经典_帕金森氏病_ppt

nullnull 帕金森病 Parkinson disease, PDnull掌握要点帕金森病的临床表现、诊断及鉴别诊断null第一节 概述null 肌张力增高-运动减少综合征 特征: 静止性震颤\运动迟缓\肌强直 肌张力降低-运动过多综合征 特征: 异常不自主运动 运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统　　　 　病(extraparamidial disease) 随意运动调节功能障碍, 肌力&感觉正常 病变部位为基底节(basal ganglia)概念两类临床综合征null基底节 3个主要神经环路 皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核\壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质 黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维 纹状体-苍白球环路: 尾状核\壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球基底节神经联系环路 图11-1 基底节的基本神经元环路null诊断路径要点提示婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤 \核黄疸\脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病 null 帕金森病(Parkinson　disease, PD) -- 震颤麻痹(paralysis agitans) 中老年常见的神经系统变性疾病临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常概念病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成null 65岁以上人群患病率1 000/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性 国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%~70%未诊断流行病学 随年龄患病率增高null特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson　 Disease)病因&发病机制null流行病学: 长期接触杀虫剂\除草剂\某些工业化学品 与PD发病有关2. 环境因素 抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物Ⅰ)活性PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型病因&发病机制ATP↓ 自由基↑DA神经元变性环境神经毒素null病因&发病机制 3. 年龄老化 30岁后随着年龄增长 黑质DA能神经元减少 酪氨酸羟化酶(TH)活性下降 多巴脱羧酶(DDC)活性下降 纹状体DA递质水平减少 生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素null病因&发病机制 黑质DA能神经元死亡 PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状 生理老化自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡null 其他受累脑区 中缝核 迷走神经背核病理 病变部位 黑质 蓝斑典型病理特点 黑质\蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%~70%) 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体null生化病理黑质纹状体神经递质系统nullPD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(＞80%)病理生理基础DA↓ACh功能相对亢进肌张力↑, 运动↓神经生化改变与症状成正比 nullDA抑制-ACh兴奋平衡失调净效应: 纹状体抑制性递质GABA释放↑生化病理PD患者: DA ↓DA神经元抑制 纹状体GABA递质释放ACh神经元兴奋 纹状体GABA递质释放PD运动障碍临床表现豆状核/壳核黑质null 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病 起病隐袭, 缓慢进展临床表现PD的一般特点 首发症状: 静止性震颤 60%~70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10% 症状不对称null1. 静止性震颤3. 运动迟缓2. 肌强直4. 姿势步态异常 PD主要的临床症状临床表现null 拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 4~6Hz临床表现1. 静止性震颤(static tremor) 多为首发症状， 自一侧上肢开始, 不对称 静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失null临床表现70岁以上发病 者, 可不出现震颤部分患者可合 并姿势性震颤1. 静止性震颤(static tremor)null诊断路径要点提示临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤 null 铅管样强直 (lead-pipe rigidity) 屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管临床表现2. 肌强直(rigidity) 特点: 被动运动关节时阻力增加null齿轮样强直 (cogwheel rigidity) 肌强直＋静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮临床表现2. 肌强直(rigidity)null 与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别折刀样强直 被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速 减弱, 如开水果刀样 常伴腱反射亢进&病理征临床表现2. 肌强直(rigidity)null 面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少临床表现3. 运动迟缓(bradykinesia) 行走&转身缓慢 运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢null手指精细动作困难&僵住临床表现3. 运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)null步态: 早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失 后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination)姿势: 站-屈曲体姿临床表现4. 姿势&步态异常null 转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动 自坐位\卧位起立困难 行走时小步前冲(慌张 步态 festination gait)临床表现4. 姿势步态异常null Myerson征: 反复叩击眉弓上缘→持续眨眼 反应(正常人不持续)临床表现5. 其他症状 睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动 睑痉挛: 眼睑不自主闭合null 脂颜(oily face): 皮脂腺\汗腺分泌亢进临床表现5. 其他症状 自主神经系统症状: 多汗\顽固性便秘&直立性 低血压 轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉null②基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)\PCR \DNA序列分析检查家族性PD基因突变①生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA↓辅助检查③PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显 著 ↓ , DA递质合成↓, 可早期诊断&病情监测④血&CSF检查无异常, CT\MRI检查无特征性所见 null1. PD临床诊断诊断&鉴别诊断②四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称 静止性震颤 运动迟缓 齿轮\铅管样肌强直 步态异常①中老年发病, 缓慢进行性病程③左旋多巴治疗有效④患者无眼外肌麻痹\小脑体征\体位性低血压\锥体 系损害&肌萎缩null(4) 变性(遗传性)帕金森综合征(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(1) 特发性震颤(2) 抑郁症(3) (继发性)帕金森综合征 弥散性路易体病(DLBD) 肝豆状核变性(WD) 亨廷顿舞蹈病(HD) 多系统萎缩(MSA) 进行性核上性麻痹(PSP) 皮质基底节变性(CBGD)null 发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓 饮酒&服心得安震颤显著减轻 约1/3的患者有家族史(1) 特发性震颤2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断null(2) 抑郁症 可伴表情贫乏\言语单调\自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存 无肌强直&震颤 抗抑郁药试验治疗有效2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断null(3) (继发性)帕金森综合征病因明确, 例如: 脑外伤 脑卒中 病毒性脑炎 药物\重金属& CO中毒2. 鉴别诊断诊断&鉴别诊断null(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 60~80岁多见 临床特征: 痴呆\幻觉\帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳, 对副作用极敏感 诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD)null(4) 变性(遗传性)帕金森综合征可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动 加重, 静止减轻, 有肌强直\动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜\铜蓝蛋白\铜氧化酶活性↓, 尿铜↑ CT/MRI可见双侧豆状核异常诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD)null(4) 变性(遗传性)帕金森综合征 舞蹈-手足徐动样不自主运动 如运动障碍以肌强直\运动减少为主, 易误诊PD 家族史(常染色体显性遗传) 伴痴呆\精神症状可鉴别 遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊 诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD)null临床症状体征: 锥体外系 锥体系 小脑 自主神经1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA) 主要累及基底节\脑桥\橄榄\小脑\自主神经系统 左旋多巴治疗不敏感根据临床&病理分为: 纹状体黑质变性(SND) Shy-Drager综合征(SDS) 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null1) MSA: ①纹状体黑质变性(SND) 病理改变: 累及尾状核\壳核\苍白球 临床特征 运动迟缓&肌强直, 震颤不明显 可有锥体系\小脑&自主神经症状(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null1) MSA: ②Shy-Drager综合征(SDS) 临床特征: 自主神经症状最突出 直立性低血压 性功能障碍 排尿障碍(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null1) MSA: ③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA) 临床特征: 小脑\锥体系症状突出 MRI显示: 小脑&脑干萎缩(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null2) 进行性核上性麻痹(PSP) 临床特征: 核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能) 常伴额颞痴呆/假性球麻痹 构音障碍&锥体束征 对左旋多巴反应差(5) 帕金森叠加综合征 CT/MRI特征: 脑干上部萎缩诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null 临床特征: 肌强直\运动迟缓\姿势不稳\肌张力障碍&肌阵挛 皮质复合感觉缺失\一侧肢体忽略\失用\失语&痴呆 眼球活动障碍\病理征 左旋多巴治疗无效3) 皮质基底节变性(CBGD)(5) 帕金森叠加综合征诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断null 神经保护治疗, 减缓\阻断神经变性过程 避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应 缓解症状, 减轻生活残疾治疗治疗目的null2. 手术治疗3. 康复治疗1. 药物治疗促进DA释放 (金刚烷胺) L-Dopa替代 (L-Dopa)DA受体激动 (溴隐亭)抗ACh (安坦)拟DA对症治疗, 恢复DA-ACh平衡L-Dopa增效剂 (恩托可朋)治疗null副作用: 口干\视物模糊\便秘\排尿困难 严重可有幻觉\妄想, 可加重认知障碍 青光眼\前列腺肥大禁用 对震颤\强直均有效, 对运动迟缓疗效差安坦(artane) 1~2mg, 3次/d, p.o(1) 抗胆碱能药治疗1. 药物治疗null100mg, 2次/d, p.o 不宜>300mg/d 副作用: 不安\意识模糊\下肢网状青斑\踝部水肿\心律失常 慎用: 肾功能不全\癫痫\严重胃溃疡\肝病 禁用: 哺乳期妇女治疗1. 药物治疗(2) 金刚烷胺(amantadine) 促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少\强直 &震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者null目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准 替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)→透过血 脑屏障(BBB)→DA能神经元摄取&脱羧→DA(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa) 对运动迟缓&肌强直疗效好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂治疗1. 药物治疗null2) 复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1) L-Dopa 控释剂(作用时间长) Madopar HBS 息宁(Sinemet CR)标准型 美多芭(Madopar)-- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(Sinemet)--L-Dopa+卡比多巴水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible)(3) DA替代药物 治疗1. 药物治疗null 小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 2~3次/d 缓慢加量 注意: 禁止合用VB6 L-Dopa, 250mg治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 1) L-Dopa null 小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄\症状类型&严重度确定 注意副作用标准剂Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)2) 复方L-Dopa 首选药治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 null首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法空腹用药(餐前1h&餐后2h)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 null 适用于症状波动\早期轻症患者 不能替代美多芭作为首选药物控释剂 缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢 优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼)息宁 (Sinemet CR)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa null帕金森病药物治疗要点提示帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L-Dopa治疗相关的 后期合并症的风险 null水溶剂适用于适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能 “开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效, 作用维持时间同标准型美多芭快治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物 2) 复方L-Dopa null 禁用: 狭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡 急性副作用: 恶心\呕吐\体位性低血压, 偶有心律失常 迟发合并症: 运动症状波动\异动症\精神症状(3) DA替代药物--副作用治疗1. 药物治疗null 治疗 增加每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药①剂末效应(wearing-off)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)1) 症状波动(motor fluctuation) 表现 每次用药有效时间↓ 出现运动功能下降 用药后又改善null② “开-关 ” (on-off)现象 表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间\血药浓度无关 治疗可试用 DA受体激动剂 控释型息宁1) 症状波动(motor fluctuation) 治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)null治疗1. 药物治疗运动症状波动的机制&治疗null 表现: 舞蹈-手足徐动 单调刻板不自主动作 肌张力障碍分类: ①剂峰运动障碍 ②双向运动障碍 ③肌张力障碍2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)null 表现: 血药浓度高峰期 (用药1~2h)出现运动　　　　　　 　增多 与用药过量&DA受 体超敏有关①剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia) 治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)null 表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难②双相运动障碍(biphasic dyskinesia) 治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)null 表现: 足\小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍 (early-morning dystonia)③肌张力障碍(dystonia)2) 异动症(dyskinesia)治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰\剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 null异动症的分类治疗1. 药物治疗null 表现多样: 生动的梦境 抑郁\焦虑\欣快\轻躁狂 错觉\幻觉\精神错乱 意识模糊 治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹迪平(quetiapine) 利哌酮(risperidone)3) 精神症状治疗1. 药物治疗(3) DA替代药物--副作用(迟发并发症)null大量多巴胺神经元进行性变性死亡L-Dopa迟发合并症发生机制治疗1. 药物治疗null药效并发症病程 5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知障碍1.47L-Dopa迟发合并症治疗1. 药物治疗null并发症生活质量Early or late use L-Dopa ?权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa 迟用L-Dopa不利: 药物疗效↓ 活动能力生活质量↓ 工作能力↓ 死亡率可能↑治疗1. 药物治疗null 激活D1\D2受体, 药效强, 作用长 开始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg 有效剂量0.375~1.5mg/d, 最大剂量不>2.0mg/d培高利特(Pergolide, 协良行)治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂null 激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似 开始0.625mg/d, 每隔3~5d增加0.625mg 有效剂量7.5~15mg/d, 最大剂量不超过20mg/d溴隐亭(bromocriptine)治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂null 激活D2, D3受体 剂量50~150mg/d吡贝地尔(Trastal, 泰舒达)治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂null 年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用 治疗1. 药物治疗(4) DA受体激动剂null 早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 协同复方L-Dopa的\作用, 减少Madopar用量 延缓开关现象出现 用作神经保护剂(DATATOP与维生素E合用) 抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量治疗1. 药物治疗(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂--L-Dopa增效剂null 副作用: 口干\胃纳减退 \体位性低血压等 慎用: 胃溃疡患者 用法: 2.5~5mg, 2次/d(早\午) 可引起失眠, 避免傍晚 服用治疗1. 药物治疗(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl)null增加脑内DA含量机制 抑制L-Dopa在外周代谢 加速通过血脑屏障 阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效治疗1. 药物治疗(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d 恩托可朋(entacapone)答是美(Tasmar)100~200mg, 3次/d 托可朋(tolcapone)null 苍白球\丘脑底核毁损切除术 脑深部电刺激(DBS) 细胞移植术 总体评价: 不适合早期患者, 术后仍须坚持服药 毁损术有效, 但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术尚处在实验室阶段 治疗2. 外科治疗null①苍白球\丘脑底核毁损切除术 丘脑毁损切除手术: 对震颤有效 苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效 适应证: 单侧, 以震颤强直为主 药物治疗失败或出现不能耐受的副作用 禁忌证: 脑卒中史治疗2. 外科治疗null②脑深部电刺激(DBS) 适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者 对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好 术后仍需药物治疗 治疗2. 外科治疗 刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球 原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状ActivaTM 运动控制系统ActivaTM 运动控制系统治疗2. 外科治疗②脑深部电刺激(DBS)null③细胞移植术 供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质 靶点: 壳核&尾状核 目标: 移植细胞继续合成释放DA 目前仍处于试验阶段治疗2. 外科治疗null 加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用 功能训练: 语言\进食\行走等训练&指导 改进日常用具 房间\卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手 提高生活自理能力治疗3. 康复治疗null 变性疾病, 无根治方法 早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作& 生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后