2.27 肥大细胞增生症 的治疗

肥大细胞增生症的治疗 肥大细胞增生症涉及一组以肥大细胞在皮肤(少数在其他器官)异常地聚集为特征的 疾病。该病可发生在出生至成年的任何时间，但大多数患者在2岁以前发病。该病较少见， 发生率在活婴中为1/1000-1/8000之间，无性别和种族差异。 肥大细胞起源于多能性骨髓前体，然后分布在结缔组织、特别在皮肤内，它可产生重要 的介质，其正常的作用是防御寄生虫、调节免疫反应、刺激结缔组织修复和维持脉管系统， 在变应性疾病中也起作用。作为正常功能的一部分，它释放预先形成的介质(肝素、组胺、 胰蛋白酶和胃促胰酶)、产生由脂质衍化来的各种因子(前列腺素、血小板活化因子和白三 烯)和合成生长因子和细胞因子。 皮肤是该病最常受累的部位，各临床亚型的临床特征有很大的不同，但Darier征(皮肤 突发风团和潮红反应)是所有各型常见的特征。现将各临床类型介绍如下。 色素性荨麻疹：是皮肤肥大细胞增生症中 最常见的类型，初发于儿童，皮损为多发性卵 圆形红棕色丘疹和斑疹，轻度外伤后即成风团。全身受累少见，大于50%儿童患者(在2岁 以内发病者)至青春期皮损可自然消退，而初发于成年期的患者有10%一15%合并系统性疾病，且很少有可能消退。 孤立性肥大细胞瘤：占皮肤肥大细胞增生症的10%一15%为1或数个孤立的黄色或淡红色斑疹或结节，Darier征阳性，此型几乎仅发生于婴儿的躯干、颈和臂部。 播散性皮肤肥大细胞增生症：较罕见、较常伴发系统性肥大细胞增生症。皮肤常似为正常，新生儿期的水疱可为此型的第一个体征。此型的皮肤可增厚或存在色素斑。虽然此型在各皮肤型中预后最差，但也常可自然消退。 持久性斑疹性毛细血管扩张症(TMEP)：该病较罕见，主要见于成人，皮损包括广泛的 红棕色毛细血管扩张斑，无瘙痒、紫癜和水疱形成，但存在Darier征。以前认为病变局限于皮肤，但有些患者可伴骨损害。 在肥大细胞增生症患者中约10%-30%存在骨髓损害，为除皮肤外第2个最常见的受 累部位，X线现为骨质疏松或骨质硬化。该病也可并发血液系统恶性肿瘤，特别是髓细胞 性肿瘤和淋巴瘤。事实上，该病可累及任何器官。 根据预后，可将该病分类为：I型：病变一般较为顽固，并分限局于皮肤和伴全身受累两种；II型：伴有血液学异常(骨髓增生性或骨髓发育不良性)，其预后取决于血液病；III型：为侵袭型病变；IV型：为肥大细胞白血病，后两型虽予治疗但预后仍差。 该病的诊断主要依靠临床。皮肤活检可证明真皮有肥大细胞浸润(但也能完全正常，尤其在TMEP)。肥大细胞有异染性颗粒，用特殊染色如姬姆萨或甲苯胺蓝染色可证实之。 对弥漫性皮肤病变者，还应作骨髓活检和穿刺、24小时尿中介质测定及骨髓扫描、胃肠道 检查等。 该病的症状可由肥大细胞浸润引起，如皮损和骨痛，或由肥大细胞介质的释放引起，如 潮红和晕厥。其他的症状包括瘙痒和大疱、头痛、胃肠道症状(恶心、腹痛、腹泻、腹水和消化性溃疡)和支气管痉挛。也有发生过敏症的危险性。 治疗：肥大细胞增生症的治疗选择见附表。 附表 肥大细胞增生症的治疗选择表 治疗方法 指 征 注 释 避免触发因素 所有各期 H1拮抗剂 瘙痒和预防过敏症 为主要治疗药物 H2拮抗剂 胃肠道症状 应与H1 拮抗剂合用 色甘酸二钠· 胃肠道症状 外用强效糖皮质激素封包 皮肤病变:搔痒和大疱 减少肥大细胞浸润和延长疗 效，有萎缩和皮质抑制的危险， 儿童慎用 口服糖皮质激素 严重皮肤病和起疱性吸 有肾上腺皮质受抑制的危险 收障碍 PUVA 皮肤和全身病变 可减少肥大细胞浸润，疗效暂时 阿斯匹林 潮红和晕厥 应小心应用，因可引起肥大细胞 脱颗粒 α一干扰素 搔痒和全身症状， 对皮损或肥大细胞浸润无效， 侵袭性病变 疗效报告有矛盾，需进一步研究 肾上腺素 有过敏症史者 抗胆硷能药物 腹部痉挛 资料有限 外科手术 孤立的肥大细胞瘤 应同时用抗组胺药 放射治疗 有症状的骨损害 应同时用抗组胺药 脾切除 Ⅱ型和Ⅳ型病变 资料有限 化疗 Ⅱ型和Ⅳ型病变 因大多数本病患者、尤其是儿童和病变限于皮肤者预后良好，故治疗上一般应是保守和 对症性的。其中50%的患者因无症状而无需任何治疗，1/3的患者有瘙痒和潮红等可避免触发因素和用抗组胺等保守疗法，除了对侵袭型的病变治疗应直接针对伴发的恶性肿瘤外， 治疗一般是对症性的。 避免触发因素是对本病第一线的治疗。热水浴、运动、摩擦、某些药物如非甾体抗炎 药、阿片制剂、水杨酸盐、普鲁卡因、维生素B、奎宁，东莨菪碱，阿托品和多粘菌素B等可触发肥大细胞脱颗粒，故应予避免辛辣食物、水生贝壳类动物和可使组胺释放的食物如酒精和某些干酪也可引起症状，昆虫螫刺，接触一些过敏原(如放射照相的染料等)也可能触发本病发病。 H1拮抗剂：包括羟嗪、氯苯那敏和多塞平有阻滞组胺的作用。羟嗪特别有助于缓解瘙痒、大疱、潮红和腹痛；多塞平除抗组胺作用外，对该病的神经精神症状有用；酮替芬可部分阻滞白三烯和血小板活化因子，并可稳定肥大细胞膜，但治疗系统性肥大细胞增生症是否有效尚有争论。氮卓斯汀（azelastine）具有抗组胺和稳定肥大细胞膜的双重作用，对15例系统性肥大细胞增生症用其和扑尔敏作双盲交叉研究，发现氮卓斯汀减轻瘙痒较好。 H2拮抗剂：甲氰咪胍或雷尼替丁联合H1拮抗剂治疗本病是有效的，对预防消化性溃疡和胃酸过高特别有帮助。有些病例的腹泻可单独应用H2拮抗剂来控制。 肥大细胞稳定剂：色甘酸二钠的吸收虽不好，但口服100mg~200mg，每日4次治疗本病主要可减轻胃肠道症状，如腹泻、腹痛、恶心、呕吐，也可减轻骨痛，对皮肤损害和中枢神经系统症状（头痛等）也有效。但它在系统性肥大细胞增生症中的效果尚属争议。而曲尼司特5mg/kg/d口服有较好的疗效。 PUVA：对色素性荨麻疹和系统性肥大细胞增生症，在一项研究中显示有70%患者获改善，其中有25%患者的改善维持5年以上；但另一较新的研究提出其效果较短暂，在3~6个月内复发。其疗效表现为瘙痒减轻、风团减少、色素减退。个别报告用PUVA治疗播散性皮肤肥大细胞增生症有效；对皮肤外的器官受累也有帮助。PUVA治疗此病的作用机制尚不明，但发现用PUVA治疗后患者血清中组胺减少和尿中组胺代谢物减少，提示此疗法可影响循环性组胺，但不能证明其能减少肥大细胞数量或减少皮肤内组胺的含量。 外用糖皮质激素：强效糖皮质激素外用加封包或皮损内注射可导致肥大细胞浸润消散、皮损消失及色素沉着减轻。但皮损可能复发，且有发生皮肤萎缩和肾上腺皮质抑制的危险，故一般主张仅用于皮损面积较小，且伴有明显症状和体征时才能间隙歇性地应用。 口服糖皮质激素：对儿童严重的大疱性皮损可审慎地间歇性应用，对严重的皮肤病变、吸收不良或腹水也有效。口服泼尼松40mg~60mg/d可减轻吸收不良和改善严重的炎性小肠病变，此剂量可减为15mg~20mg、隔日一次的维持剂量。 阿斯匹林：虽然阿斯匹林可能引起肥大细胞脱颗粒和严重的症状（如循环性虚脱），但它是前列腺素合成酶抑制剂。可与抗组胺药合用治疗潮红和晕厥等症状。开始应予小剂量，并小心观察，以后再逐渐加量。对长期治疗者可应用肠溶制剂。 肾上腺素：该病可发生过敏症（原发性或在抗原激发后）。这些患者应携带预先注入肾上腺素的注射器和应用H1 和H2抗组胺药预防。 抗胆碱能药物：预防本病的腹部痉挛有效。 干扰素：体外试验显示α-干扰素能减少IgE的产生和肥大细胞增殖，体内外试验也显示其能减少组胺的释放。已有几项研究用干扰素治疗该绷获得不同的结果。如Czarnetzki等用α-干扰素300万U，皮下注射，每周3次，共8周治疗2例患者，结果使皮肤和全身症状获显著改善，有1例晕厥减轻并使肾上腺素的需要量减少，但皮肤色素未消退，组织学上肥大细胞数目也未减少。Kolde等用α-干扰素500万U，每周3~5次治疗6例色素性荨麻疹，结果显示对瘙痒有高效，但对皮损无影响；也有报告用α-2a干扰素治疗1例伴有慢性髓性白血病的患者有效。但也有报告3例患者用α-2a干扰素400万U~500万U/㎡共用12个月以上无效，以后又用过2例也无效。 外科和激光治疗：对个别皮损可以小心地手术切除。Ellis曾报告用585nm闪光性泵染料激光治疗1例TMEP有效，但14个月后又告复发。术前必须应用H1 和H2 拮抗剂，以预防在术中肥大细胞介质释放的影响。 经验性治疗：Soter报告用血小板活化因子拮抗剂BN2063，使1例色素性荨麻疹的潮红和瘙痒症状改善；曲尼斯特（tranilast）是一种肥大细胞稳定剂，已成功地用于治疗2例患孤立性肥大细胞瘤的婴儿，使症状减轻和皮损消退。 放射治疗：对于有症状的骨骼损害是有用的， 脾切除：应考虑用于Ⅱ型和Ⅲ型病变，因有些证据显示脾切除可延长生存期和高山患者对化疗的耐受性。但对Ⅰ型无价值。 化疗：对治疗Ⅰ型病变无作用；但适当的化疗对合并血液系统疾病者（Ⅱ型和Ⅳ病变）是指征；细胞毒类药物对侵袭型肥大细胞增生症也是有利的。 PAGE 3