1.6 嗜酸性脓疱性毛囊炎

嗜酸性脓疱性毛囊炎 自从日本学者伊势（Ise）和太藤（Ofuji）于1965年第1例嗜酸性脓疱毛囊炎（eosinophilic pustular folliculitis,EPF）以来，本病的历史已超过40年。当时他们报告的是一名42岁的妇女，在躯干、上肢和面部起许多毛囊性脓疱，皮肤组织病理检查显示脓疱为毛囊性非感染性的嗜酸粒细胞浸润，拟诊为角层下脓疱性皮病的毛囊型，1970年太藤又报告了3例类同患者，并首次提出了EPF的命名，故其后有人称为太藤病。随着病例报告的增多，发现皮损也可见于无毛囊的掌跖部，且为无菌性脓疱，故也有人主张用“嗜酸性脓疱性皮病”和“无菌性嗜酸性脓疱病”等名称。为了避免命名上的混乱，从上世纪80年代后，多数学者同意维持EPF的旧称。 40余年来，本病的分类、发病机制和治疗等方面已有不少的新的认识和进展，本文复习了部分文献，介绍如下。 [分类] 目前可将EPF分为三种类型，伊势和太藤当初报告的EPF为经典型EPF(Classic EPF,C-EPF)，另有2种类型的EPF，即免疫抑制相关型EPF(Immunosuppression-associated EPF,IS-EPF，此型中大部分病人血清HIV抗体阳性)和婴儿型EPF(Infancy-associated EPF,I-EPF)[1] 。还有学者更细地把EPF分为6型，即：经典型、HIV相关型、婴儿型、掌跖型、药物相关型（罕见）和肿瘤相关型[2]。不论是分为3型还是6型，虽然各型在组织学上并无区别，但因在其他方面存在不少异同点，故考虑为不同的疾病或病因所致。 [流行病学] C-EPF虽主要见于日本人中，但任何人都可以罹患本病。现已知EPF的大多数为艾滋病患者，而C-EPF和I-EPF病人则要少得多（其他类型EPF更属罕见）。主要3型EPF男性患者均比女性多见，特别是在IS-EPF，男性占绝大多数，实际上IS-EPF在女性中仅报告了6例。在日本C-EPF男女之比为5︰1，其发病高峰在30~50岁之间。 [病因和发病机制] EPF的病因尚未明确，最可能是由各种抗原刺激诱发的免疫系统损伤所致的一种非特异性反应。包括对各种感染、药物的超敏反应，自身免疫病（由皮肤面脂质衍生物的嗜酸细胞趋化和活化因子所促成）等。EPF在临床和组织学上与皮肤癣菌性毛囊炎相似；在某些EPF，尤其是在IS-EPF中，可由免疫功能障碍或由马拉色真菌介导的免疫超敏反应所引起。两种螨虫（毛囊蠕螨和皮脂蠕螨）、细菌（如短纤毛菌）和药物（如卡马西平、米诺环素和别嘌呤醇等）也为可能的抗原。其他的抗原包括硅酮组织乳房内注射引起的皮肤反应、皮脂腺和它的皮肤表面脂质产物可作为自身免疫的抗原刺激物或嗜酸粒细胞趋化因子等均可导致EPF的发生。 如果EPF病人伴有免疫缺陷，则强烈地提示为IS-EPF，因淋巴细胞消耗系统（Lymphocyte-depleted system）调节障碍，故产生Th2免疫反应。目前认为在EPF中，嗜酸性粒细胞趋化蛋白-1（eotaxin-1）和Th2细胞因子（白介素13，4和5）在嗜酸粒细胞的补充、炎症和组织损伤中起决定性的作用。IS-EPF最多见于艾滋病患者中，但少数也见于HIV抗体阴性的免疫缺陷患者中（多为血液系统疾病，见后述）。此外，在EPF病人中，已发现嗜酸粒细胞高水平地表达神经元氧化氮合成酶，随后释放氧化氮，激活嗜酸粒细胞和肥大细胞，导致上皮的损伤。 总之，目前认为EPF是对各种抗原刺激的一种多因子的免疫系统反应，故应对病人作全面的评介以发现基础疾病的存在。 [临床表现] 1 C-EPF：皮损表现为在红色斑片的基础上出现成簇无菌的毛囊性丘疹性脓疱，直径1~2mm，斑片中心消退而逐渐向周围扩张的特点，消退处遗有暂时性灰色色素沉着，但不留瘢痕，伴轻痒，成簇皮损可持续7~10天，往往每3~4周复发1次。偶尔早期皮损表现为面部对称性蝶状分布之红斑，也有为少量（或无）丘疹或脓疱的不典型表现而造成误诊。 本型主要分布在面部（85%）、躯干（59%），但也可见于四肢和掌跖部（后者约1/5病人有之），偶有口腔粘莫损害，但一般并无系统症状。C-EPF病程慢性，反复发作可达1~2年之久，病程中常有自动缓解和恶化交替的现象。 约35%病人有外周血白细胞总数轻中度升高伴嗜酸粒细胞增高。 2 IS-EPF：本病中的绝大多数病人属艾滋病的皮肤表现（即HIV相关型EPF），由Soeprono等（1986年）首先描述。它与C-EPF的区别在于常伴有剧烈的瘙痒，且皮损往往为分散在荨麻疹样红斑基础上，伴有剥脱和水肿的毛囊性丘疹，故诊断较为困难，常需多次作活检。CD4细胞计数往往＜250~300/ml，25~50%病人伴外周血淋巴细胞减少和嗜酸粒细胞增多。 本型可被视为高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）免疫重建综合征的一部分，IS-EPF病例往往在开始HAART的3~6个月内和免疫功能恢复到CD4细胞计数＞200/ml时出现或恶化，其原因尚不明。 在IS-EPF中，除与艾滋病相关外，在少数自体外周血干细胞移植后，淋巴瘤同种骨髓移植后，慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性败血病、T细胞淋巴瘤、真性红细胞增多症和其他血液病患者也可合并EPF[3]。 本型的特点为：①皮损以多发性荨麻疹性毛囊性丘疹为主；②持续性中重度瘙痒； ③外周血白细胞总数正常或减少，嗜酸粒细胞相对增多，血清IgE增多，由于多数 IS-EPF是伴随 CD4 细胞＜300/ml时出现，故认为该型是艾滋病晚期的重要标志。 [实验室检查] 特征性发现为外周血中嗜酸粒细胞分类计数和绝对计数均增高，在活动期尤甚；白细胞 总数也可增高，血沉可增快，C反应蛋白可阳性，但上述变化并非见于全部患者，脓疱内容物镜检和培养均阴性，皮损直接和间接免疫荧光检查也为阴性。 在EPF中也可见到免疫功能障碍所致的实验室变化，如白细胞化学趋化性改变，抗表皮抗体阳性，免疫球蛋白异常（IgG3亚群缺乏、IgE升高），抗毛鞘和抗上皮基底细胞的高滴度循环IgG和IgM抗体阳性，在毛囊部角质形成细胞有细胞间粘附分子I表达增加等。 [组织病理变化] 因本病是一种以毛囊为中心的皮病，故取材应为完整的具有毛囊的丘疹或脓疱，且需作连续切片以获取炎性毛囊方有意义。 EPF有较特异的组织学图象。病理变化主要限于毛囊皮脂腺、毛囊漏斗部上皮海绵水肿，其中主要为嗜酸性粒细胞浸润，成为嗜酸性海绵水肿或嗜酸性脓疱，但多数毛囊完整，罕有发展为完全性毛囊破坏。在毛外根鞘、皮脂腺和导管内可见嗜酸粒细胞和散布的单核细胞及中性粒细胞浸润，毛囊周围和血管周围也有嗜酸粒细胞浸润；在IS-EPF中可观察到CD8+淋巴细胞占10︰1的优势，少数还可见毛囊性嗜酸性脓肿和皮脂腺溶解；在IS-EPF头皮损害，可见有真皮内嗜酸粒细胞浸润和火焰样图象。40%的EPF病人，在皮脂腺的外根鞘部可见粘蛋白变性；有些不典型EPF与过敏反应相关（病人伴异位性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎），组织病理上显示真皮血管周围有坏死 。 [鉴别诊断] 在C-EPF，应与真皮内嗜酸粒细胞增多的一些皮肤病如嗜酸性蜂窝织炎、面部肉芽肿及木村病区别，因临床上与本病相异太大而无鉴别之困难；EPF免疫荧光检查为阴性，真皮见嗜酸粒细胞浸润，有别于疱疹样皮炎及角层下脓疱病；发生于掌跖部的脓疱应与掌跖脓疱病区别，后者为单房性嗜中性粒细胞脓疱，外周血嗜酸粒细胞并不增高；其他与之相鉴别的皮病尚有毛囊炎、脓疱性银屑病、脓疱型药疹、脓疱性梅毒、皮肤癣菌病等。 在IS-EPF，与本病相鉴别的皮病包括光线性皮炎、皮肤机会感染、丘疹性荨麻疹、抗HIV药物所致的药物反应、痤疮、皮肤癣菌感染、移植物抗宿主病及脂溢性皮炎等 需与I-EPF相鉴别的疾病有婴儿肢端脓疱病、新生儿中毒性红斑、新生儿痤疮和暂时性新生儿脓疱性黑素沉着病等。 [治疗和预后] 外用糖皮质激素制剂是对所有各型EPF的首选，低效（如10%氢化考的松）和中效 （如丁酸氢化考的松）激素用于儿童，而成人可选用中效（如0.1%糠酸莫米松）和高效（如0.05%卤美他松）激素。 UVB治疗（6~9次，累积量243~1225mJ）和PUVA治疗也是一种较好的治疗选择，但一旦停用就易复发；对C-EPF，常用吲哚美辛50~75mg/d治疗（其他非甾体类抗炎药也可），因它应用后在短期内即可达到良好的效果，故常被推荐为第一线的治疗。近年来报道外用0.1%他克莫司软膏治疗本病反应迅速，且毒性小，故对本病，尤其是对儿童和面部皮损是更优先的选择。对病情重者或对上述疗法疗效欠佳者，可口服泼尼松，初量为1mg/kg/d，但应警惕其不良反应的发生；也有报道口服异维A酸1mg/kg/d，2周内可获得引人注目的改善。 其他有效的治疗包括口服伊曲康唑100~400mg/d，甲硝唑250mg，每日3次口服，氨苯砜50~100mg/d口服。γ干扰素肌注50~200u/d，连续1周，以后每周1~2次及外用5%二氯苯醚菊酯（朴灭司林）等，尼古丁经皮敷贴也能使EPF改善。IS-EPF 因常伴剧痒，故可给予抗组胺药口服，如西替利嗪20~40mg/d或赛庚啶2~4mg/d均很有效。 多数EPF的预后相对较差，在许多病人往往是慢性过程和反复发作，再发时间及间隔无一定规律，有些病人口服吲哚美辛和外用他克莫司可达到完全缓解；IS-EPF对一般的治疗无效，关键是要恢复患者的免疫功能。应了解IS-EPF可以在艾滋病病人HAART治疗开始后的3~6个月内发生，自相矛盾的是虽然它在抗病毒治疗开始后发病，但对高效抗逆转录病毒治疗反应良好，考虑是由于TH1免疫反应的恢复而导致临床改善；而I-EPF预后良好，因为它对低中度的糖皮质激素外用反应佳。 对发病进一步的研究应放在特异性化学因子包括嗜酸粒细胞趋化蛋白-1和其他因素——氮氧化合成酶的作用上，以便更深入地了解其病因和制定出新的治疗策略。其治疗方法涉及应用氮氧化合成酶抑制剂以帮助防止嗜酸粒细胞浸润毛囊上皮，还有用嗜酸粒细胞趋化蛋白抗体和拮抗剂也可能会有效。 PAGE 2