞凋亡黑质DA能神经元死亡 临床症状病理和生化改变病理和生化改变主要病变部位：中脑黑质、脑桥的蓝斑及迷走神经背核处。黑质多巴胺神经元及其他含色素的神经元大量丢失残留的神经元胞浆中有嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewy body）形成特征性病理学改变null正常脑PD脑含色素的黑质致密部DA能神经元变性\缺失null改良Bielschowsky银染 显示含α-突触核蛋白\泛素沉积HE染色Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体生 化 病 理生 化 病 理黑质生成的多巴胺（DA）耗竭 神经递质乙酰胆碱（ACh）相对增多 乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破 上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏 （多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关）null黑质生成的多巴胺对脊髓前角运动神经元起抑制作用 神经递质乙酰胆碱对脊髓前角运动神经元起兴奋作用 平 衡 打 破null多巴胺的合成与代谢临 床 表 现临 床 表 现一般特点： 多于60岁后发病，偶有30岁以下发病者 隐匿起病，缓慢进展 症状往往始于一侧上肢 同侧下肢 对侧上肢和下肢 主要临床特点：静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常特征性的临床表现特征性的临床表现— 静止性震颤，首发症状，占65%（早期症状） — 先出现肢体远端（手或脚），多由一侧上肢开始对侧上肢下肢下颌、口唇头 —“搓丸样”动作（Pill-rolling) ，4-6Hz/s — 静止时明显，随意运动时略有减轻或暂停，情绪紧张时 加重，睡眠后消失。 静止性震颤（static tremor）肌强直（rigidity）肌强直（rigidity）铅管样强直 肌强直表现屈肌与伸肌张力同时增高，如关节被动运动时始终保持阻力增高。 齿轮样强直 如肌强直与伴随的震颤叠加，检查时可感觉在均匀阻力中出现断续停顿。运动迟缓运动迟缓随意动作减少，动作缓慢、笨拙。 早期表现为精细动作缓慢，如解纽扣、系鞋带，逐渐发展为全面性随意动作减少、患者，晚期可合并肌张力增高。 体检：面容呆板、双眼凝视，瞬目减少，呈现“面具脸”，语速变慢、语音低调，写字出现“写字过小征”。姿势步态异常姿势步态异常疾病早期，表现为患者下肢拖曳，上肢摆臂幅度减少或消失。随着病情进展，步伐逐渐变小。 行走中全身僵住，不能动弹，称为“冻结”现象。 迈步后，以极小的步伐越走越快，不能及时止步，称为前冲或慌张步态。其它症状：其它症状：植物神经功能症状：迷走神经背核受累（便秘、食欲减退和吞咽困难、皮脂腺及汗腺分泌增多、脱发和秃顶、性功能障碍、排尿障碍—尿失禁，尿频，排尿困难） 感觉症状（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隐痛、肌强直所致发凉或烧灼感 嗅觉减退（占75-90%） 精神症状：焦虑或抑郁 痴呆（占20-40%）：皮层下痴呆（记忆力障碍、智能障碍、视觉空间觉障碍）辅助检查辅助检查1.血、脑脊液常规检查均无异常 2.CT、MRI检查亦无特征性改变 3.功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值 4.基因nullPET显像诊 断诊 断我国的诊断标准： 中老年发病，缓慢进展性病程 必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项 左旋多巴治疗敏感 具备上述条件可做出临床诊断鉴 别 诊 断鉴 别 诊 断继发性帕金森综合：相关病史是鉴别的关键 病因明确： 感染：病毒性脑炎 药物：罕见，一般可逆 中毒：药物、CO、重金属中毒等 脑动脉硬化：老年人基底节区多发性腔隙性梗塞可引起血管性帕金森综合症 鉴 别 诊 断鉴 别 诊 断伴发于其他神经变形性疾病的帕金森综合症：如 不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（进行性核上性麻痹） 直立性低血压（Shy-Drager综合征） 小脑共济失调（橄榄脑桥小脑萎缩，OPCA） 发病早且严重的痴呆（路易体痴呆） 角膜色素环（肝豆状核变性） 皮质复合感觉缺失和锥体束征（皮质基底节变性）等 鉴 别 诊 断鉴 别 诊 断特发性震颤 ：较常见，1/3有家族史，姿势性或动作性震颤为唯一表现，无肌肉强直和运动迟缓，饮酒或用普萘洛尔后震颤减轻 抑郁症 ：可伴有表情贫乏、言语单调、随意运动减少，但无肌强直和震颤，抗抑郁剂治疗有效 脑血管病：早期的帕金森病患者症状局限于一侧肢体，患者常主诉一侧肢体无力或活动不灵，若无震颤，易误诊为脑血管疾病。治 疗治 疗治疗原则： 1、综合治疗：其中药物治疗为首选，但只能改善症状， 不能阻止病情进展，更无法治愈。 2、用药原则：（1）小剂量开始，缓慢递增 （2）在遵循一般性原则时还应考虑到个体化特点药 物 治 疗药 物 治 疗1、保护性治疗： 目的：延缓疾病进展，改善患者的症状 药物： 单胺氧化酶B型抑制剂 多巴胺受体激动剂 司来吉兰 维生素E 辅酶Q10 药 物 治 疗药 物 治 疗2、症状性治疗 选药原则： 1）老年前期（<65岁）患者不伴有智能减退 2）老年期（>=65岁）患者伴或不伴有智能减退1）老年前期（<65岁）患者不伴有智能减退1）老年前期（<65岁）患者不伴有智能减退① 多巴胺受体激动剂 ②司来吉兰,或加用维生素E ③ 复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT）抑制剂 ④金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳时，选用抗胆碱能药 ⑤复方左旋多巴：一般在①、②、④治疗效果不佳时加用 出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选 2）老年期（>=65岁）患者伴或不伴有智能减退 2）老年期（>=65岁）患者伴或不伴有智能减退①首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂 ②尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤治 疗 药 物治 疗 药 物抗胆碱能药：苯海索 安坦(artane) 1~2mg, 3次/d, po 适应症： 对震颤\强直均有效, 对运动迟缓疗效差 副作用: 口干\视物模糊\便秘\排尿困难 严重可有幻觉\妄想, 可加重认知障碍 青光眼\前列腺肥大禁用 治 疗 药 物治 疗 药 物金刚烷胺： 100mg, 2次/d, p.o不宜>300mg/d 适应症： 促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少\强直和震颤等, 单 独或与安坦合用, 适于早期轻症患者 副作用：不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常 慎用: 肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病 禁用: 哺乳期妇女 治 疗 药 物治 疗 药 物复方左旋多巴 最基本、最有效 125mg(1/2片)开始, 2~3次/d 适应症: 对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 副作用：周围性：恶心、呕吐、低血压、心律失常； 中枢性：症状波动、异动症和精神症状 禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡治 疗 药 物治 疗 药 物多巴胺受体激动剂 首选 麦角类：溴隐亭、倍高利特非麦角类：普拉克索、罗匹尼罗、吡尔地尔治 疗 药 物治 疗 药 物单胺氧化酶B抑制剂:司兰吉兰 左旋多巴的增敏剂 作用机制：抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量 适应症：早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 治 疗 药 物治 疗 药 物儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂：恩他卡朋和托卡朋 作用机制：抑制左旋多巴在外周的代谢 增加脑内DA含量机制 加速通过血脑屏障 托卡朋还可以阻止脑内多巴胺的降解治 疗 方 法治 疗 方 法晚期治疗： 一方面继续改善运动症状， 另一方面需要处理一些伴发的运动并发症和费运动症状。null（1）运动并发症的治疗： a 症状波动治疗： 疗效减退或剂末恶化 增加服药次数或服药量 “开-关”现象 多巴胺受体激动剂 b 异动症的治疗： ① 剂峰异动症 ② 双相异动症 左旋多巴或多巴胺受体激动剂 ③ 肌张力障碍① 剂峰异动症① 剂峰异动症出现在血液药物浓度高峰期 与用药过量或多巴胺受体超敏有关 减少复方左旋多巴单次剂量可减轻多动现象 晚期患者需同时加用多巴胺受体激动③肌张力障碍③肌张力障碍清晨服药之前足或小腿痛性肌痉挛，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效多巴胺受体激动剂，或在起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片 发生于剂末或剂峰的肌张力障碍可对复方左旋多巴用量作相应的增减 null(2) 非运动障碍的治疗: 主要是减少引起相应症状的药物，并加强相应的对症治疗等。预 后预 后帕金森病是一种慢性进展性疾病，无法治愈。 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作和生活自理能力 疾病晚期，由于全身僵硬、活动困难，终至不能活动起床，最后常死于肺炎等各种并发症。null