1.13 坏死松解性游走性红斑

坏死松解性游走性红斑 某些皮肤病如黑棘皮病、持久性回状红斑、获得性鱼鳞病等可以预示合并内脏恶性肿瘤已早为皮肤病学界所熟知。但这些皮肤病却很少能直接提示病人患何种特殊型的恶性 肿瘤。现介绍一种少见的皮肤病——坏死松解性游走性红斑(necrolytic migratory erythema， NME)其皮疹特殊，而且几乎都伴发于胰岛α细胞瘤。患者常因发生皮疹而先来皮肤科就诊，继而再查出胰腺肿瘤。鉴于皮疹是最易被检查的体征，因而认识和了解作为胰岛。细胞瘤特有的皮肤症状，将为及时发现隐藏在体内胰腺肿瘤提供可靠的证据，以使患者获得早期根治的机会。 一、历史复习 早在1942年，Becker等就首次“内脏恶性肿瘤的皮肤现”为题，报道了一名45岁的妇女，发生泛发性、游走性、瘙痒性的环状红斑、糜烂、结痂、紫癜、色素沉着等皮损，死后尸解发现有胰岛细胞癌。20余年后，Mc Gavran等报导了第2例，该例临床表现为大疱和湿疹性皮炎，伴轻度糖尿病。应用放射免疫法测定其血浆高血糖素异常增高。作腹腔探查发现有胰尾肿瘤及肝转移，肿瘤切片示有α细胞组织化学特点，经电镜和放射免疫也证实为含高糖素的胰岛α细胞瘤。1967年，Church等报告了相似的病例，并认为根据特征性的皮疹就可表明存在胰岛细胞瘤。1971年Wilkinson把本病皮疹的主要临床和组织学特点——图案状红斑和表皮坏死松解现象结合起来，命名为 “坏死松解性游走性红斑。”1974年Sweet报告了1例，经切除胰腺瘤后皮疹全部消退。同年Mallinson等综合了在英国所发现的9例NME，因所有病例均伴有含高血糖素的胰岛α细胞瘤，故称为“高血糖素瘤综合征” (glucagonoma syndrome)，并指出其临床症状是胰高糖素分泌亢进所致，其后文献报道日见增多，国内也已见有报道。 二、临床资料 1．性别、年龄：文献报告中似以妇女占优势。大部分为中年人(绝经期尤多)少数为老年人，偶见于青年。因病例太少，尚难作出肯定性结论。 2．皮肤表现：①皮损的分布——皮损常泛发，分布具特征性。好发于下腹、会阴、腹股沟、臀股部、口鼻周围、四肢末端和小腿。以间擦和易外伤部位为多见。②皮损的特征——初起的典型皮疹为多角形或不形红斑，继而扩大、隆起，中央起浅表发皱的水疱。疱破裂后形成糜烂面，然后结痂、脱屑、最后愈合留下色素沉着。在皮肤皱襞部多呈糜烂状。口周和鼻旁的皮损多为红斑，结痂和外周鳞屑性损害。而指端则为红棕色斑伴脱屑。皮损一般是中心先愈合，而周围扩展呈境界清楚的红色结痂性边缘，使皮损形成环状或图案状。许多单个皮损又可相互融合，构成回旋状或多环状边缘。全过程约7—14天，由于皮损此起彼伏，发展与愈合的病变常相间并列，故常呈多形性。另外有些皮疹开始时可类似皮脂缺乏性湿疹样皮炎，有明显的鳞屑性扛疹和斑疹。压迫、摩擦或外伤往往可诱发皮疹或使之加重。此外，表现有指甲变薄、变脆的甲营养不良的突出体征。有时也可有毛发稀少现象。 皮疹一般均伴瘙痒感。呈周期性发作，缓解为几周至几月。 3．粘膜症状：绝大多数患者均有较严重的舌炎，舌部发红、光亮及轻度萎缩并有自觉疼。口腔炎、口角炎也很常见。还可有睑缘炎、结膜炎和阴道炎等。 4．消化道症状：主要表现为间歇性腹泻。偶有呕吐、腹胀、腹痛、黑粪等。 5。糖尿病：见于一半以上的病人，多为轻度至中度，无家族史，也无合并症，罕有酮症。 6．其他：正常血色素正常细胞型贫血，往往在皮疹发作时加重。身体衰弱，发病时体重常减轻10～25kg，皮损缓解期可好转。静脉血栓病发生率增加，精神障碍等。 三、化验检查 1．血色素和红细胞压积可降低，有时可出现Howell-Jolly体和血清铁减少。 2．血沉明显增块，多为30～100mm／h。 3．间歇性糖尿，罕有酮尿。 4．空腹血糖水平升高。有与糖尿病相同的葡萄糖耐量试验异常，且在异常前1～6年可先出现肾脏葡萄糖阈降低。 5．用离子交换色谱法测定血浆氨基酸，可示其水平较正常大为降低。 6．用放射免疫测定技术检测血浆中高血糖素水平，常发现明显升高。可为正常值的数倍到数十倍。高者达12，000pg／ml(正常0～120pg／ml)。能引起临床症状的免疫反应性高血糖素的分子量为3,500或9,000道尔登，分子量>9,000道尔登时生物活性不完全。 7．血清胆固醇值及血钾可降低。 8．胰腺外分泌一般均正常，只有当肿瘤在胰头部时胰腺外分泌水平才会下降。 四、皮肤组织病理学改变 一般早期新鲜的标本才能见到典型的病理改变，主要是表皮不规则的棘层肥厚，马尔匹基层上部有海绵形成和坏死松解，颗粒层有液化坏死，导致浅表的裂隙和大疱。一般认为无棘刺松解现象(但Swenson曾见到棘刺松解性表皮细胞)。真皮上部可见轻度淋巴细胞血管袖口状浸润。而在陈旧性皮损则表现为非特异性皮炎改变。间接免疫荧光试验不能证实有抗表皮抗体存在，直接荧光免疫研究末见有Ig和C3沉积。 五、关于高血糖素瘤 与NME相伴发的肿瘤是胰腺α细胞瘤，由于α细胞的功能是分泌高血糖素，故又称为高血糖素瘤。几乎所有的NME病人都可发现存在高血糖素瘤。肿瘤大部分位于胰尾，次为胰体，发生在胰头和胰颈部的很少。电镜检查可见肿瘤细胞均具有。细胞的特征——分泌颗粒致密均匀无晕，大小一致。肿瘤可为良性或恶性，但依靠病理变化判断肿瘤的良恶性是很困难的。约62％可转移到肝脏，少数可转移到局部淋巴结、脊柱和肾上腺，故大部分属恶性高血糖(少数为腺瘤)。肿瘤的起病和进展一般均较缓慢，病程从4月~13年不等。 Mallinson 9例中大部分病程超过1年，其中有2例已超过10年。当怀疑有高血糖素瘤存在 时，应作剖腹探查证实之。应当指出的是：尽管肿瘤生长相对缓慢，但确诊时大部分肿瘤多已转移。 但Goodenbergcr和Thivoet已分别报告了3例典型的NME，不伴有高血糖素瘤，血浆高血糖素水平均末见升高。不伴有胰高血糖素瘤的NME，常出现肝功能异常，提示肝功能异常可能会引起胰高血糖素代谢障碍，从而导致高血糖素血症或胰血糖素免疫成分水平升高。 六、发病机制 尚不清楚，其解释纯属推测性。由于绝大多数NME均伴有高血糖素瘤和血浆内高血糖素水平显至升高，且切除肿瘤后皮疹能在48小时～2周内迅速消退，血浆高血糖素水平恢复正常，体重增加，贫血改善，糖尿消失，故一般均为NME与胰高血糖素分泌亢进有极密切的关系。但当肿瘤存在时，皮疹可自然缓解，且局部外用或皮内注射高血糖素也并不能产生皮疹，故似乎高血糖素与皮疹的发生并无直接关系。 胰岛α细胞属于起源于神经嵴的产肽系细胞(APUD)系细胞，它所分泌的高血糖素是有29个氨基酸的长多肽链激素。它可促进肝糖原分解和肝糖原异生而使血糖升高，是一种分解代谢激素，输入高血糖素后能使血浆氨基酸水平明显地降低。故NME的发病可能是由于肿瘤分泌大量高血糖素，过度的分解代谢先引起低氨基酸血症，继而影响表皮内蛋白质的合成所致(表皮含有高浓度的氨基酸，且NME的皮损与蛋白营养不良所致的Kwashiorkor病很相似)。Norton等给病人注入等渗混合氨基酸后皮疹获明显改善，似可支持此观点。Stacpoole等报道了一家中有3人患高血糖素瘤(作为多发性内分泌肿瘤的一部分)，故遗传因素也应考虑之。Scully等提出高血糖素是一种色氨酸丰富的物质。它的增高可耗尽色氨酸而产生皮疹。 鉴于已有无高血糖素瘤的NME的报导，故NME的发病也许可通过与高血糖素分泌亢进无关的机理进行。 七、诊断与鉴别诊断 诊断主要依靠1．特征性的皮疹和组织学所见；2．血浆高血糖素显著高值(其他一些疾病和情况如尿毒症、肝硬化，饥饿，摄人蛋白，糖尿病性酮酸中毒，柯兴综合征，肢端肥大症，嗜铬细胞瘤撤去胰岛素时和急性胰腺炎时血浆高血糖素均仅显示轻度增高，可资鉴别)；3．经剖腹探查，并经病理和免疫分析证实有胰α细胞肿瘤；4．其他如舌炎、消瘦、贫血、糖尿病等等。需与本病鉴别的皮肤病有肠病性肢端皮炎、烟酸缺乏症、锌缺乏症、坏死松解性肢端红斑、落叶性天疱疮、皮肤念珠病菌、脓疱性银屑病的环状损害(Von Zumbusch型)、中毒性表皮坏死松解症、家族性良性慢性天疱疮、角层下脓疱病、离心性环状红斑、严重的脂溢性皮炎等。但根据临床和组织学所见、免疫试验及有无合并肿瘤等情况均易于区别。 八、治 疗 由于NME多继发于胰高血糖素瘤，故治疗上首先应针对原发肿瘤。当肿瘤无转移时，手术切除是指征，可使皮损迅速消退，良性肿瘤并可获得根治。对已有转移的肿瘤因其恶性度一般不高，故也应切除原发肿瘤，可使皮疹获暂时缓解。但对无血浆高血糖素异常增高或无胰腺肿瘤证据者，则不要作剖腹探查。 氮烯唑胺(dacarbazine，DIC)对神经嵴起源的一些肿瘤有效。Strauss和Marynicls分别用以治疗转移性胰α细胞瘤，获得了满意的效果。剂量为250～300mg／m2／d静注，连续用药5天为一疗程，每月用一疗程。可使肝转移灶缩小，体重增加，贫血改善，血糖恢复正常，血浆高血糖素水平下降。Strauss的病人已完成30个疗程，疗后皮疹逐步好转，经6个疗程治疗后完全消失，且无复发。仅有的副作用是在每个疗程的第1—2天有轻中度的恶心，无骨髓抑制作用。故氮烯唑胺在治疗转移性高血糖素瘤中应作为首选的化疗药。 治疗胰β细胞恶性肿瘤有效的亚硝基脲化疗药链唑霉素(streptozocin)治疗本病也有一定的价值。用药后可减轻症状，并使循环免疫反应性高血糖素回复到正常。但可致肾小管性酸中毒，效果也不如氮烯唑胺，剂量为500mg／m2／d静注，连用5天为一疗程，每月给一疗程。Mallinmn等介绍用双碘喹啉650mg，每日3次治疗本病有效，口服糖皮质激素，四环素对某些病人也有一定效果。局部外用糖皮质激素制剂可使约一半病人的皮损获得改善。此外，补充蛋白质和静注等渗混合氨基酸和高蛋白饮食或5％右旋糖酐半量生理盐水滴注和高蛋白饮食也可使皮疹减轻或消退。