MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析

·96· 生垡挫经处型苤查!螋!生!旦筮垫鲞筮!期￡丛!』盟!!翌!!堡：坠!坐!型!塑!：!!!垫：塑!：! MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤 预见性化疗近期疗效 张俊平 牟永告张湘衡赛克 吴秋良岳伟英 陈忠平 ．神经胶质瘤研究． 【摘要】 目的， 评价根据06-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(06一methylguanine—DNA methyltransferase，MGMT)表达指导的恶性脑胶质瘤化疗的近期疗效和毒副反应。方法经手术后病 理确诊的恶性脑胶质瘤患者28例，用免疫组织化学方法检测肿瘤组织MGMT蛋白表达，对MGMT表 达阳性者采用不含亚硝脲类和替莫唑胺的进行化疗，MGMT表达阴性者用药不受限。按wHO 疗效评价标准评价近期疗效。不良反应评价按美国国立癌症研究所评价标准。结果28例中有4 例进行了两个方案化疗，共32化疗例次进入疗效评价。5例次完全缓解(completeresponse，cR)，6 例次部分缓解(panialresponse，PR)，12例次稳定(stabledisease，sD)，9例次进展(pmgressive disease，PD)。客观有效率(cR+PR)为35％，疾病控制率(cR+PR+sD)为73％。化疗的主要剂量 限制性毒性为骨髓抑制。非血液学毒性主要为恶心呕吐和脱发。结论对恶性脑胶质瘤病人在化疗 之前检测MGMT蛋白表达，指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效(有效率35％，传统亚硝 脲类药物对恶性胶质瘤的有效率仅20％)，毒副反应耐受性好。 【关键词】 神经胶质瘤；化学疗法；06一甲基鸟嘌呤一DNA甲基转移酶 Predictivechemotllerapyaccordingt006-methylgIlaIIine-DNAmetlIyltmnsfer嬲eproteinexpression formaH印ant甜iom淞Z戤ⅣG知n巾觇}，MUy0增-g∞，ZHAⅣG凰o，学^e愕，e￡Ⅱf．Js￡o把研 k60rmo叫如rc0Mer鼢e口rc^讥勘眦危em吼iM；Dep口n，船m矿Ⅳe啪sHrge∥Ⅳe“roMof99y；Depon，聊m旷 Pn￡^0209y，仇wercen灯，Sun玩￡咄几‰觇瑙渺，‰，锄DM5JDD6D，∞ino corre印D蒯垤n“t枷：∞倒V尻。昭-p垤 【Abst豫ct】objective‘rbevaluatetheresponsetopredictablechemotherapyaccordingto06- methylguanine—DNAmethyltransferase(MGMT)expressionp叭emandtoxicityinpatientswithmalignant diomas．MetllodsTwenty—eightpatientswithhistologicallyconfi珊edmalignantgliomaswereenmnedin thisstudy．7Ihegliomatissueswereex锄inedforMGMTproteinexpressionbyimmunohistochemistry．The chemotherapeuticIegimendidnotconsistofnitrosoureaortemozolomideinpatientswithMGMTpositive tumors，whilenolimitationforusingnitrosoureaortemoz010mideinpatientswithMGeⅥTnegativetumors． ThepatientswereeValuatedforresponsetotherapyaccordingtoWH0standard，andtoxicityaccordingto NationalCancerInstitute(NCI)standard．ResuItsTherewereoverall32casesevaluatedforresponseto chemothe瑚lpysince4of28patientsreceivedtwochemotherapyre西mens．Thecornpleteresponse(CR)was obsenredin5cases，partialresponse(PR)in6cases，stabledisease(sD)in12cases，and9cases developedprogressivedi8ease(PD)．ObjectiveresponseLate(CR+PR)was35％，andresponseplus stabledisease(CR+PR+SD)was73％．Sevenpatjents(25％，7／28)expe—encedgrade3or4 1eucopeniaandone(4％，1／28)gmde4thromboc”openia．Non—hematolo舀caltoxicitymainlywasnausea／ vomitingandalopecia．CondllsionThepredictivechemothelapyaccordingtoMGMTpmteinexpressionin patientswithmalign鲫tgliomascouldimpmveoverallre8ponsemtewithacceptableside-e艉ct，ascompared withconventionalchemothempeuticregimen，andthusworthforfurtherinvest唔ation． 【Keywords】Glioma；chemotherapy；MGMT 基金项目：国家自然科学基金资助项目(30271329)；华南肿瘤学国家重点实验室985一Ⅱ基金资助项目 (31722)；广东省自然科学基金资助项目(5300799) 作者单位：510060广州，华南肿瘤学国家重点实验室，中山大学肿瘤医院神经外科，神经肿瘤科(张俊平、牟 永告、张湘衡、赛克、岳伟英、陈忠平)，病理科(吴秋良) 通讯作者：陈忠平 万方数据 主堡控丝处型盘查!塑!生!旦筮!!鲞筮!翅垦!也』盟!!翌!!!g：!!!型!型!!Q!：!!!!!：盟!：! 06一甲基鸟嘌呤一DNA甲基转移酶(06一 methylguanine—DNAmethyltransferase，MGMT)可使 DNA烷基化损伤得到修复，是恶性胶质瘤细胞对化 疗常用的亚硝脲类药物及新药替莫唑胺 (temozolomide，TMz)产生耐药的主要原因⋯。作 者在化疗前，使用甲基转移酶诊断试剂盒对恶性脑 胶质瘤组织的MGMT蛋白水平进行测定，据测定结 果选择化疗方案，评价预见性化疗的近期疗效和毒 副反应。 资料与方法 1．病例资料：自2003年5月至2005年7月，广 州中山大学肿瘤防治中心神经肿瘤科收治的经手术 后病理确诊的恶性脑胶质瘤患者28例。患者年龄 为9～60岁，中位年龄36岁；男性17例，女性11 例。KPS60～100分，中位KPS评分80分。病 理分类(wHO2000)星形细胞瘤Ⅲ级17例，多形性 胶质母细胞瘤(Ⅳ级)6例，室管膜瘤Ⅲ级1例，间变 少枝胶质细胞瘤(Ⅲ级)1例，髓母细胞瘤2例，原始 神经外胚层肿瘤1例。28例患者中4例先后使用 了两个方案化疗，共32例次。1l例次患者曾经接 受过化疗，21例次患者没有接受过化疗。所有病例 均接受过手术和放疗。 2．免疫组化方法测定肿瘤组织MGMT蛋白表 达：采用四川宇康生物技术有限公司生产的甲基转 移酶诊断试剂盒，测定肿瘤组织MGMT蛋白表达， 试验方法和结果判定按试剂盒说明书进行。 3．化疗方法：对MGMT表达强阳性或阳性者采 用不含亚硝脲类和替莫唑胺的方案进行化疗， MGMT表达可疑或阴性者可以用也可不用含亚硝脲 类和替莫唑胺的方案进行化疗。 4．疗效判断标准及不良反应评价：按wHO疗 效评价标准评价疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(panialresponse，PR)、稳 定(stabledisease，SD)和进展(progressivedisease， PD)。每两周期进行MRI检查评价疗效。按美国 国立癌症研究所评价标准，每周期进行不良反应评价。 结 果 1．肿瘤组织MGMT表达情况：强阳性9例，占 32％；阳性5例，占18％；可疑4例，占14％；阴性10 例，占36％。MGMT表达强度见图1。 2．化疗方案应用情况：MGMT表达强阳性9例 和阳性5例患者接受不含亚硝脲类和替莫唑胺的方 案进行化疗，选用VM26+DDP、IF0+VPl6+CBP、 VPl6+DDP等方案；MGMT表达可疑4例和阴性10 例患者用药不受限，选用MeCCNu、CCNu、BCNU、 TMz单药或(和)其他药物联合用药方案，也可选用 MGMT阳性患者的方案。28例患者共接受了102 个周期化疗，平均约4个周期。 3．化疗近期疗效：接受大于或等于2周期化疗 者进入疗效评价，可评价共32例次。5例次CR、6 例次PR、12例次sD、9例次PD。客观有效率(cR +PR)为35％，疾病控制率(cR+PR+sD)为73％。 4．不良反应：化疗的主要剂量限制性毒性为骨 髓抑制，Ⅲ、Ⅳ级粒细胞减少25％(7／28)，但可在1 周内自行恢复或经短期(3—5d)用重组人粒细胞集 落刺激因子对症处理后恢复正常。Ⅳ级血小板减少 4％(1／28)。非血液学毒性主要为恶心、呕吐和脱 发，Ⅲ级恶心、呕吐7％(2／28)，Ⅲ级脱发7％(2／28)。 讨 论 近年来恶性脑胶质瘤的基础研究和手术治疗等 图l 免疫组化染色(×200)a．MGMT强阳性；b．MGMT阳性；c．MGMT可疑阳性；d．MGMT阴性 万方数据 主堡挫经之E型苤查!业!生!旦筮!!鲞箜!塑鱼也』堕!!塑!!垡：!!!坐!翌!Q!!，!!!垫：塑!：! 方面有很大进步旧。6J，而作为重要辅助治疗方法的 化疗临床疗效仍待改善。MGMT介导的耐药是影响 化疗疗效的重要原因⋯。MGMT能与DNA鸟嘌呤 六号氧上的烷基化合物结合，将烷基转移到MGMT 的半胱胺酸活性位上，从而修复DNA的烷基化损 伤。有研究表明67．2％一76％的胶质瘤MGMT表 达阳性"1，提示至少半数以上胶质瘤对常用烷化剂 药物亚硝脲类和TMz耐药。 在制定化疗方案前检测恶性脑胶质瘤组织中 MGMT蛋白表达，对’MGMT高表达的肿瘤患者不选 用亚硝脲和TMz化疗，可避免耐药，有望提高化疗 疗效。作者以前的研究证实免疫组化方法测定 MGMT蛋白可以反应酶活性旧J。本研究据免疫组 化方法检测恶性脑胶质瘤组织MGMT蛋白表达，指 导临床预见性化疗的研究结果表明，客观有效率 (cR+PR)为35％，疾病控制率(cR+PR+sD)为 73％，较不加选择地使用亚硝脲类药物(有效率不 足20％)及替莫唑胺(客观有效率为“％，稳定率 为47％)一1的疗效有较明显提高。也较经验用药的 亚硝脲类及替莫唑胺以外的二线方案【1叫疗效好。 化疗的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制，在化 疗过程中需注意定期检测血常规，及时发现和采取 必要的治疗措施。非血液学毒性主要为恶心、呕吐 和脱发。在化疗前需常规静推5一HT3受体拮抗剂 预防呕吐。无其他Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生。 在恶性脑胶质瘤化疗之前测定肿瘤组织中 MGMT蛋白水平，据测定结果选择化疗方案进行有 预见性、针对性的个体化化疗可以明显提高近期化 疗疗效，毒副反应耐受性好，值得进一步扩大病例深 入研究。 参考文献 EstellerM，Garcia—f’onciUasJ，AndionE，eta1． Inactivationo{ theDNA—repairgeneMGMTandtheclinicalresponseofdiom鹊 toalkylatingagents．NEnglJMed，2000，343：1350-1354． 赵世光，腾雷，赵洪波，等．荧光引导鼠脑胶质瘤切除的实 验研究．中华神经外科杂志，2006，22：120—122． 祁震宇，惠国桢，张世明，等．一条人脑胶质瘤相关新基因 的克隆与表达．中华神经外科杂志，2006，22：96—100． 孟庆海，宫安静，李洛．树突状细胞活化的cTLs对神经胶质 瘤的体外杀伤作用研究．中华神经外科杂志，2005，21：427— 431． 黄强，浦佩玉，夏之柏，等．wt—p53基因联合HsV-TK／GcV 对c6鼠胶质瘤杀伤作用的实验研究．中华神经外科杂志， 2005，21：269-273． 周晓平，卢旺盛，沈茜，等．TIMP-2对人脑胶质瘤u87体外 侵袭力的抑制作用．中华神经外科杂志，2005，21：48-50． SilberJR，Bob01aMS，GhataIlS，eta1．00—methylgtlanine·DNA methyltmn8feraseactivityinadultgliomas：relationtopatientand tumorchamcteristics．CancerRes，1998，58：1068—1073． chenzP，MalapetsaA， McQuillanA， et a1． Evidencefor nucleotideexcisionrepairasa modifyingfactorofMGMT mediatedinnatechloroethylnitmsourearesistanceinhumantumor celllines．MolPhamac01，1997，52：815-820． BowerM，NewlandsES，BleehenNM，eta1． MulticentI℃CRC phaseIItrialoftemozolomideinrecurrentorpr0黟essivehigh． gradeglioma．CancerChemotherPhamacol，1997，40：484- 488． SaJlsonM，AmeriA，MonjourA，eta1．Treatmentofrecurrent m8lignantsupratentorialgliomaswithifosfamide，carboplatinand etoposid8：aphaseⅡstudy．EurJCancer，1996，32A：2229— 2235． (收稿：2005-12-12修回：2006—08—18) (本文编辑：张萍) 头皮巨大畸胎瘤一例 文建平 患者女，66岁。因发现右侧顶部包块10年，增长快 速伴头晕6个月入院。自10年前发现右侧顶部生长一黄豆 大小包块，未见增长，近半年来包块迅速增大。体检：右侧顶 枕部近耳后见一半球形包块呈蕈样突出，无压痛，包块大小 约14cm×lOcm×6cm，触之表面光滑，有囊性感，基底部无移 动，颅骨未及缺损。头颅CT示：右侧顶枕部皮下可见多发 囊状稍低密度影，病变边界清楚并彼此部分相连，病变有包 膜最大直径约6cm，囊壁等密度少部分稍高密度，考虑为含 科 作者单位：418400湖南省怀化市第二人民医院靖州新院神经外 ．病例报告． 脂肪的占位性病变。初步诊断为头皮巨大囊肿，脂肪瘤可能 性大。局麻下手术治疗，术中见包块位于皮下组织层，囊肿 底面腱膜层消失。骨膜少部分缺损约3cm×2cm大小，颅骨 局部有受压变薄区表面完整光滑。予以完整切除。切除肿 物称重约7509。切开肿物见囊内为灰黄色豆腐渣样物并含 有毛发及乳酪样黏稠物，囊壁完整，少部分呈软骨样变。病 理报告“囊肿内衬复层鳞状上皮，囊内为无结构角化物及毛 发，囊壁部分软骨样变”，病理结果为：畸胎瘤。术后切口一 期愈合，痊愈出院。随访半年无复发。 (收稿：2006．02一06修回：2006—12—11) (本文编辑：张萍) 1j 1J 1{ 一 l二 心 口 H ∞ № 口 哆 p m 万方数据 MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析 作者： 张俊平， 牟永告， 张湘衡， 赛克， 吴秋良， 岳伟英， 陈忠平 作者单位： 张俊平,牟永告,张湘衡,赛克,岳伟英,陈忠平(510060,广州,华南肿瘤学国家重点实验室,中 山大学肿瘤医院神经外科,神经肿瘤科)， 吴秋良(510060,广州,华南肿瘤学国家重点实验室 ,中山大学肿瘤医院病理科) 刊名： 中华神经外科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF NEUROSURGERY 年，卷(期)： 2007,23(2) 被引用次数： 15次 参考文献(10条) 1.Esteller M;Garcia-Foncillas J;Andion E Inactivation of the DNA-repair gene MGMT and the clinical response of gliomas to alkylating agents[外文期刊] 2000 2.赵世光;腾雷;赵洪波 荧光引导鼠脑胶质瘤切除的实验研究[期刊论文]-中华神经外科杂志 2006(2) 3.祁震宇;惠国桢;张世明 一条人脑胶质瘤相关新基因的克隆与表达[期刊论文]-中华神经外科杂志 2006(2) 4.孟庆海;宫安静;李洛 树突状细胞活化的CTLs对神经胶质瘤的体外杀伤作用研究[期刊论文]-中华神经外科杂志 2005(7) 5.黄强;浦佩玉;夏之柏 Wt-p53基因联合HSV-TK/GCV对C6鼠胶质瘤杀伤作用的实验研究[期刊论文]-中华神经外科杂 志 2005(5) 6.周晓平;卢旺盛;沈茜 TIMP-2对人脑胶质瘤U87体外侵袭力的抑制作用[期刊论文]-中华神经外科杂志 2005(1) 7.Silber JR;Bobola MS;Ghatan S O6-methylguanine-DNA methyltransferase activity in adult gliomas:relation to patient and tumor characteristics 1998 8.Chen ZP;Malapetsa A;McQuillan A Evidence for nucleotide excision repair as a modifying factor of MGMT mediated innate chloroethylnitrosourea resistance in human tumor cell lines 1997 9.Bower M;Newlands ES;Bleehen NM Multicentre CRC phase Ⅱ trial of temozolomide in recurrent or progressive highgrade glioma[外文期刊] 1997 10.Sanson M;Ameri A;Monjour A Treatment of recurrent malignant supratentorial gliomas with ifosfamide,carboplatin and etoposide:a phase Ⅱ study[外文期刊] 1996 本文读者也读过(5条) 1. 沈冬.杨群英.赛克.牟永告.张湘衡.蒋小兵.钟鸣谷.张冠华.陈忠平.Dong SHEN.Qunying YANG.Ke SAI.Yonggao MOU.Xiangheng ZHANG.Xiaobing JIANG.Minggu ZHONG.Guanhua ZHANG.Zhongping CHEN MGMT表达指导下的复发恶 性胶质瘤挽救性化疗疗效分析(附30例报告)[期刊论文]-中国肿瘤临床2011,38(13) 2. 张俊平.史鸿浏.赛克.岳伟英.牟永告.张湘衡.陈忠平.ZHANG Jun-Ping.SHI Hong-Liu.SAI Ke.YUE Wei-Ying. 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