急性白血病发病机制研究进展

显示，某 ·方法筛选新生儿出生时纸片血斑样 本，发现在生后?个月!+岁时确诊为!""小儿出生纸片血 斑中存在-""@!:(融合基因序列，由此证实带有融合 基因序列的白血病细胞起源于宫内胎儿造血。同样，-AB1 等［+］用>C@<=>和>/64’10/<=>方法发现脐血样本中有 CD"（’B65E4AF6’1A5 /’E4/89/016）@!-")（6F8’/ 0G/4A13 4/89/016)）或!-")@DCH融合基因阳性的样本存在，其发生 白血病频率较相应白血病发生危险性高)$!)$$倍。作者 通过细胞富集、免疫分型和多色荧光染色原位杂交单细胞分 析，发现这两种融合基因分别仅存于日后可发生!""的I 淋巴细胞和!-"的髓系细胞，由此证实这两种融合基因均 起源于宫内，在出生前或出生时就已经存在于胎儿血循环 中。此外，-FJ64/等［,］研究显示胎儿期发生染色体易位导致 融合基因形成，可引起儿童白血病发生，在某些病例中其潜 伏期可达)$年或更长。K1/0/4E等［(］也通过>C@<=>方法 检测初诊患有同一类型!""同卵孪生婴儿的血液及骨髓，发 现二者白血病细胞在CD"和!-")基因上或 -""基因上 有相同断裂点，认为其发生的唯一可能原因是在子宫内一个 同卵孪生儿造血干细胞染色体只发生一次断裂并产生融合 基因，而后其分化的子代细胞经共用胎盘扩散至另一个孪生 儿，从而导致该孪生儿也发生同一类型白血病。 上述研究结果表明，通过检测出生时新生儿纸片血斑样 本和（或）胎儿样本，可前瞻性观察阳性样本是否会发生!"， 已发病小儿则可回顾性检测其出生时血斑样本是否呈阳性 结果，这样就能获得白血病胎儿起源直接有力证据，这对于 揭示小儿白血病的自然病史和病因学具有重要价值。 +L融合基因与白血病 M$%!N$%急性白血病有克隆 型染色体异常，染色体分析不仅有重要诊断和预后意义，而 且能够显示与白血病转化和增殖有关分子损伤位点。在迄 今报道的+$$多种白血病染色体异常中，平衡性易位最为常 见，并导致融合基因产生［?，#］。儿童中最常见是’（)+；+)） （O),；*++）染色体易位，形成CD"@!-")融合基因，多见于 急性淋巴细胞白血病（6F8’/4G0O.AP46E’1F4/89/016，!""）。 C1/5E1Q6984等［&］用>C@<=>和流式细胞学方法测定台湾地 区新诊断!""患儿，这种易位发生率可达+?%以上。CD" 基因位于)+号染色体，由螺旋@环@螺旋（./412@4AAO@./412， J"J）和RS!附着的DCT区域组成。野生型CD"基因通过 J"J区域抑制转录而发挥肿瘤抑制功能。!""发生时，)+ 号染色体CD"基因和+)号染色体的!-")基因同时发生 断裂，RS!修复时将正常情况下分离的CD"基因J"J区域 和几乎整个!-")基因拼接在一起形成CD"@!-")融合基 因，此融合基因由于缺乏DCT区域而不能发挥J"J抑制转 录的功能，从而阻断野生型CD"基因的生长抑制作用，同时 该融合基因可以抑制野生型!-")基因的诱导分化活性，而 导致!""发生［M，N］。由于该融合基因产生的融合蛋白通常 较稳定，因此可作为白血病的分子标记［M］。-""基因是白血 病中最常产生融合基因的另一个基因，在婴儿白血病中#$% !&$%有-""基因重排。-""可以与,$多种不同基因发 生融合，其中在婴儿!""最常见的是 -""@!:(融合基因， 它是由于’（(；))）（*+)；*+,）染色体易位产生的；而’（N；))） （O++；*+,）染色体易位则导致-""@!:N融合基因形成，常见 于急性非淋巴细胞白血病 -?、-(型，偶见于 -)、-+型。 -""基因产物显示组蛋白甲基转移酶活性而维持胚胎性 JA2（C./.A0/APA2，JA2）基因的表达，JA2基因所编码的蛋 白质即同源域蛋白可以作为转录调节因子结合到靶基因 RS!的大沟上，调节细胞增殖和分化，与 -""发生融合的 ,$多种基因有着不同的结构和生物功能，它们彼此相互作用 形成一个网络系统而维持JA2基因的正常功能，当其中某一 基因与-""基因发生融合时，这个网络系统的平衡就被破 坏，融合基因所产生的融合蛋白抑制野生型-""基因调节 JA2基因表达的能力，从而导致白血病发生［)$，))］。此外，’ （M；+)）是急性粒细胞白血病（6F8’/0G/4AP46E’1F4/89/016， !-"）中一种常见的染色体易位，它累及+)号染色体的 !-")基因和M号染色体的DCH（/17.’’Q/5’GA5/）基因，产 生!-")@DCH融合蛋白。这种易位在!-"的发生率约为 )+%，:!I分型!-"@-+($%以上有这种易位，偶见于-$、 -)和-(。!-")@DCH融合蛋白在白血病发生发展过程中 的作用不完全清楚［)+］。最近研究发现，!-"@DCH融合蛋白 直接活化"@=6’/515启动子，导致"@=6’/515过度表达，从而激 活造血细胞K5’信号途径（该信号途径在胚胎发生过程和干 细胞水平决定着细胞的命运，与造血干／祖细胞的自我更新 和增殖调控有关），增强造血干细胞的自我更新能力并使分 化受阻，从而促进白血病发生［),］。15U（)#）（O),；*++）与 !-"-(D$相关，其染色体重排导致=I:#（OA4GA06U1B8E/5@ .65F/BP153157OBA’/15，WSX)（即!-")）相互作用形成具有转录活性 的核复合物，而T--J=编码平滑肌肌浆球蛋白重链。 =I:#@T--J=融合蛋白能够通过肌浆球蛋白的尾部附着于 >WSX)形成二聚体或多聚体，显著抑制>WSX)在造血方 面的功能，从而在白血病的发生中起着关键作用［)(］。由此可 见，染色体易位导致融合基因的形成在白血病的发生中起重 要作用，不同染色体易位引起不同生物亚型的白血病，具有 不同的特征性临床表现或预后，同时融合基因产生的肿瘤蛋 白可作为不同亚型白血病的分子标记。对这些特征性的染 色体易位进行深入研究将有助于开展基因治疗。 ,L遗传多态性与白血病 研究表明，仅有染色体异常还 不足以引起!"发生，多数情况下某些基因（如J"!和其他 调节免疫反应的基因，编码致癌物代谢和解毒的酶的基因 等）正常的遗传多态性或多基因位点的等位基因与白血病的 发生也有一定关系。C6G4AB等［)?］比较#$例普通型!""小 儿和&M例对照新生儿J"!@RY表达，发现男性患儿高表达 J"!ZRY!)!$)$)／!$)$(和J"!ZRYI)!$?$)。此外， 谷胱甘肽T@转移酶（748’6’.1A5/TZ’B65E[/B6E/，;TC）-)、C)、 <)及=V<)（=G’AF.BA0/<(?$)，细胞色素氧化酶<(?$)）和 ·)N#· 第!"卷第#期!""$年#月 !"##$%$&’()*&+,-，./$0!"1/0#，!2$3!""$ 万方数据 !"#$%&是涉及食物、烟草、药物、酒精饮料、杀虫剂和环境污 染物中致癌物代谢的酶，!’(’))*等［&+］研究巴西遗传背景相 同的&&,例-..患儿和$$&例正常儿童，发现/01#&!2表 达者发生-..的危险性较高，而/013&和/011&在两组 无显著差异，!"#&-&和!"#$%&!,与-..的发生亦无关， 因此编码这些酶的基因多态性可能与儿童-..的发生有一 定关系，但具体作用机制尚不清楚。 45遗传性疾病 某些先天遗传性疾病常伴有较高的白 血病发病率，如678(、2)779、:’(;7(<综合征等。先天性白血 病是一种预后较差的少见恶性肿瘤，但是并678(=>综合征 的先天性白血病患者的存活率高于那些未并678(=>综合征 者，这可能与$&号染色体过多地表达对化疗敏感性增高的 基因有关［&?］。目前研究发现，678(=>综合征患者并-..时 由于位于$&号染色体的胱硫醚!合成酶基因高表达导致患 者对阿糖胞苷敏感性增加，从而促进细胞凋亡；还发现在 678(=>综合征患者并急性淋巴细胞白血病时体内甲氨蝶呤 代谢产物水平明显增高，这是由于叶酸受体基因定位于$& 号染色体，678(=>综合征患者过多表达叶酸受体而导致细胞 内甲氨蝶呤转运增加，从而导致其对甲氨蝶呤敏感性增 高［&@］。由于678(=>综合征患者发生恶性疾病的模式是独特 的，即其白血病的发生几率高于非678(=>综合征患者，同时 又对化疗高度敏感，这也许提供一个在$&号染色体上同时 寻找致白血病基因和肿瘤抑制基因的模型。 二、白血病发病的后天因素 &5白血病发病的“二次打击（A87B）”学说 尽管没有 精确的数据，但已发现在同卵孪生婴儿中白血病发生的一致 率（即同卵孪生婴儿均发病）较高，几乎接近&CCD，但是对于 发病年龄在$"+岁同卵孪生儿童，这种一致率却相当低（约 为ED）。研究认为，仅有胎儿期染色体的易位不足以引起白 血病，因为发现宫内染色体易位导致的融合基因在正常新生 儿中的发生频率远较白血病的发病率高（高&C"&CC倍），因 此，获得性的遗传学异常和生后暴露于致病因子（如感染）在 白血病的发病中也起着关键作用。由此，/F*’G*>提出了 -..发生的“二次打击”假说，第&次“打击”发生在宫内，引 起染色体平衡易位导致融合基因的形成，而发生发展过程中 的关键步骤是出生后的第$次“打击”，即后天发生的染色体 或分子异常［+］。这种后天发生的染色体异常可能是由于对 常见感染的异常反应或是延迟反应引起。 $5感染 有两个假说认为，普通感染在小儿-..发病中 起着重要作用。H<()*(研究显示由于人群流动性和混杂性可 以导致易感个体发生感染，从而引起白血病的发生率增高并 呈现明显的地域分布［&I］；而“迟发感染”假说则提出儿童 -..是由于患者在婴儿期缺乏对病原体的接触而导致免疫 系统功能失调，在以后的生长过程中对一种或几种常见细菌 或病毒的感染发生异常反应，其所产生的免疫球蛋白或细胞 因子可诱导骨髓淋巴细胞增殖而导致发病［$C］。J<(*<>等［$&］ 分析研究$+&例淋巴细胞白血病和,&,例粒细胞白血病及 &?&@例对照者，发现在增殖腺和扁桃体切除后&C年左右淋 巴细胞白血病的发生几率显著增高，也证实了“迟发感染”对 2细胞是一个增殖性刺激。因此，对常见感染发生异常反应 在儿童-..的发生过程中起着重要作用，儿童早期发生的常 见感染可以促进免疫系统成熟，建立起免疫力，有助于减少 发生白血病的危险。 逆转录病毒（F*AF7G）感染与人类白血病也有密切关 系。逆转录病毒为LM-肿瘤病毒，其特点是病毒颗粒中含 有逆转录酶。/’))7等［$$］通过培养灵长类动物及人类的淋巴 细胞，分离出E种与白血病有关的逆转录病毒：N’))=>岛长臂 猿白血病病毒、人类1淋巴细胞白血病病毒（N1.J）O&、 N1.JO$、人类免疫缺陷病毒（NPJ）以及人类疱疹病毒O+ （N0JO+）。研究发现，在某些白血病和淋巴瘤的诱导和发展 过程中，常有细胞癌基因;O9Q;过度表达，逆转录病毒活化;O 9Q;诱导白血病的可能机制是：&5通过病毒特异性蛋白增加 ;O9Q;的转录；$5;O9Q;转导和修饰产生病毒编码的GO9Q;；,5 前病毒整合进;O9Q;基因内或其附近。 由于插入病毒长末端重复序列的增强子，前病毒整合就 增加;O9Q;转录，而;O9Q;的过度表达导致白血病或淋巴瘤 的发生［$,］。N1.JO&是第一个发现的致人白血病的逆转录 病毒，与成人1细胞白血病／淋巴瘤（’RK)A1S;*)))*KT*9<’／ )Q9UB79’，-1..）的发生有关。此外，%2病毒、幽门螺杆菌 等也在某些类型的白血病和淋巴瘤的发生发展中起作用。 ,5化学因素 化学因素在人类肿瘤（包括白血病）的发 生中占有重要地位。由环境中的毒物或细胞毒性药物引起 的继发性白血病多数为-3.，占-3.总数的&CD",CD。 （&）治疗性化学物质：随着现代肿瘤性疾病治疗的进展 和生存者的增加，治疗相关的白血病日益增多。大多数由细 胞毒性药物引起的治疗相关性继发性白血病分为两种：一种 是继发于烷化剂治疗的白血病；另一种是与A7U7#抑制剂相 关的白血病。 在肿瘤化疗药物中烷化剂已被公认为有致白血病作用， 多数继发性白血病是在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免 疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，发病潜伏期较 长，平均E"?年，其表现同骨髓增生异常综合征（9Q*)7RQ>O U)’>A<;>Q(RF79*，360）转化而来的白血病相似，呈现出不平 衡性染色体畸变的骨髓发育不良。常见的染色体异常主要 有&,号染色体部分缺失和E、?号染色体全部或部分缺 失［$4］。表鬼臼毒素类和蒽环类等化疗药物为17U7酶#抑制 剂，可导致具有染色体平衡易位的-3.的发生，其机制是通 过稳定在17U7PP酶#抑制剂作用下双链6M-断裂过程中产 生的复合物，阻止17U7酶#修复6M-断裂链而发挥细胞毒 作用。这个复合物由化疗药物和17U7酶#附着于断裂的 6M-链E=末端组成，在高浓度下可以引发细胞凋亡，但是低 浓度下可引起6M-修复错误，从而导致融合基因的形成，在 其诱导治疗相关性白血病的过程中起着关键作用。这两类 化疗药物与白血病发生直接相关，但是其作用依赖于所使用 剂量、化疗

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以及其他治疗，表鬼臼毒素类引起的治疗相 关性白血病潜伏期较短，通常&",年，可导致&&V$,3..基 因融合，引起继发性单核细胞性或粒O单核细胞性白血病，常 见染色体易位有A（I；&&）、A（&I；&&）及A（4；&&）［$C，$4，$E］。 （$）非治疗性化学物质：在非药用化学物质中，苯是惟一 ·$I+· 第!"卷第#期!""$年#月 !"##$%$&’()*&+,-，./$0!"1/0#，!2$3!""$ 万方数据 较明确的可致人类白血病的化学物质。长期接触苯与血液 中毒和!"#的发生有关。但是苯的致白血病机制未完全阐 明。$%&’’()*等［+,］用苯的代谢产物氢醌在体外作用于人 -./01-.234骨髓细胞，用位点特异性探针56/2、57+2和8、9 号染色体着丝点探针进行原位杂交分析，结果发现氢醌可选 择性地使56/2和8号染色体缺失，而不损伤9号染色体，证 明5、8号染色体在苯引起的!"#中有重要意义。:;<=*>? 等［+8］提出苯及其代谢产物毒性与@A7A酶!抑制剂相似。 对苯及@A7A!抑制剂引起的继发性白血病的染色体易位深 入研究可能为苯诱导白血病的机制研究提供一个切入点。 0B电离辐射 电离辐射引起.C!断裂，某些癌基因（如 DE(EH&I)?J等［+9］研究8K2例K"20岁!##患 儿，发现随放射量增加患白血病的危险也相应增加。L?A()= 等［+3］对/例受核爆后发生!"#患者的染色体进行分析，均 显示有染色体易位，分别为%（2；+2）（6/,；6++）、%（9；+2） （6+2；6++）和%（29；+2）（62/；++），荧光原位杂交（G’MA?>=D>&*&* =&%M;ST，PA?J!"，H>77H，!"#$BT)DU%?)DU&*V’>MU>(&)%AN&?%;： FJ>*%&G&D)%&A*AGD’A*A%<7&DV>*>GM=&A*=>6M>*D>=&**>A*)%)’N’AAJ =7A%=［W］B%&’()#"$*(#+,(-.,*，2338，30（+5）：2/35K42/350B ［+］"A?&L，-A’()*$"，X&)AY，!"#$B-;A?A(=A()’%?)*=’AD)%&A*=)*J DAI>?%’>MU>(&)D’A*>=)?>V>*>?)%>JJM?&*V*A?()’G)%)’J>I>’A7(>*% ［W］B%&’()#"$*(#+,(-.,*，+KK+，33：9+0+49+08B ［/］"DL)’>-"，$(&%;"@BZ?>*)%)’A?&V&*AGD;?A(A=A()’%?)*=’AD)E %&A*=&*)DM%>D;&’J;AAJ’>MU>(&)：&(7’&D)%&A*)*JGM%M?>J&?>D%&A*= ［W］B*/01!/#"’$，+KK0，85（0）：+504+58B ［0］:&>(>’=W#，PA?J!"，[)*:>?&*V\H，!"#$BZ?A%?)D%>J)*JI)?&E )N’>’)%>*D’<(7;AN’)=%&D’>MU>(&))G%>?@\#4!"#2V>*> GM=&A*&*M%>?A［W］B2$’’+，2333，30（0）：2K5842K,+B ［5］朱易萍B急性白血病的形态学、免疫学、细胞遗传学分型［W］B实 用儿科临床杂志，+KK0，23（5）：/0K4/0+B ［,］R?>)I>="PBT&A’AV&D)’(AJ>’=GA?’>MU)>(&))*J’<(7;A()［W］B 3*45,(-%67$，+KK0，258：/524/8+B ［8］@&>*=&])UM’ZB-’A*&*V)*J=>6M>*D&*VAG\@[,／H^ CX2（@\#／ !"#2）I)?&)*%&*)DM%>’<(7;AN’)=%&D’>MU>(&)［W］B5#8(!&9!8!" 5:"’;!8!"，+KK0：203（2）：95499B ［9］F>’>*%!，R?>)I>="，\*I>?@BHA’>AG%;>@\#4!"#2GM=&A*V>*> &*%;> (A’>DM’)?7)%;AV>*>=&=AGD;&’J;AAJ)DM%>’<(7;AN’)=%&D ’>MU>(&)［W］B<8(’;!8!，+KK0，+/（+0）：0+8540+9/B ［3］RM*_&L，:)V)S，C)U)(M?)P，!"#$B@\#／!"#2=;A]=JA(&*)*% 4*>V)%&I>>GG>D%=AI>?@\#)=]>’’)=!"#2［W］B2-’(=!/2-’>=:? 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]-实用儿科临床杂志 2004(05) 6.Greaves MF Biological models for leukaemia and lymphoma 2004 7.Tiensiwakul P Cloning and sequencing of ETV6/ RUNX1(TEL/AML1) variant in acute lymphoblastic leukemia[外文期刊] 2004 8.Ielent A;Greaves M;Enver T Role of the TEL-AML1 fusion gene in the molecular pathogenesis of childhood acute lymphoblastic leukemia[外文期刊] 2004(24) 9.Gunji H;Waga K;Nakamura F TEL/AML1 shows dominant-negative effects over TEL as well as AML1[外文期 刊] 2004(02) 10.Erfurth F;Hemenway CS;Erkenez ACM MLL fusion partners AF4 and AF9 interact at subnuclear foci[外文 期刊] 2004(01) 11.Yokoyama A;Wang Z;Wysocka J Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression[外文期刊] 2004(13) 12.Petersin LF;Zhang DE The 8;21 translocation in leukemogenesis[外文期刊] 2004(24) 13.Zheng X;Beissert T;Natasa Kukoc-Zivojnov N γ-Catenin contributes to leukemogenesis induced by AML-associated translocation products by increasing the self-renewal of very primitive progenitor cells 2004 14.Shigesada K;van de Sluis B;Liu PP Mechanism of leukemogenesis by the inv(16) chimeric gene CBFB/PEBP2B-MHY11[外文期刊] 2004(24) 15.Taylor GM;Dearden S;Payne N Evidence that an HLA-DQA1-DQB1 haplotype influences susceptibility to childhood common acute lymphoblastic leukaemia in boys provides further support for an infection- related etiology 1998 16.Canalle R;Burim RV;Tone LG Genetic polymorphisms and susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia[外文期刊] 2004(02) 17.Aier M;Iadeny T;Basu D Congenital leukemia in Down syndrome-a case report 2002 18.Taub JW;Ge Y Down′s syndrome,drug metabolism and chromosome 21 2004 19.Kinlen LJ Epidemiological evidence for an infective basis in childhood leukemia 1995 20.Greaves MF Etiology of acute leukemia 1997 21.Vineis P;Miligi L;Crosignani P Delayed infection,late tonsillectomy or adenoidectomy and adult leukemia:a case-control study 2003 22.Gallo RC A journey with T cells,primate/human retrovirus and other persisting human T-cell tropic virus 2003 23.Dudley JP;Mertz JA;Rajan L What retrovirus teach us about the involvement of c-myc in leukemia and lymphomas[外文期刊] 2002(06) 24.Rund D;Ben-Yehuda D Therapy-related leukemia and myelodysplasia:evolving concepts of pathogenesis and treatment[外文期刊] 2004 25.Blanco JG;Edick MJ;Relling MV Etoposide induces chimeric MLL gene fusions[外文期刊] 2004(01) 26.Stillman WS;Varella-Carcia W;Irons RD The benzene metabolite hydroquinone,selectively induces 5q31 and 7 in human CD34+CD19- bone marrow cell[外文期刊] 2000 27.Whysner J;Reddy MV;Ross PM Genotoxicity of benzene and its metabolites[外文期刊] 2004 28.Infante-Rivard C Diagnostic X rays,DNA repair genes and childhood acute lymphoblastic leukemia[外 文期刊] 2003(01) 29.Hromas R;Shopnick R;Jumean HG A novel syndrome of radiation-associated acute myeloid leukemia involving AML1 gene translocations[外文期刊] 2000 本文读者也读过(6条) 1. 邹黎.ZOU Li 儿童急性白血病发病机制的研究进展[期刊论文]-国际儿科学杂志2010,37(4) 2. 鄢爱红.万伍卿.YAN Ai-hong.WAN Wu-qing 急性白血病研究进展[期刊论文]-医学综述2008,14(4) 3. 肖志坚 急性白血病病因学研究现况[期刊论文]-白血病·淋巴瘤2001,10(2) 4. 唐锁勤.高晓宁.TANG Suo-qin.GAO Xiao-ning 白血病发病机制的"二次打击"模型[期刊论文]-实用儿科临床杂志 2006,21(3) 5. 冯宝章 白血病等癌症发病原理和病因[期刊论文]-医学研究杂志200