1.2 混合结缔组织病

混合结缔组织病 混合结缔组织病(MCTD)首先由Sharp等在1972年命名，因此又称Sharp综合征。他们经过8年的临床观察，了25例；1973年又报告92例，进一步对本病临床和实验室的特征进行阐述。其发病率虽还未确切了解，但决非少见。 MCTD多见于女性(占84％)，发病年龄9～80岁，高峰在30～50岁，平均37岁。本病具有系统性红斑狼疮(SIE)、进行性全身性硬皮病(PSS)和皮肌炎(DM)或多发性肌炎的混合现，血清学上也有特征，现介绍如下。 一、临床表现： 1．病人几乎均有严重关节痛，2/3的病人有明显关节炎，大部分不产生畸形，偶见类风湿性关节炎、皮下结节等表现。 2．手弥慢性肿胀者占2/3～4/5，肿胀以手指尤甚。其后手部皮肤发紧、增厚、失去弹性似硬皮病，手指可变尖呈圆锥形或香肠形。有时可产生疼痛性的指端环死、溃疡和甲周毛细血管扩张，但广泛的皮肤硬化较少。指关节伸面可产生类似皮肌炎的萎缩性红斑样皮肤改变；眼睑下有淡紫色斑；或外露部位发生与SLE相似的皮损。 3．雷诺现象（肢端动脉痉挛现象）占85％，多起于本病早期。 4．X线检查发现与硬皮病相似的食道蠕动减弱(食道能动性异常)者占2/3以上。 5．有炎症性肌病者是占2/3，表现为四肢近端肌无力、肌痛和肌触痛。血清肌酶(肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶和谷草转氨酶等)可升高；肌电图检查呈典型的炎性肌病；组织病理检查可见肌肉有炎症浸润。但有肌病者其内脏恶性肿瘤的伴发率并不增加。 6．全身淋巴结肿大者占l/3～l/2，有时肿大较明显，甚至拟似淋巴瘤。 7．发热者约占1/3。 8．肝脾肿大者约占l/5，均无严重肝功能障碍。 9．肺合并症的发生率达85%，有间质性肺纤维化，呼吸受限，一氧化碳弥散容量减少等，表现为呼吸困难、胸痛和啰音，但约有1/3的病例并无症状。本病的肺病变以肺动脉高压为主要表现，发生率很高。此外，浆膜炎者占l/4，有些以心包炎或胸膜炎为主要症状。Jones等报告1例MCTD病人，因复发血栓栓塞性原发性肺动脉高压而致死。 10．神经系统病变者占10％，可以表现为多种形式的周围性神经病变，甚至合并颅神经病变，最常见者为三又神经病变及眼球麻痹。 11．肾脏损害在本病的发病率是低的，约为5～15％。损害包括免疫复合物性肾小球肾炎、膜型肾小球肾炎、局灶性脉管膜细胞增生等。免疫荧光染色显有IgM、IgC、C3和C4颗粒沉积于肾小球基底膜。本病肾损害少见的原因，可能与病人体内存在的可提出性核抗原(Extractable nucleus antigen；ENA)所发挥的保护作用有关。如Morris发现ENA能抑制DNA和抗DNA抗体之间的反应；Hamburger认为ENA在体内与DNA形成复合物，使之与抗DNA抗体的反应减弱，从而减少对机体的损伤；但Bennett等对20例MCTD中的4例作肾活检(其中2例无肾病的临床表现)，结果均发现有免疫复合物沉积，从而指出一般认为本病肾损害少可能是由于过去未作肾活检之故。 12．Sjögren综合征和桥本甲状腺炎的发生率分别为7％和6％。 MCTD的各种症状，可同时出现，也可在数月至数年内相继发生。儿童期的MCTD较为少见。Fraga等报告3例儿童患者，其临床症状同成人，且均有Sjögren综合征的表现。 二、实验室检查： 1．血球凝集试验法：用此法检出的抗ENA抗体是一项对本病有诊断价值的化验。所有MCTD病人的血清中均有高效价抗ENA抗体存在。 现知抗ENA抗体(其相应抗原ENA可用等张缓冲液如生理盐水等从哺乳动物细胞中提取)至少有两种：一种为抗Sm抗体(其抗原Sm是一种多糖)；另一种即为本病所见的抗核糖核蛋白抗体，它易被核糖核酸酶(RNase)消化，如用核糖核酸酶对作血球凝集试验的鞣酸化红细胞作预处理，则抗ENA抗体的效价只在MCTD中明显降低；而在SLE中(属抗Sm抗体，见于50％的SIE患者)效价则不降低(但血清中有抗ENA抗体的SLE患者，对糖皮质激素的疗效较佳，合并肾损害者也较少)。 2．高滴度的斑点型荧光抗核抗体：对本病的诊断并非特异，因凡有抗ENA抗体者荧光抗体染色均呈斑点型，故在SLE和PSS中也可阳性(有抗Sm抗体)。但如果切片先用核糖核酸酶处理后能影响斑点染色，则应强烈地疑为体病。此外，Burnham等指出，在MCTD抗核抗体的荧光型为细线型斑点；而在SLE和PSS中则为大线型斑点，可资区别。 3．抗双链DNA抗体：较罕见，且多为低滴度(SLE病人常为高滴度)。 4．血清补体：水平正常或升高，但在合并免疫复合物性肾炎时则可能降低。 5．抗Sm抗体：一般常阴性。 6．皮肤免疫荧光带试验Leuitin报告6例MCTD中，3例皮肤免疫荧光带试验阴性。 7．其他实验室检查：贫血和白细胞减少(占l／2)；个别有严重的自家免疫性溶血性贫血；高球蛋白血症(占80％)。 三、诊断： 目前尚无统一诊断，下述特点可供诊断参考。 1．中年女性。 2．具有SLE、PSS和DM的综合表现。其中尤以无畸形的关节炎、肢端动脉痉挛现象和手肿胀最常见。 3．肾病变发生率低。 4．有高效价对核糖核酸酶消化敏感的抗ENA抗体(抗核糖核蛋白抗体)。 5．有高滴度细线斑点型荧光抗核抗体。 6．对糖皮质激素疗效显著，预后良好。 四、鉴别诊断： 1．SLE：无PSS的皮损，肾易受累，有抗Sm抗体而无抗核糖核蛋白抗体，有抗双链DNA抗体，血清补体减少等。 2．PSS：无SLE和DM的临床特点；无抗核糖核蛋白抗体，对糖皮质激素反应差等。 3．DM：无SLE和PSS的特征；无抗核糖核蛋白抗体等。 4．重叠综合征：兼有SLE、PSS．DM以及类风湿性关节炎等病的多种症状，病情较重，血中抗ENA抗体和抗双链DNA抗体阳性率均高，5年存活率较SLE和PSS低40％，预后不良。但过去报告的重叠综合征也包括MCTD在内。 五、治疗和预后： 如前所述，本病是一种良性的结缔组织疾病，对免疫抑制剂的治疗反应良好。一般可应用糖皮质激素治疗，初量约相当于泼尼松lmg/kg/d，也可并用环磷酰胺、硫唑嘌呤等。经治疗后皮肤肿胀、增厚常能消退或明显减轻；肌炎、浆膜炎、关节炎、肝脾和淋巴结肿大、发热、贫血、白细胞减少以及少见的肝、肾损害等症也有好转，但总的来讲，糖皮质激素对本病中的关节炎、皮疹、浆膜炎、肾炎和肌炎等SLE 和DM成分疗效显著，而对手指硬化、食道蠕动弛缓、肺部病变等PSS成分疗效较差。以后，在大部分病人当撤去或仅用小剂量糖皮质激素即获缓介或明显进步。Sharp对25例病人随访2个月～8年，结果均存活。也有人证明其5年存活率为100％，故本病预后甚佳。但晚近报道l例MClD有严 重肺间质纤维化，另l例有肺动脉高压，均应用糖皮质激素，但无效，最后死亡。