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收稿日期: 2004�02�28 � 修回日期: 2004�12�23
1型脊髓小脑共济失调研究进展
张轶美,汤日波(综述) ,刘 � 萍(审校)
(辽宁省大连市友谊医院,辽宁大连 116001)
关键词: 1型脊髓小脑共济失调; ataxin�1; CAG重复序列
中图分类号: R742�82
文献标识码: A
文章编号: 1006�2084( 2005)03�0260�02
� � 1 型脊髓小脑共济失调 ( SCA1) 是以共济失调为主要表
现的常染色体显性遗传病。SCA1 基因含 CAG 重复序列, 其
基因产物为 ataxin�1。SCA1 转基因鼠中 atax in�1核内包涵体形
成为浦肯野细胞组织学早期改变之一, 继而发生共济失调行
为改变说明核内包涵体与 SCA1 发病关系密切。Ataxin�1 主要
定位于核内通过与核内细胞元件发生作用影响细胞生理生化
反应, 且这种作用随 CAG 数目增加而增强。若 ataxin�1 在细
胞浆内表达则并不致病。 ataxin�1 核浆表达差异是发病另一
种机制。
1 � SCA1的临床表现
SCA1 发病年龄为 4~ 60 余岁, 以 30~ 40 岁高发, 发病 10
~ 20 年后完全瘫痪甚至死亡。临床表现为躯干、肢体进行性
小脑共济失调,平衡障碍, 自主运动迟缓,眼球震颤, 可伴有构
音障碍,吞咽困难, 动眼神经、面神经麻痹。锥体外系表现包
括僵硬、面具脸、帕金森样震颤。腱反射多正常,但膝反射、踝
反射也可消失。SCA1 患者可发生轻度痴呆。扩约肌也可受
损,造成尿便失禁。以上临床表现与其他类型脊髓小脑共济
失调( SCA)有交叉, 自从 SCA 基因的相继克隆成功在基因水
平对疾病进行分类和诊断已成为一种趋势。
2 � SCA1的定位、结构与基因产物
Zoghbi等[ 1]于 1988年经连锁分析发现脊髓小脑共济失调
基因与 6号染色体短臂上 HLA( 6p22~ p23)有关称为 SCA1 基
因。Orr等[ 2]在 1993 年克隆出 SCA1 基因。SCA1 基因全长
450kb, 含 9 个外显子, 前7 个外显子为 5�非编码区, 后 2 个外
显子为编码区。SCA1 基因外显子中含有 CAG(编码谷氨酸 )
重复序列, 正常人 CAG 数目在很大范围内变动, 且有种族差
异性,一般重复 25~ 36 次, SCA1 患者重复 43~ 81次 ,迟发型
患者至少重复 43次, 少年患者重复 51~ 81 次, CAG重复次数
多发病年龄早[2]。CAG数目处在正常(一般 � 40)高值的等位
基因,易突变为扩增基因故称为中间型等位基因。中间型等
位基因在人群中分布频率与该病患病率呈正相关。Takano
等[3]调查患有 SCA的 202 个日本家系和 177 个高加索家系发
现日本人 SCA1 相对患病率为 3% , 而高加索人为 15% , 日本
人群 CAG重复数目背景为 17~ 38,平均为 27. 74; 高加索人群
重复数目背景为 25~ 37,平均为 30. 10,二者有显著统计学差
异( P< 0. 001)。虽然 SCA1 基因已被克隆多年, 但 SCA1 发病
机制尚未完全阐明。SCA1 基因产物称为 ataxin�1, 目前 SCA1
发病机制的研究主要集中在 ataxin�1 的作用上,有如下两种学
说。
3� 神经元核内包涵物形成是 SCA1 发病的机制之一
浦肯野细胞退行性变是 SCA1 主要病理改变, 研究人员
希望过比较 SCA1 个体浦肯野细胞形态结构的改变来揭示
SCA1的发病机制。核内包涵体是 ataxin�1 被转运至神经元内
以不溶性的淀粉样纤维物聚集形成,并伴随核膜显著内陷, 核
孔密度增加[ 4]。在 SCA1 未受影响的区域并未发现此种变
化。通过蛋白杂交分析发现突变和野生型 atax in�1 蛋白表达
水平基本一致[ 5] , 说明突变的 atax in�1的核内分布的改变是由
于扩增的 CAG引起的。Skinner等[ 5发现在转基因鼠中野生型
atax in�1广泛分布于核内, 且定位于多个直径约为 0. 5�m 的核
内结构。而突变的 ataxin�1 却聚集于单个的直径约 2�m 的核
内结构形成核内包涵体。在转基因鼠中含较大的 ataxin�1 包
涵体的浦肯野细胞占总细胞的比例由 6 周时的 25% 提高到
12 周时的 90% , 而共济失调的行为改变常在 16 周, 说明核内
结构的改变发生在共济失调的行为改变之前, 核内包涵体形
成与 SCA1发病有关。核内包涵体可能由于在核内占据一定
空间, 可能损害核功能如转录, mRNA处理或 mRNA转运。核
内包涵体为 SCA1 的显著的病理改变, 但是其具体作用尚无
定论。有研究提出, 核内包涵体的形成是细胞对突变的蛋白
分子反应性保护。核内包涵体为泛素阳性, 并包含多种伴侣
分子、蛋白酶体复合物。当细胞识别了 ataxin�1 的聚集 ,伴侣
分子、蛋白酶体进入包涵体引起突变的蛋白折叠、解聚或降
解。伴侣分子 HSP70 与毒性聚谷氨酸蛋白一起表达可抑制苍
蝇的神经变性, 而HSP70是受另一种伴侣分子 HSP40 调控的。
HSP70与 HSP40 有协同作用, 可增加突变蛋白的可溶性, 但在
光镜下对核内包涵体无影响, 可能是通过其他生化机制调节
的[ 6]。如果核内包涵体引起神经元变性则受累神经元存在核
皱缩等形态表现。但是, SCA1 患者的尸解结果表明, 核内包
涵体阴性的细胞其核皱缩比核内包涵体阳性者更显著[7]。核
内包涵体在 SCA1 发病中的作用尚需进一步研究。
4� Ataxin�1的核浆转移是发病的另一种机制
�260� 医学综述 2005年第 11卷第 3期 � Medical Recapitulate 2005, Vol . 11,No. 3
4. 1� Ataxin�1 的核浆转移 � Ataxin�1 主要在神经元核内表
达,在浦肯野细胞胞浆中也可检查到,外周组织中 ataxin�1 则
存在于胞浆中[8]。在SCA1 转基因鼠中 ataxin�1 突出集中于浦
肯野细胞核内,提示着疾病发生主要在核内。但是 ataxin�1 也
在细胞浆内表达, 且胞浆内空泡是 SCA1 转基因鼠浦肯野纤
维内最早的形态改变[9] ,因此推测 ataxin�1 的核浆转移在疾病
发生中起到重要作用。Ataxin�1是如何定位于细胞核内的呢?
Klement等[ 10]发现,在 ataxin�1 的 C 末端第 772 为赖氨酸若突
变为苏氨酸会引起 ataxin�1 在 COS�1细胞内分布的改变, 虽然
ataxin�1仍主要分布于核内, 但会有一部分 ataxin�1 转移到胞
浆中去。若将 ataxin�1 的 C 末端 ( 760~ 816)与鸡的细胞胞浆
蛋白肌丙酮酸激酶( CMPK)融合, 则 C 末端/ CMPK 全部从细
胞浆内转移到细胞核内[11]。若 C 末端( 760~ 816)的 772 位赖
氨酸被苏氨酸取代并与 CMPK 融合, CMPK仍完全分布于胞浆
中[10]。由此可见, 772位赖氨酸对于 ataxin�1 定位于核内起着
重要作用。CAG重复 82 次的 ataxin�1[ 82]在浦肯野细胞浆中
表达并不致病,可能是由于胞浆中某些机制能够分解多谷氨
酸序列[12]。或是缺乏核内所特有的细胞元件而无法与 ataxin�
1 作用。Ataxin�1 的进入细胞核内引起 SCA1 的机制尚存不同
结论, 可能机制为 ataxin�1 与核内蛋白作用影响基因表达或
ataxin�1 直接作为转录因子调控基因表达。
4.2� Atax in�1 与核内蛋白的作用 � 富亮氨酸酸性核蛋白
( LANP)为富含亮氨酸重复序列( LRRs)蛋白的一种, 在浦肯野
细胞中显著表达[ 13]。含 LRRs 的蛋白广泛分布于各种组织,
大多参与蛋白间的相互作用和信号传导, 少数参与早期形态
发生[14]。Ataxin�1 的 CAG 序列及 C 末端的 268 个氨基酸与
LANP结合而发生作用。利用酵母双杂交技术可发现酵母中
同时表达LANP与 ataxin�1 时酵母的 lacZ 和 HIS3 受体基因被
激活, 其半乳糖苷酶活性和组氨酸质子互变异构增加[ 13]。
Ataxin�1与 LANP间的这种作用随 CAG 数目增加而显著增加。
突变的 ataxin�1 与 LANP作用使之定位于亚核结构内, 妨碍了
LANP正常功能的发挥,或促进了 LANP 与非正确的靶点发生
作用。LANP在小鼠神经元分化极为重要的生后前 3 周高表
达[15] ,以后逐渐降低到成年水平, 可能参与神经元的分化。
Ataxin�1与 LANP的表达具有时间、空间上的交叉性[ 16] , 可以
推测 ataxin�1 参与脑的形态发生。A1Up( ataxin�1 ubiquitin�like
interacting protein)为另一种已知与 ataxin�1 作用的核内蛋白。
A1Up mRNA 在小脑粒细胞, 浦肯野细胞和分子层细胞中表
达。A1Up 与 atax in�1的作用可能与 ataxin�1 进入蛋白酶体有
关。A1Up 的W末端 54�88 位的氨基酸具有泛素样区域, A1Up
与伴侣分子的 ATP 酶区域有结合活性, 因此 A1Up 联系了
ataxin�1 与泛素/蛋白酶体的作用[ 17] , 进一步引起核内包涵体
各成分之间的相互作用。
4. 3� Ataxin�1 定位于核内影响基因表达 � 突变的 ataxin�1 可
能改变 SCA1 转基因鼠的基因表达, 浦肯野细胞内几种基因
在疾病早期下调[ 18]。细胞核为 SCA1 致病的亚细胞位点,
ataxin�1 能与 RNA 同聚物结合, 可能参与 mRNA 代谢, ataxin�1
诱导的神经变性中可确定一个核孔蛋白, 5个包含 RNA 结合
域的蛋白证明 ataxin�1 核内定位改变了 RNA 代谢为致病的原
因,随着 CAG 重复数目的增加 ataxin�1 与 RNA 结合能力下降
从而影响基因表达, 这种下调作用可通过转录或转录后水平
进行的[ 19]。Chen 等[ 20]进一步证明了 atax in�1 具有 AXH 功能
域与转录因子 HBP具有显著的相似序列,该区域与 RNA结合
及 ataxin�1 的聚集有关。
5� 结 � 语
SCA1发病机制还有许多研究尚待开展。正常的 ataxin�1
有何功能, 突变的 ataxin�1的多谷氨酸序列如何改变了ataxin�1
的作用还有待阐明。
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