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2.15 狼疮肾炎的治疗

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2.15 狼疮肾炎的治疗狼疮肾炎的治疗 一、认识正确治疗狼疮肾炎(LN)的必要性 SLE为常见的结缔组织病,可侵犯全身各器官,国人患病率高于西方国家,每1万人口约有10人发病,肾脏为最主要的受累器官之一,称为狼疮肾炎(LN)。尽管SLE的预后目前已有明显的改善,LN的死亡率已从上世纪50年代的接近100%降低为现在的4~22%左右,晚近报道其10年存活率更达到80%以上,但SLE因确切病因未明,仍为一种祗能控制而不能根治的疾病,故有10~30%的LN会慢慢地进展至肾功能衰竭。在SLE中:[1]肾损害是最常见的内脏损害,发病率很高(约有70%...
2.15 狼疮肾炎的治疗
狼疮肾炎的治疗 一、认识正确治疗狼疮肾炎(LN)的必要性 SLE为常见的结缔组织病,可侵犯全身各器官,国人患病率高于西方国家,每1万人口约有10人发病,肾脏为最主要的受累器官之一,称为狼疮肾炎(LN)。尽管SLE的预后目前已有明显的改善,LN的死亡率已从上世纪50年代的接近100%降低为现在的4~22%左右,晚近报道其10年存活率更达到80%以上,但SLE因确切病因未明,仍为一种祗能控制而不能根治的疾病,故有10~30%的LN会慢慢地进展至肾功能衰竭。在SLE中:[1]肾损害是最常见的内脏损害,发病率很高(约有70%的病人受累,如作肾穿活检,几乎所有SLE患者均有肾病理学和免疫病理学上的异常),且具有多样性和非典型性的特点;[2]属重型(有肾脏、中枢神经系统、心肌受累和严重贫血、血小板减少者为重型),死亡率据SLE的第一或第二位(另为感染和中枢神经系统损害),如治疗不当,往往可导致不良的预后(据统计,狼疮肾炎在诊断后,10年内有20%会发展至肾功能衰竭,其死亡原因除肾功能衰竭外,主要为并发狼疮脑病和感染);[3]肾损害在SLE中是最难治的内脏损害。 故有效地治疗狼疮肾炎对降低SLE死亡率和控制SLE病情是至关重要的。 二、狼疮肾的病理分类: 肾活检不但有助于LE的诊断和分型,而且作半定量对判断LE的活动性和严重性非常重要,对决定治疗、疗效和预后是很有帮助的。 2003年WHO根据修改的病理分类标准把LN的病理变化分为6型,即: (一)Ⅰ型: 系膜轻度病变性LN,是指在光镜下肾小球无明显的改变或仅有系膜内皮细胞轻度增多,临床上多无肾炎表现,免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积。 (二)Ⅱ型 系膜增生性LN,约占LN的7%,有系膜细胞增生和基质增多,伴系膜区免疫复合物沉积,免疫荧光或电镜下可见少量孤立的上皮下或内皮下沉积物。临床上绝大多数也无肾损害的表现。病理损害较严重者,部分可表现为隐匿性肾炎,但表现为肾病综合征者十分罕见,本型有部分病人以后可发展为较严重的其他LN组织类型。 以上两型约占LN的10%左右。 (三)Ⅲ型 局灶性增生性LN,约占LN的20%,受累肾小球少于全部肾小球的50%。临床上大多数(75%左右)表现为轻度和中度的肾炎(隐匿性肾炎和慢性肾炎),另有25%则可表现为肾病综合征。本型有肾功能损害者并不常见,但约有15%以后可发展成弥漫性增生性LN。如能给予正确的治疗,多数病情会稳定,甚至可缓解。 (四)Ⅳ型 弥漫性增生性LN。为最常见和严重的LN类型,受累肾小球占全部肾小球的50%以上,典型病例常有弥漫性内皮下免疫复合物沉积,伴或不伴系膜病变。根据肾小球的病变分为弥漫节段性LN(受累肾小球为节段性病变)和弥漫性球型LN(受累肾小球表现为球性病变)。约占LN的65%左右,其中约75%表现为肾病综合征,另有少数表现为较严重的慢性肾炎。更少的表现为急性肾炎或急进性肾炎。半数以上有肾功能损害,易发展成肾功能衰竭。伴有严重高血压,广泛半月体肾炎和血管炎者,肾功能迅速恶化,治疗也比较困难。 以上两型均有肾小球炎症性增生、渗出和坏死、变性改变。 (五)Ⅴ型 膜性LN。病理上以基底膜明显增厚为特征,有时可阻塞整个毛细血管腔。光镜下可见上皮下免疫复合物沉积伴或不伴系膜病变,免疫荧光或电镜下可见球性或节段性上皮下免疫复合物沉积。本型常与Ⅲ或Ⅳ共同存在。 本型在LN中较少见,约占10%,80左右表现为肾病综合征。一般无明显高血压,肾功能恶化比较缓慢;另有约20%表现为隐匿性肾炎,一般认为Ⅴ型LN,临床表现为大量蛋白尿,但经环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂充分治疗后,预后可相对良好,肾功能衰竭发生率低。 (六)Ⅵ型 进行性硬化性LN,占1%。90%以上的肾小球呈球性硬化 以上6个病理类型中,Ⅰ型和Ⅱ型临床症状轻,发展慢,预后较好,可称为轻型;Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型症状较严重,进展快,预后较差,可称为重型。 另据最近(2007年)第8届国际SLE会议资料显示,LN患者中49%属于Ⅳ型,Ⅴ型占14.4%,Ⅴ型+Ⅲ型占11.7%,Ⅴ型+Ⅳ型占5% 通常LN的治疗方案应按肾活检的组织类型而给予治疗,故活检将有力地指导合理用药、估计预后,但目前根据我国的国情,尚有许多医院不能开展肾活检,故可根据其临床表现,约略地推断其组织类型而施行治疗对策。 必须指出,LN的病理类型,可因治疗后的临床症状好转而改变 ,如从Ⅳ型转变为Ⅲ型;也可因狼疮活动病情恶化而恶化,如从Ⅲ型转变为Ⅳ型。此外,与女性对比,男性狼疮肾炎发病年龄较晚,病情较重(肾病变多表现为弥漫增殖性肾炎),疗效和预后较差。 在免疫病理方面,LN的发生至少包括4个免疫病理情况:[1]核小体增多或出现异常的核小体(核小体可能是LN发病中最重要的自身抗原);[2]B细胞产生致病性的抗DA抗体;[3]辅助性T细胞促进B细胞的致病作用;[4]抗DNA抗体和免疫复合物引起肾小球损害。 三、主要的临床和实验室表现 LN主要影响肾小球,影响肾小管(如继发性肾小管性酸中毒)者较少。 (一)肾炎型:以尿检有蛋白尿、血尿和管型尿为特点,临床上表现为水肿,少数有高血压等为特征。 (二)肾病综合征型:病理上多属Ⅳ型和Ⅴ型,少数属重Ⅲ型,主要的病理改变为肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高。表现为本综合征者约占LN的60%,临床上表现为大量蛋白尿(>3.5g/d,基本上是白蛋白)、全身水肿、血浆蛋白降低、白蛋白尤低(<30g/L),A/G倒置,蛋白电泳中α2和β球蛋白升高,但与其他表现为肾病综合征的病人表现不同的是胆固醇不一定增高,γ球蛋白不降低,故称为假性肾病综合征。 假性肾病综合征的出现或有明显的肾炎表现常提示有严重的肾损害,其活动性可从两个方面去了解,一是血清免疫学指标,即ANA及dsDNA抗体滴度水平,低补体血症和持续存在的循环免疫复合物来表示,补体水平降低常伴LN明显活动,预示疾病的加重,在肾脏组织病变活动成为Ⅳ型时,血清C3、C4、CH50下降和dsDNA抗体阳性最为明显(其中C3在CN肾外病变活动如脑病时降低也显著);长期补体正常提示预后良好。而冷球蛋白增高无论在肾脏或肾外病变均反映SLE活动;另一是尿检和肾功能。以了解和监测肾脏损害(血尿素氮:肌酐>20︰1,提示高分解状态)。 法国的Huong等分析了436例SLE患者,发现有36%的病人在诊断SLE后发生肾病(其中30.2%发生在5年以后),有肾病者患颊部皮疹、精神症状、心肌炎、心包炎、淋巴结病及高血压病的较常见,贫血、低补体血症和抗dsDNA抗体升高者较多。 四、治疗 以上已指出了LN的治疗是按肾活检组织类型而决定的。如在Ⅰ型病人,临床上多无肾炎表现,对肾外的轻度症状,如发热、皮疹、关节痛等,可用羟氯喹、阿斯匹林及其他非甾体类抗炎药来治疗,如疗效不佳,也可加用小剂量皮质激素治疗;对Ⅱ型病人,其肾外的轻度症状的处理同Ⅰ型;以下的治疗意见主要是针对重型LN的。 现在,由于对LN的早期诊断、早期治疗、追踪监护及联合使用激素和细胞毒药物的一系列措施,LN的5年存活率已明显地提高。 初期就有血清肌酐升高、高血压和显示为增殖性病变者预示肾的预后差。据报道局灶性增殖性LN5年生存率在75~85%以上(但有很大的个体差异)。膜性肾炎5年生存率约为85%;弥漫增殖性LN的预后改善明显,许多其5年生存率在85%以上,10年生存率>60%。 SLE活动度是指导治疗和估计疗效的主要依据:凡临床SLE症状加剧,如皮疹、关节炎、浆膜炎、发热、乏力、消瘦等出现或加重,血沉增快、血象三系减少,尿常规异常加重、肾功能恶化、dsDNA抗体滴度上升、低补体血症、血清可溶性白介素2受体升高等存在,均提示狼疮活动,病情恶化,反之,则表示病情好转。 由于对调整用药和观察疗效的需要,已有用SLE活动指数(SLEDAI)作为评价SLE活动度的量化,叶任高等已建立了LN活动性指数,其中包括:[1]全身表现(发热、体重下降);[2]皮肤粘膜表现(皮疹、血管炎、口腔溃疡);[3]关节损害(关节炎、关节痛);[4]呼吸系统(胸膜炎 、狼疮肺炎);[5]心包炎;[6]肾损害(尿检异常,血肌酐升高);[7]神经系统(脑病和精神异常;[8]血液系统(贫血、白细胞减少、血小板减少);[9]血沉增快;[10]低补体血症;[11] dsDNA抗体阳性。 以上临床表现或检验结果,按各自对生命的影响程度计分,把每个患者10天内的各项按表列出,再将该患者10天内的各项阳性症状评分相加得总分,分数越高,活动度越高,LN活动性在0分(不活动)至10分(极度活动)之间。对LN病人,决定撤减或强化治疗,主要是看疾病的活动程度。 (一)糖皮质激素: 对控制肾外症状非常有效,但对LN却不能仅用它,此类药物作用于Go期淋巴细胞、抑制炎症细胞。 1 治疗机制:主要是抗炎作用,免疫抑制作用是次要的。此外尚有增加肾小球毛细血管系膜活性,改善肾小球通透性等作用。 2 治疗原则可以总结为四句话,即:用药要早、初量要足、减药要慢、维持要长。把病变控制住,并力争组织学上的恢复。如从小剂量开始,逐渐减量将减低疗效;如减药过快,停药过早,将增加复发率。 3 品种的选择:激素分泌的昼夜节律性为临床合理用药提供了理论依据。内源性分泌的激素自凌晨起血浓度开始上升,晨6时约20μg/dl,8时约15μg/dl,午夜0点至上午9时的分泌量约占24小时总分泌量的70%,中午开始下降,自黄昏至入睡后的初阶段为最低水平,因泼尼松为中效类激素,半衰期为12~36小时,对HPA系统的抑制作用约为24小时,故清晨时顿服,恰好接近激素分泌的高峰,因而对外源性激素的负反馈最不敏感,对肾上腺皮质的抑制也最小,故适宜应用。而地塞米松等为长效类激素,生物半衰期长达36~54小时,对HPA系统的抑制作用约48小时,不吻合其分泌的昼夜节律性,对HPA轴的抑制大,故不宜长期应用。目前国内外均主张用中效类激素来治疗狼疮肾,一般可用泼尼松,有肝脏损害者用泼尼松龙(泼尼松需经肝脏代谢活化为泼尼松龙后才能有效),不能口服者用甲泼尼龙静滴、静注或肌注。 4 许多经验证实,大剂量激素在改善症状和延长生存率上比小剂量好,标准的初量在成人相当于泼尼松1~1.5mg/kg/d,而对重症活动性弥漫增殖性LN,泼尼松的初量应为1.5~2.0mg/kg/d。儿童相当于泼尼松2~2.5mg/kg/d,(但对Ⅲ型肾损害者,可用泼尼松0.5mg/kg/d,但应小心观察病人,表现重者,则用糖皮质激素标准疗法和疗程)。如初量过小,不但不能获得最佳疗效。而且会贻误治疗时机,使病情缠绵不愈,且使激素疗程延长,增加不良反应。实际上用大剂量如不超过8周,则很少会发生严重不良反应。 5 给药方法 [1]过去沿用的分次给药法,目前已为清晨一次顿服法(Single daily morning dose)所代替,专家们都赞成这一与激素内源性分泌同步化的时辰给药法,认为这可以减少对肾上腺皮质的抑制,减少不良反应(如使消化道溃疡的并发率降低),此外,本方法使用方便,病人的依从性好,可防止漏服。 [2]对严重的用常规治疗无效的病例,尤其是病理表现为Ⅳ型,临床上为急进型肾炎,病期在2年以内者,可试用甲泼尼龙冲击疗法(甲基泼尼松龙15mg/kg/d或0.5~1g/d)加入5%GS 300ml中,现多主张用0.5~0.8g/d,大剂量不见得有优越性,静滴,每日一次(连用3天),有时可获良效,使病情迅速缓解。本方法近期疗效显著。但不能改变预后,且对肾小球已发生广泛硬化性病变者也不宜应用。冲击前如有严重水钠潴留,可引起少尿、心衰、脑水肿及高血压,最好先用利尿剂,降压等治疗后再冲击,可避免副作用。冲击前如有感染可引起扩散,需先用强有力的抗生素。国内试用琥珀酸钠氢考5g/d或地塞米松150mg/d静滴作冲击也可取得类似的效果,但后者半衰期长,大剂量副作用严重,特别易合并严重感染,应予警惕。本疗法的主要并发症为感染、水钠潴留、心衰、胃肠道出血、低钾、一过性肾功能不全精神障碍等。晚近有用口服冲击法(泼尼松龙冲击3天,第一天300mg,第二天200mg,第三天100mg,均一次顿服)或低剂量静脉冲击法(甲泼尼龙第一天240mg,第二天160mg,第三天80mg,共冲击3天),该方法简单、安全、经济。 6 初量的持续时间和减量、维持量 一般需持续用药8周,效果不理想时可延长至12周。在减量阶段,成人每周~10天减量为5mg(每周减量为原每日量的10%),剂量越小,减量越慢。本病患者一般要终身服用维持量,否则在急性发作起后缓解已超过15年的病例也可能复发。对复发者,应按上述方法重新开始治疗。在此阶段,可加用温肾补气中药,以增加疗效防止病情反跳和激素撤减综合征。 7 糖皮质激素治疗失败的原因 [1]肾脏病变的类型:一般Ⅰ、Ⅱ型对激素反应良好,Ⅳ、Ⅴ型肾炎如以硬化为主时则对激素不太敏感,晚期有慢性肾衰时长无效且可加重病情。 [2]表现为肾病综合征时常存在血液高凝状态,引起肾静脉血栓形成(发生率5~62%,Ⅴ型最易发生),大量激素可进一步加重高凝状态,导致病情恶化(此时可应用抗凝、促纤溶、抗血小板聚集药治疗)。 [3]患者免疫球蛋白从尿中丢失和低补体血症使机体免疫功能降低,加上长期糖皮质激素治疗,故极易合并感染,而感染的存在又伴随着抗原抗体反应及免疫复合物形成,使肾脏的免疫损伤持续或复燃,从而导致了对激素治疗反应的不敏感。对这类病人寻找和治疗感染病灶是关键。如感染灶清除后,激素疗效可转佳。 [4]糖皮质激素在体内的运转要依靠蛋白载体,而本病患者血浆蛋白的低下可影响糖皮质激素在体内作用的发挥,且因游离的皮质激素增加,其副作用也增大(如易产生应激性溃疡等),故对此类患者应补充白蛋白或血浆,如盲目加大皮质激素量,只能促进蛋白分解而加重病情。 [5]如同时合用巴比妥类、苯妥因钠和利福平等药物,因可加速糖皮质激素的代谢,会明显地减低糖皮质激素的疗效。 8 使用糖皮质激素时的注意事项 [1]应注意有无皮质激素治疗的禁忌证,特别要排除隐匿的结核感染灶。在长期应用后要警惕有无并发或加重感染,较常见的是呼吸道、皮肤、尿路感染和结核感染(国内SLE继发感染中有1/3~1/2是因结核病变所致)。激素能掩盖感染症状,故应经常检查病人,一旦有感染迹象(如发热)应积极治疗,且切勿骤减激素剂量,以防发生急性皮质功能不足。对于剂量已足而疗效不显时应想到有隐匿性感染灶存在的可能性。 [2]一定要按用中效糖皮质激素和按糖皮质激素的治疗原则(四句话)办。 [3]不要与巴比妥类等药物同用,以免减低糖皮质激素的疗效。 [4]如经4~8周治疗仅获得部分缓解时可加用其他免疫抑制剂治疗。 9 糖皮质激素不良反应的防治 [1]大剂量糖皮质激素不能使用过长时间(>3个月),使用要规范,排除禁忌证。 [2]长期使用糖皮质激素要警惕感染,而感染又进一步加重肾病变,一旦发生应给予强有力的抗生素加以控制,但切勿骤减激素,以防急性皮质功能不足的发生。 [3]治疗早期可引起水钠潴留,应给低盐饮食,必要时使用利尿剂,当出现大量利尿后应注意低血钾的可能,还应注意高血压、骨质疏松、自发性骨折和无菌性股骨头坏死。 [4]对柯兴征无需治疗。负氮平衡给高蛋白饮食,对原有轻微氮质血症疗后如加重甚至出现肾衰则应停药。糖皮质激素性糖尿病一般不会发生酮症,发生糖尿病时一般无需停皮质激素,可控制饮食或用胰岛素,防止溃疡病应特别强调晚间给H2受体拮抗剂。 [5]考虑到对HPA系统的抑制,应选用中效糖皮质激素,有强烈应激时应加大糖皮质激素量。 [6]泼尼松≤10mg/d对小儿生长发育无影响。 (二)免疫抑制剂 激素对狼疮肾炎的疗效是肯定的,但单用常难以完全控制住病情,应合用细胞毒类药物疗效较好,它可稳定肾功能,改善LN的预后,在LN治疗上占有重要地位。 1 细胞毒类药物尤其是烷化剂治疗本病疗效较好(对微小病变最好,其次为对增殖性和膜性病变)。过去认为因其毒性较大,诱导缓解作用不如激素快,故不能作为首选药,也不可单独使用,主要配合激素以减少复发、延长缓解时间及减少激素的用量和副作用。但1986年美国国立卫生研究院发表了用各种方法治疗LN的长期前瞻性随机对照研究的结果表明,以细胞毒药物为主的治疗者在延长肾功能衰竭发生的时间及控制症状方面均较单用激素者为好。如单用激素治疗者,肾脏发展成慢性硬化和萎缩病变较严重,10年的肾衰发生率可达60%;而以细胞毒性药物为主的治疗者,其疗效较单用激素疗法好,尤其是用环磷酰胺(CTX)冲击疗法者,其10年的肾衰发生率<10%,两者疗效在统计学上有显著差异,故现已认为,治疗LN,特别是重型LN的主要药物应为CTX而否为激素的新概念,目前认为用激素冲击而无细胞毒药物的治疗对Ⅳ型LN是无效治疗。并强调对重型LN的诊断一旦成立,即应予以较大量激素与CTX合并治疗,联合用药者的生存率比单用激素者要延长1倍(6年对3年)。 CTX治疗LN的机制尚未完全清楚,已知它能抑制B细胞病使抗体的合成和分泌减少;近年来又发现不同剂量的CTX对T细胞亚群有不同的作用,用小剂量CTX能抑制B细胞的功能,较大剂量能抑制CD8的功能,大剂量则抑制CD4从而调整TH/TS的比例,使失调的免疫功能趋于正常而使活动性病情缓解。 CTX的用法有: [1]口服法:剂量为1~3mg/kg/d,但因该药在胃肠道吸收常不规则而影响了效果。且长期口服引起白细胞减少的时间长,感染继发较多,对膀胱损害时间较长、性腺抑制及并发肿瘤也较多见,故现已少用。 [2]静注法:用CTX 200mg加入生理盐水中静滴,隔日一次,其疗效较口服好。 以上两种方法的总剂量均为6~9克,不宜超过12克。但新近研究表明,CTX累积剂量并不受此限制。 [3]冲击法:用8~12mg/kg(开始为8mg/kg)加10%葡萄糖水或生理盐水中静滴,每2周连用2天,每2周一次,达至累积总量为150mg/kg,若仍有疾病活动,可继续每1个月连续冲击2天,若无活动则每3个月连续冲击2天,1~2年后可考虑停止CTX冲击,改用硫唑嘌呤(AZP)作维持缓解用,此法称为CTX和AZP序贯治疗,直至病情稳定。也可用1000㎎CTX静滴,每月一次(或每3~4周一次),共6~8次。晚近更有报道用15mg/kg/d每2周冲击一次治疗,待病情趋向好转后再改为每4周一次治疗。对重症狼疮肾炎开始用CTX冲击治疗的时间隔期2周较4周起效快。 而美国国立卫生研究院的标准冲击方案为CTX0.5~0.75mg/㎡(不超过1.0g/㎡)每月1次,6个月后该为相同剂量每3个月1次,总疗程2年,同时配合口服泼尼松,并规律减量。但其缺点为患者肾功能改善虽较好,但远期总体生存率并未提高,且其疗效常在治疗几年后才较明显。此外,CTX不良反应如感染、性腺早衰、恶性肿瘤的发生率增加等也很突出。 对于临床表现为急性肾炎,病理为大量新月体形成或坏死的LE,可在CTX冲击的基础上联合糖皮质激素静脉冲击(静滴甲泼尼龙0.5~1.0g/d×3天后改服泼尼松1.5~2.0mg/kg/d)。 最近,欧洲一些医学中心开始采用CTX小冲击方案(0.5g,每1~2周1次)并在维持阶段用其他免疫抑制剂代替CTX,如AZP,使患者总体生存率有所提高(AZP用1mg/kg/d),研究提示,CTX小冲击方案在疗效上不亚于传统冲击方案,不良反应明显减少,是SLE新的治疗方向。但也有不同看法,如香港大学Chan(2006年)指出静脉CTX长期疗效不理想,治疗36个月后20~30LN患者尿蛋白水平比疗前上升1倍,随访117月后,21%死亡或发展为终末期肾病,女性有60%出现停经。 用CTX冲击时滴注时间均应在1小时以上,冲击前和冲击后24小时应饮水或补液使摄入水量达3000ml以上,使24小时的尿量>2000 ml(但当肾衰尿量少时,可加重水钠潴留而引起肺、脑水肿,故应注意),并予白天给药(以防止代谢产物在膀胱内贮留)可有效地防止出血性膀胱炎的发生;冲击前静推氯苯安定1~4mg,或口服胃复安30mg可防止恶心、呕吐等胃肠道反应;使用养血中药如当归、鸡血藤、首乌、桑椹等或当归补血汤(黄芪30 g、当归6 g)以防止白细胞减少。冲击疗法比常规疗法奏效快、疗效最佳、副作用较轻,肿瘤、骨髓抑制、不育症、出血性膀胱炎及感染等发生率均较常规疗法低,其引起的白细胞减少一般发生于注射后7~14天,约3周可复原。CTX冲击治疗LN的远期疗效也远比甲强龙冲击疗法好,除严重肾损害外,对严重神经系统、心脏损害也可用此法治疗,故目前认为CTX冲击+激素是治疗活动性狼疮肾炎的最佳方案,值得推广应用。应当指出:CTX静脉冲击+泼尼松联合治疗在疾病早期应用最好,在联合治疗的同时,如配合滋养肝肾、活血化瘀、祛风解毒的中药似可增加疗效,基本方为:旱莲草、女贞子、丹参、益母草、乌梢蛇、蜈蚣、白花蛇舌草。 CTX中毒性肝炎的发生率较高,可抑制骨髓和出现性腺抑制(尤其是可引起卵巢功能衰竭),应予注意。它治疗LN时,毒性与肾功能有关,因CTX进入体内代谢后约20%从肾脏排泄,尤其是当病人的肌酐清除率<30ml /分时毒性会增加,故当病人有肾衰时冲击量应适当减少;当白细胞<3×109/L时应立即停药。但一般患者在用药后1~2天内的头晕、恶心、呕吐、纳差及近期血象低等副作用都可在短期内消失及恢复。 此外,LN发生尿毒症时,决不等于终末期肾脏病,仍有部分可逆转,如用激素和CTX再加上透析治疗,对大部分病例有效,对有下列情况的病人仍应予以治疗:①病人于短期内进展至肾衰者;②影象学显示肾仍未缩小者;③LN病史未超过2年者;④LN在透析治疗中有活动表现者。 2 氮芥:如CTX无效时改用氮芥治疗可能会有效,为静注,首次3mg,第2次4mg,以后5㎎/次,隔日一次,10~14次为一疗程,总量约50㎎左右。此药对LN疗效甚好,但毒性也大,其胃肠道反应及骨髓抑制较CTX大。为防止胃肠道反应,静注前可先肌注氯丙嗪、非那更或灭吐灵等,静注后病输入维生素B6100㎎,并采用睡前给药法;为防止静脉炎的发生,在静注后可再用5%葡水快速冲洗静脉,用药后如白细胞<5×109/L 时应加用升白细胞药物,降至<3×109/L时应停药。因不良反应较多,故现已少用。 3 硫唑嘌呤:对本病效果较差,但治疗指数较大,长期应用不良反应比CTX小,相对较安全,无致畸作用,对男女性腺无影响,主要用作维持缓解用,用量为50~100㎎/d。目前主要用于经CTX冲击治疗LN获缓解后替代CTX作维持缓解用(服硫唑嘌呤时,同时加用泼尼松0.2~0.3mg/kg/d)。 4 环孢菌素A(CsA):其总疗效不如CTX冲击疗法,主要可用于病情较重,常规治疗无效及因种种原因不能使用激素和CTX联用的病例,主要作用是抑制以白细胞介素2为主的淋巴因子的生成,阻止T辅助细胞、T细胞毒性细胞致敏及保护T抑制细胞的活化与增殖,剂量为2.5~5mg/kg/d,分2次服,疗程3个月~2年不等。一般用药12周可降低尿蛋白,缓解肾病综合征,改善肾外表现及减少激素用量。此剂量短疗程8~12周用药时未见肾毒性,环孢菌素能缓解早期症状及蛋白尿,连续治疗3~4月,剂量逐渐递减,停药前给予CTX冲击可大大减少停药后的复发。但该药价格昂贵,有肾毒性和致高血压,故限制了它的应用,且CSA不能抑制自身抗体的产生,抗DNA抗体或CIC水平也不降低故不宜作为第一线药物。目前采用的小剂量<5mg/kg/d 治疗毒性较少。 5 来氟米特:治疗LN的疗效、安全性和患者的耐受性均较好,剂量为头3天50mg/d,以后20mg/d,2~3月后观察疗效和安全性, 6 他克莫司:口服0.1mg/kg/d对NLE有效。主要治疗Ⅳ型和Ⅴ型LN,疗程6~12个月,均应与糖皮质激素联用,使Ⅳ型LN肾损害得到较快缓解;能有效降低Ⅴ型LN的蛋白尿和升高血清蛋白,副作用为疗初可能有肌酐可逆性升高,高血糖、高血压,肝酶轻度升高和胃肠道症状等。近报道每日单次给药对儿童期起病的年轻LN患者安全有效。 7 霉酚酸酯(MMF骁悉 cellcept):是一种新一代的免疫抑制剂,主要成分为霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF),其作用机制为:选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,抑制T和B细胞增殖,抑制抗体生成,还可阻断细胞表面粘附分子的合成,抑制血管平滑肌细胞增殖。Coma等(1997年)首先报道了MMF对实验性狼疮性肾炎治疗有明显效果。随后William报道了两例难治性LN患者用MMF治疗2~3个月,蛋白尿明显减少,肾功能稳定。Ginzler(2005年)对140例患者用口服MMF(n=71,初始剂量1g/d,然后增加至3g/d)或每月1次静脉内CTX(n=69,初始剂量为0.5g/㎡体表面积,然后增加至1.0g/㎡体表面积)的为期24周的随机开放试验中证实,MMF诱导LN缓解比静脉内CTX更有效,且安全性更好。国内也报道(1998年)用MMF治疗17例难治性Ⅳ型LN患者3~9个月,蛋白尿明显减少,重复肾活检示肾小球活动性病变显著减轻。由于MMF副作用轻,肝肾毒性小,无骨髓抑制作用,应用前景令人鼓舞。用量为0.5~1.5g/d,分2~3次口服,用药期间需注意血象改变及防止感染发生。本药昂贵,目前仍不宜作为治疗LN的第一线药物。2005年新英格兰医学杂志报道纽约州立医院用MMF和CTX治疗狼疮肾炎的对照研究共6个月,证实MMF的疗效比CTX好,不但可诱导缓解,还可维持缓解。如同时加用羟氯喹可提高LN的缓解率。最近有希腊学者报告,对SLE女性患者用CTX做诱导治疗,6个月后再用MMF做维持治疗能保护卵巢功能。但也有相反的观点,如Aspreva狼疮管理研究的中期结果认为,MMF治疗LN的疗效和安全性均不优于传统的CTX,因此不宜在非移植领域推广。 过去10年的研究表明,用CTX作短期诱导治疗,以后再改用MMF或AZP作维持治疗的序贯治疗方法,是减少长期应用CTX毒性的理想方法。MMF和AZP的维持治疗较长疗程CTX治疗更为安全,严重感染率下降,病人住院天数缩短,女性病人持续性闭经发生率下降。 (三)抗凝、抗血小板及纤溶药物的应用 1 抗凝治疗:在狼疮肾尤其是肾病综合征患者(Ⅳ、Ⅴ型病人居多),血液呈高凝状态,其纤维蛋白原、血小板和血、尿纤维蛋白降价产物(FDP)升高,凝血时间缩短,血浆蛋白低于20g/L(肾静脉易出现血栓栓塞症),此时可用肝素2000~20000U肌注或加入10%葡水中静滴,4~6周后改为口服华法令2~4mg/d,用药期应根据凝血时间、凝血酶原时间来调整治疗剂量。 近已用低分子肝素即依诺肝素钠(速避凝)来逐渐替代过去常规使用的肝素,其优点是以低剂量发挥更大的生物学效能,半衰期较长,使用次数减少,有更好的预测剂量效应,可连续数月注射而无需实验监测,且出血病发症极少,偶有血小板减少,血栓形成,注射部位小血肿、皮疹等不良反应,剂量为40~60IU/kg/d,每天上午皮下注射,疗程2~4周。和普通肝素相比,低分子肝素具有皮下注射吸收完全、生物利用度高(>80%),半衰期较长,副作用小和一般不需要实验室监测凝血指标等优点,疗效至少与普通肝素相似,因此有取代普通肝素的趋势。近年来国内外注意到LN与抗磷脂综合征(APLS)的相关性,Wen-Yi Thong报告,36例LN患者中25例(69.4%)伴APLS,此类患者除肾和血液系统受累外,心脏也可出现赘生物,瓣膜增厚,关闭不全及心包渗血,值得临床重视。 2 抗纤溶药物 仅主张在血栓初期时用而不作为预防用药。尿激酶1~5万单位加10%葡水静滴,每日一次,14天为一疗程,对静脉血栓症有良好效果,对肾病改善率为60%左右;蛇毒(国产腹蛇抗栓酶)也为较理想的促纤溶药物适用于高凝状态有纤维蛋白原明显增高者,剂量为0.01u/kg+10%葡水500ml静滴每日一次,应谨防药物过量导致出血, 3 血小板解聚药物:双嘧达莫能抑制腺苷进入血小板,使血小板内环磷腺苷增高,从而延长血小板寿命,抑制血小板聚集,防止血栓形成并减少蛋白尿,其减少蛋白尿的治疗剂量要大,为4~7mg/kg/d、7~10mg/kg/d和12.5~50mg/kg/d不等,一般成人用300~400mg/d,并持续服用4周才有抗血小板作用。阿斯匹林、消炎痛等非甾体类抗炎药虽也有抗血小板作用,但因其抑制前列腺素合成酶活性,从而使肾血流量减少,肾小球滤过率减少,有抗血小板作用并可减少蛋白尿,但血清中尿素氮和肌酐水平可升高,实际上对肾功能有损害,故目前都不主张应用,肾功能不全者更应忌用。但当抗磷脂抗体阳性时可予低剂量的阿斯匹林(40~60mg/d),因小剂量阿斯匹林主要用于抑制血小板聚集。 Kincaid-Smith提倡用激素、细胞毒药、肝素和抗血小板药的四联疗法也可应用。用法为[1]泼尼松60mg/d,8周后逐渐减少为维持量10~20mg/d;[2]硫唑嘌呤2mg/kg/d;[3]肝素注射,后期改为口服法华令;[4]双嘧达莫10mg/kg/d。以上2、3、4项应维持1年。 4 血浆置换法(PP)与免疫吸附法(IAT) 可去除致病性抗原、自身抗体和免疫复合物以及炎症介质等,并促进巨噬细胞系统的吞噬作用,对危重而用常规治疗无效的病人有时可起到使病情暂时缓解数月的作用。每次置换2000~4000ml血,每周3次,共2~6周。应同时使用免疫抑制剂,以抑制机体代偿性的抗体合成增加,由于本方法要消耗大量血浆,价格昂贵,是否有效目前尚有争论,故一般难以推广。IAT对致病性免疫物质清除更好,目前多用蛋白A做吸附剂。目前适用于[1]急进性狼疮肾炎,有高度免疫学活性血浆肌酐每月升高>1.0mg%或血浆肌酐发病后1~2月内从正常降至40ml/分;[2]发病后1年内发展为肾病综合征;[3]病理活动指标分值>20;[4]合并中枢神经系统损害;[5]常规治疗无效;[6]对激素、免疫抑制剂有严重毒性反应者。 5 肾脏替代治疗 [1]透析治疗:仅用于有氮质血症和尿毒症的病人,以血液透析最为合适,其清除氮质代谢产物的效率较高,也不会丢失大量蛋白质,可改善尿毒症、高血压和心衰,但仅为对症治疗,缓解时间短。在进行血浆置换疗法的病例,可利用血管通路同时作透析治疗。 [2]肾移植:可从根本上改善病情,但在SLE的原因未根除前,移植肾仍有再次免疫复合物沉积的可能性。 6 大剂量免疫球蛋白(IVIg):用IVIg对Ⅲ型狼疮肾有良效,使尿蛋白减少,血浆肌酐减低,补体明显上升,肾小球免疫物沉积减少,IgG合成能力减低,CIC下降,作用机制:可能与Ig能调节巨噬T细胞功能和增加抑制性T细胞或Ig直接溶解肾小球中免疫复合物沉积或CIC等有关,用量为400mg/kg/次,连用5天或300mg/kg/次,每4周一次,IVIg治疗狼疮肾炎效果好,副作用小,有使用前景。IVIg用于SLE治疗的适应证:[1]活动性狼疮伴妊娠,尤伴感染者;[2]SLE伴血小板下降;[3]难治的LN,其中包括Ⅴ型;[4]已应用激素、CTX而效果不好时;[5]激素、CTX同时加用IVIg可加强疗效,提高机体抵抗力;[6]狼疮危象。 7 中药治疗 在西药治疗的基础上,辨证论治地加上中药治疗,可提高疗效或减少西药治疗的不良反应。 [1] 雷公藤:有抗炎和免疫抑制作用,尤其对蛋白尿有较好的效果,与激素并用可提高疗效,并能帮助抽减激素,但因其治疗有效剂量与中毒剂量十分接近,故应用时应慎重,特别是其本身有肾毒作用,个别可发生蛋白尿,甚至急性肾功能衰竭,故对此有不同看法(有人认为仅可用于无肾损害的SLE)。 [2]黄芪:有增强细胞免疫功能,从而减少免疫复合物反应的作用,每日煎服30~90克。 [3]丹参:有活血化瘀兼有抗凝、促纤溶和抗血小板聚集的作用,但其确切的效果尚未肯定。 [4]狼疮方:主要药物为白花蛇舌草、半枝莲、紫草、土茯苓、蜈蚣等有一定的疗效,应辨证论治。 [5]抗狼疮散:由新疆西域LE研究所研制,具有清热凉血、解毒散瘀、益气养阴、扶正固本的作用 8 其他治疗 1 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体抑制剂:除降低全身高血压外,也能降低肾小球内高压,并能直接影响肾小球基底膜对蛋白的通透性,改善肾血流,减少尿蛋白52%左右,如可用卡托普利,剂量为12.5mg~25mg,每日3次,Minura报道在常规治疗的基础上加用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),可显著减少狼疮肾炎患者的尿蛋白,应用氯沙坦50mg/d或坎地沙坦8mg/d×6月,蛋白尿减少,但与它的降压作用无关,补体和淋巴细胞计数较低者疗效较差,它还可改善其他临床表现,无明显不良反应,这将为难治性狼疮肾炎提供一种新的治疗选择。一般从小剂量开始,逐步加量,一般需到中等有效剂量才能使蛋白尿明显减少,这类药物可减轻肾小球内血流动力学改变,抑制细胞因子和炎症介质。 2 降脂药物:在高血脂病人用之,可减轻肾损害,减少心血管合并症。 3 免疫增强剂:因LN与T 淋巴细胞功能低下可能有关,故可用转移因子、胸腺素和左旋咪唑等药物,以改善细胞免疫缺陷。在CTX治疗时可同时给予,有利于提高免疫功能,减少感染的发生。 4 全身淋巴系统放射疗法:治疗本病有效,但副作用如带状疱疹、严重感染(大剂量时有严重的胃肠道葡萄球菌感染)值得重视,故不宜推广应用。 5 动物实验已证实,用鱼油饲食自发性狼疮性肾炎小鼠后发现小鼠肾炎的病理形态出现不同程度的减轻,这可能是鱼油中所含的不饱和脂肪酸与狼疮肾炎生成的炎症介质中的饱和脂肪酸发生竞争作用,从而减少炎症介质的生成而减轻局部炎细胞浸润和减少局部γ-干扰素的释放,抑制了加重此病的主要组织相容性抗原表达的结果。鱼油中的不饱和脂肪酸主要有廿碳五烯酸(EPA)及廿二碳六烯酸(DHA),其中含EPA18%,DHA12%,有抗血小板聚集作用,能减轻自身免疫性疾病的肾损害,对SLE肾炎能减少其炎症和动脉硬化性血管损害,临床和血清学有所改善。 6 对肾病综合征水肿严重、尿量过少或对药物不敏感者应当用利尿剂或用血浆、白蛋白、低分子右旋糖酐等以提高血浆胶体胶体渗透压,国内使用无盐低分子右旋糖酐10mg/kg/次,加多巴胺2~3μg/kg/分,静滴,同时加用对袢利尿剂呋塞米(速尿)1~2mg/kg/次(持续静脉滴注比分次静脉推注效果好)。 7 前列腺素E1静脉注射:疗程3周,可使尿蛋白减少,氮质血症缓解、补体、Ccr升高、CD4及CD8水平上升,CD4/CD8 比值恢复正常,巨噬细胞功能增强,Ig合成减少,CIC下降,肾小球IgG沉积减少。机理:与调节巨噬细胞、T-B细胞相互反应,增强网状内皮系统功能及增加肾小球血流量有关。, 8 血小板激活因子受体拮抗剂:血小板激活因子(PAF)是SLE肾炎发病中的一种重要介质,能促进免疫复合物在肾小球中沉积和局部炎症反应,长期服用PAF受体拮抗剂(tetrahydrofuran))能明显延缓尿蛋白的产生及延长存活期(SLE鼠实验结果,尚未应用于临床)。 9 最近德国Gunnarsson等(2007年)的研究表明,用利妥昔单抗联合CTX治疗可改善难治性LN的临床和病理学转归。他们对7例女性难治性LE给予此联合治疗,用狼疮病情活动指数(SLEDAI)评估疾病活动性,并重复肾或检。结果显示:在接受4次利妥昔单抗输注后第6个月,该方案对所有病人均有效,SLEDAI平均积分、抗ds-DNA抗体水平和抗CIq抗体水平均下降,且大多数患者肾脏病理明显改善,肾病活动积分从6下降到3,故认为CTX联合利妥昔的近期疗效令人振奋。 总之,目前LN的治疗趋势正从传统的CTX冲击向MMF治疗转变,其疗效不低于CTX,甚至更优,而副作用少而轻,故为LN诱导和维持治疗的更佳选择。上述药物在治疗SLE肾炎时并非孤立地使用,而应采用鸡尾酒疗法,即几种药物联合应用,以增加疗效,减少不良反应,常采用激素+免疫抑制剂+抗凝剂三联疗法,酌情加用血管紧张素转换酶抑制剂和免疫增强剂(左旋咪唑、胸腺素、IVIg、中药黄芪等);对顽固病人可进行血浆置换治疗,置换后仍继续应用原药物治疗方案。 随着不少新疗法,尤其是大量新型免疫抑制剂的使用,增生性LN的预后已有了很大的改善,但还需要未来更多的随机对照试验来验证药物的临床疗效。 PAGE 10
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