3.19 异维A酸在皮肤科的应用

异维A酸在皮肤科的应用 一 般 介 绍 维A酸类药物是天然或合成的维生素A（视黄醇，retinol）的衍生物。维生素A是正常上皮增殖和分化所必需，但治疗皮肤病时，不良反应很大，为此对其分子结构进行改良而获得了多种类似物，统称为维A酸。 维A酸类药物首先是由Stuettgen在1962年阐述了“全反式维A酸对皮肤病的治疗作用”开始应用于皮肤科，至今已有近40年的历史，它的问世代了皮肤病近代疗法中的一个里程碑，被称为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发现之一（另两个为青霉素和皮质类固醇激素），使人们第一次有可能不用细胞抑制剂或细胞毒性药物来治疗严重的角化过度遗传性皮病及严重的银屑病等难治性皮病。目前合成的维A酸类化合物已超过1500种，但在临床上有实际应用价值的不到十种。最早应用的是第一代的全反式维A酸，因口服副作用大，在本科现以外用为主。目前在皮肤科临床上应用得最为广泛的是第一代的异维A酸和第二代的阿维A；第三代的贝扎罗汀已用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，芳维A酸乙酯也已在试用中；晚近还有第三代维A酸阿达帕林和炔属维A酸他扎罗汀，都是外用药，可分别主要治疗痤疮和银屑病。 异维A酸（isotretinoin）即13—顺维A酸，国产的商品名为罗可坦、泰尔丝和特维丝。 异维A酸是继全反式维A酸之后的又一种第一代维A酸，可影响上皮细胞的生长、分化及皮脂腺的活性，并具有调节免疫和抗炎的特性，1973年开始用于临床，1982年经美国FDA认证，它治疗角化性和增殖性皮病等有较高的疗效，且其适应证正在不断扩大中，故在皮肤科的治疗领域中有着广阔的前景。 在皮肤科的应用 1、 痤疮及与其相关疾病 ⑴痤疮：本病极为常见，到16岁时发病率高达83~95%，20岁时下降至35岁时则很低，病因和病机为1，皮脂腺分泌增加；2，毛囊角化；3，细菌；4，炎症，另外，遗传和外因也起一定作用，开始异维A酸仅用于严重的结节—囊肿性痤疮，但晚近已更广泛地用于对常规治疗无效的中度痤疮，剂量为0.5~1mg/kg/d，用小剂量0.1~0.5mg/kg/d也有效，但复发率高，累计用120~150mg/kg最合适，但﹥150mg/kg不会增加效果，疗程为4~7个月，约70~80%达到推荐量的病人能获得长期缓解。为提高疗效和减少不良反应，进一步的趋向是主张用小剂量、长疗程的异维A酸疗法和发展新的微粒化制剂。 有几种病人对异维A酸的反应缓慢或有高复发率1，由于肾上腺或卵巢综合征伴雄性素升高的内分泌异常的妇女，常在1年内复发；2，青春期前和﹥25岁者，往往需要几个疗程；3，罕见的严重Acne型，呈线状损害；4，严重Acne伴有金葡菌感染（应给予抗生素）。已提出为预防复发可用异维A酸的间歇治疗，即每4周服0.5mg/kg/d×1周，共6月。它对少见型的痤疮包括油性痤疮、氯痤疮、Apert综合征、革兰阴性菌毛囊炎和暴发型痤疮均有效。 ⑵酒渣鼻：本病见于中年妇女，用异维A酸治疗有效，它的变型包括鼻赘、口周皮炎、颜面播散性粟粒性狼疮和酒渣性淋巴水肿也有效，初量为0.5~1.0mg/kg/d共2~6月；暴发性酒渣鼻（颜面脓皮病）以20岁妇女为主，特征为突发的融合性结节和瘘管窦道，它不是脓皮病和感染，可能是聚合性痤疮的变型，用异维A酸＋激素（全身和局部）有效。 ⑶化脓性汗腺炎：用异维A酸0.5~1.2mg/kg/d×4~6月可能有效。 ⑷颈部疤痕性痤疮：用异维A酸在数周内可获明显效果。 ⑸硬性持久性颜面水肿：即Morbihan΄s病，为寻常痤疮或酒渣鼻的合并症，以颜面部持久性炎性水肿为特征，用异维A酸 1mg/kg/d单用或合用酮替芬2mg/d或B663可使水肿完全消退。 2、 其他毛囊性疾病：主要位于头皮的各种毛囊炎和毛囊周围炎，为一组罕见、慢性治疗困难的疾病，往往用异维A酸治疗有效。 ⑴头皮脓肿性穿掘性毛囊周围炎：长期服异维A酸 0.5~1.0mg/kg/d对本病有效，如与锌制剂合用则更好。 ⑵播散性复发性漏斗状毛囊炎：主要见于黑人，对治疗抵抗，但用异维A酸有效。 ⑶头皮侵蚀性脓疱性皮炎：Moisson报告用异维A酸治疗有效 ⑷脱发性小棘状毛囊角化病：用异维A酸0.5mg/kg/d×12周有效。 ⑸眉部瘢痕性红斑：为萎缩性毛发角化症的一种类型，用异维A酸 1mg/kg/d数月治疗一例可产生显著的暂时性改善。 ⑹糠秕状孢子菌毛囊炎：Friedman 发现用小剂量异维A酸20周治疗本病有效，但Goodfield 报告无效，故用异维A酸治疗本病的效果尚有争议。 ⑺光化性毛囊炎（Actinic folliculitis）：为强烈日晒后6~24小时面部暴发的严重的毛囊性脓疱，并持续数天，用异维A酸治疗有效。 3、 角化异常性遗传性皮病 ⑴Darier病：为显性遗传性角化性疾病，用异维A酸治疗有效，通常需要大剂量（1~2mg/kg/d），待疾病控制或冬季再减量；外用异维A酸对局限性病变有效。 ⑵鱼鳞病：用异维A酸治疗需长期和大剂量，对板层状鱼鳞病的疗效比表皮松解性角化过度好；可变性红斑角化症是一种罕见的鱼鳞病变疾病，Rappaport用异维A酸1.3mg/kg/d×4月治疗1例30岁的妇女获得临床痊愈。 ⑶掌跖角化症：Bergfeld等报告6例malde Meleda用大剂量异维A酸（最大为4mg/kg/d）治疗，4周后皮损消退；Camisa等报告1例Vohwinkel΄s综合征用异维A酸0.6mg/kg/d有效，对Papillon-Lefevre 综合征也有效。 ⑷播散性掌跖汗孔角化症：McCallister报告用异维A酸治疗有效。 ⑸先天性厚甲：Thomar报告用异维A酸治疗有暂时性疗效。 4、 无角化异常的遗传性疾病 ⑴骨膜增生厚皮症：Beauregard等报告故用异维A酸治疗可取得引人注目的改变。 ⑵单纯型大疱性表皮松解症：Andreano报告用异维A酸0.25~0.5mg/kg/d治疗局限型大疱性表皮松解病人获得成功。因它不但能有效抑制皮肤组织中降解胶原的两个关键酶——胶原酶和白明胶酶的合成和分泌，而且促进能被GB3识别的基底膜糖蛋白的合成和分泌。 5、 丘疹鳞屑性疾病： ⑴银屑病：主要应用阿维A治疗，有时异维A酸对本病也有效，用异维A酸1-2mg/kg/d治疗泛发性脓疱性银屑病数天后即见效；用异维A酸和PUVA联合治疗也有效。 ⑵疱疹样脓疱病：用异维A酸＋PUVA有效，由于其半衰起短，故对青年妇女更合适。 ⑶扁平苔藓：Hamdler报告用小剂量异维A酸(0.25mg/kg/d)治疗7例皮肤和口腔扁平苔藓有效。 ⑷慢性苔藓样角化病：用异维A酸0.5mg/kg/d×3月有效。 ⑸毛发红糠疹（PRP）：用异维A酸治疗所有各型PRP均有效，45例用异维A酸治疗，4周内潮红程度和鳞屑明显改善，在大多数病人停药后能持续缓解或维持改善，Dicken报告10例用异维A酸平均1.1mg/kg/d×16-24周获良效；Clayton报告24例成人PRP用异维A酸1.0mg/kg/d治疗获成功，其中5例需要合用小剂量MTX（每周），有些作者已指出阿维A酯治疗成人PRP比异维A酸更好些。 6、 皮肤附属器疾病 ⑴多发性脂囊瘤：用异维A酸0.75~1.0mg/kg/d×数月有效，但可以复发，也有报告在疗期本病加重。 ⑵皮脂腺增生：Schirren等已报告用异维A酸几周内可获效。 ⑶皮脂腺异位病：Monk等报告用异维A酸0.5mg/kg/d×4周引起皮损暂时性消退。 ⑷汗管瘤：Mainitz等报告2例妇女患多发性汗管瘤用异维A酸0.5mg/kg/d治疗6个月，2例均在3个月治疗后临床改善，疗程结束后皮损变平、变软和恢复皮色。 ⑸Muir-Torre综合征：这是一种与皮脂腺肿瘤和内脏癌有关的常染色体显性遗传病，用异维A酸治疗多发性良性皮脂腺新生物（在某些病人）和孤立性角化棘皮瘤（1例）治疗有效，然后再用小剂量维持治疗，皮肤表现稳定，无新的表皮新生物出现。 ⑹Cowden综合征：又称多发性错构瘤综合征，为常染色提显性遗传病，为多发性毛鞘瘤伴良性和恶性肿瘤，Lazar等用异维A酸治疗获得良好而暂时性的反应。 7、 增生性疾病 ⑴光线性角化：外用5%氟脲嘧啶和小剂量异维A酸（0.3mg/kg/d）联合治疗光损伤引起的播散性光线性角化高度有效，Sander治疗27例（20mg/d）中线治疗时间为21天，角化皮损消失，光损伤皮肤的体征改善，外用异维A酸对轻型病人也有效。 ⑵口腔白斑：用异维A酸治疗有效，应先用几周大剂量，以后减为小剂量维持，这样既有效又易耐受。 ⑶角化棘皮病：不同类型包括孤立性、多发性、离心性、边缘性和巨大型，用异维A酸0.5~2.0mg/kg/d直至6个月均能成功，停药后不复发。 ⑷鳞状细胞癌：异维A酸单用或与α-干扰素联用已发现治疗严重的鳞癌有效，用异维A酸1mg/kg/d对顽固的晚期鳞癌有效，且能耐受。Toma等报告35例用异维A酸0.6~1.0mg/kg/d联用α-干扰素600万u/d×3月，40%有效， 异维A酸对Queyrat增殖性红斑和Bowen病也有效。 ⑸基底细胞癌：疗效有争论，已知小剂量异维A酸治疗本病无效，而田痣样Bcc综合征、面颈的多发性Bcc，可用异维A酸长期维持治疗以作为Bcc的化学预防。 ⑹着色性干皮病：已证明异维A酸有预防XP发生皮癌的效果，异维A酸需长疗程，剂量应大些（1~2mg/kg/d）用小剂量（0.5mg/kg/d）较少有效。 ⑺黑素瘤：体外研究显示异维A酸＋α-干扰素对人黑素细胞的生长有抑制作用，进一步临床试验对转移性黑素瘤对这一联合治疗显示有争议的结果。Triozzi等认为有效，25例转移性黑素瘤：用异维A酸1mg/kg和α2a干扰素 300万u/d×4-11月，2例获完全缓解，3例部分缓解，有效者主要发生在肿瘤局限和限于皮肤和淋巴结者；而Rosenthal等发现此疗法对转移至肺或肾上腺者无效，总之，结果显示异维A酸对黑素瘤为一种弱的抗肿瘤效果。 ⑻皮肤T细胞淋巴瘤：Kesslen等治疗25例播散性Mf，用异维A酸1-2mg/kg/d 治疗11例（44%），显示部分或完全的临床反应，但无同时有病理上好转的证据，异维A酸和etretinate考虑对Mf 有相等的强度；Neely等治疗6例皮肤T细胞淋巴瘤用异维A酸1-2mg/kg/d，所有患者均有症状减轻（皮损消退、瘙痒消失）在2-8周内，但病理未见变化。Thomsen报告3例晚期Mf用联合治疗失败（异维A酸40mg/d和卡泊三醇1μg/d），用异维A酸治疗淋巴瘤样丘疹病也有效。 ⑼郎格汉斯细胞组织细胞增生症：Tsambaoe等报告一48岁的男病人，用异维A酸1.5mg/kg/d×8月，获完全缓解，5年未见复发。 ⑽Kaposi肉瘤：用异维A酸在体外对Kaposi肉瘤培养细胞有某些抗增殖作用，但Ziegler等报告对6例 HIA合并的 Kaposi肉瘤用异维A酸2mg/kg/d×4月治疗失败。 ⑾恶性转移性小汗腺汗孔瘤：用异维A酸单独或与α-干扰素联用可获部分缓解。 8、 异构维A酸和感染性疾病 ⑴ 病毒性疾病： 尖锐湿疣（CA）：口服异维A酸治疗CA有效，Tsambaos等报告56例男病人对至少一种标准治疗方法抵抗，用异维A酸1mg/kg/d治疗3月，有40%获完全缓解，而47%无效；对顽固病人用α干扰素500万u皮下注射Qd×2周，以后Biw×4周和异维A酸1mg/kg/d，在随后的6周发现为一种有效的治疗方式；或用α2a干扰素300万u皮下注射，每周3次×8周＋异维A酸1mg/kg/d×3月也发现有效；复发性单纯疱疹：Kanzrock等治疗10例（40mg/d），服用100天，随访12个月，结果2例无复发，4例病期和病损数明显减少，4例无效；对寻常疣、跖疣、扁平疣和疣状表皮发育不良的部分患者有效。 复发性单纯疱疹：Kanzrock等治疗10例（40mg/d），服用100天，随访12个月，结果2例无复发，4例病期和病损数明显减少，4例无效。 ⑵真菌疾病：已提出用异维A酸治疗炎症性头癣和深部霉菌病，联合用抗真菌药发现异维A酸能减轻炎症。 9、 异维A酸与自身免疫病 ⑴红斑性狼疮：对慢性皮肤型和亚急性皮肤型红斑狼疮有效，用异维A酸0.15-0.5mg/kg/d×16周，有87%病人有临床和组织学的好转或痊愈；对激素和抗虐药抵抗的红斑狼疮皮肤表现及对肥厚型红斑狼疮也有效，但异维A酸治疗的机理不明。 ⑵系统性硬化症：Maurice等用异维A酸治疗9例共6~14个月，所有均显示皮肤表现改善，小剂量（0.5mg/kg/d）共几周可改善小关节的活动，但对内脏损害无效。 10、 其他皮肤病 ⑴皮肤结节病：对皮损有效，但对肺部病变无效。 ⑵环状肉芽肿：对播散型环状肉芽肿和光化性肉芽肿均有效； ⑶暂时性棘层松解性皮病（Grover病）：用异维A酸0.5mg/kg/d共12周有效； ⑷恶性脓皮病：个别病例用异维A酸和磺胺吡啶可导致完全缓解； ⑸穿通性皮病：包括Kyrle’s病，获的性穿通性皮病和匍行性穿通性弹力纤维病均有效； ⑹硅化物肉芽肿：用小剂量异维A酸（20mg/d）可获得满意的结果，其疗效与其抗炎作用有关； ⑺苯妥因纳引起的齿龈增生； ⑻嗜酸性脓疱性毛囊炎：用异维A酸1mg/kg/d，2周内可获得引人注目的改善； ⑼HIV有关的嗜酸性脓疱性毛囊炎：Otely治疗7例共1-4周，均完全缓解； ⑽融合性网状乳头瘤病：用异维A酸0.5mg-2mg/kg/d×2-3月有效，一般用作第二线治疗药物。 ⑾腋窝颗粒状角化不全症：Webster用异维A酸40mg/d×3周有效； ⑿脂溢性皮炎：Cowley治疗10例共用药6周平均减少皮脂分泌率70%，并改善皮疹的严重度； ⒀深部粟粒疹； ⒁大汗腺痒疹：为大汗腺粟粒疹，用异维A酸30mg/d×8周，然后15mg/d×2月有效； ⒂毛囊性粘蛋白病：Wittenkerg用异维A酸1mg/kg/d×数月治疗4例获成功；Arca（2004）用0.5mg/kg/d治疗1例播散型病人，经4个月皮损基本消退。 ⒃高免疫球蛋白E综合征； ⒄黑棘皮病：Katz治疗1例由于Cushing’s综合征引起的33岁妇女，用大剂量异维A酸（最大3mg/kg/d）共数周获良好的结果。 ⒅弥漫性真皮血管瘤病（Diffuse dermal angiomatosis）：Mc Laughlin等治疗1例乳房部有溃疡的病变，用量为80mg/d，2月后获痊愈。 ⒆血管淋巴样增生伴嗜酸粒细胞增多：用异维A酸30mg/d有效，但停药后可复发。 不良反应 异维A酸副作用的发生率和严重度一般与剂量相关，当减量或停药后是可逆的 副作用可分为皮肤粘膜和全身性两种，最主要的全身副作用为致畸，其次为骨骼毒 性和血脂增加。 1、 致畸性：在妊娠期，主要是在头三个月摄食异维A酸可引起严重的胚胎异常，最常见的先天性畸形为异维A酸畸形综合征，累及颜面、心脏和中枢神经系统；自然流产率为20~30%，育龄期妇女在服药后至少一个月应采取有效的避孕措施。 2、 皮肤粘膜表现：为异维A酸最常见的副作用，包括有唇炎、皮肤粘膜干燥、皮炎瘙痒、痤疮加重和皮肤脆性增加等。唇炎见于几乎所有的病人；﹤30%的病人有口干，﹥10%者有鼻粘膜干燥和鼻出血；也可致皮肤湿疹样改变，主要是面部皮炎，少数有对光过敏；10%的病人有头发变细，偶尔有甲的营养不良变化。 3、 胃肠道反应：约5%病人可有恶心、呕吐或腹痛，偶有引起出血性结肠炎、急性食道炎和急性胰腺炎的报告。近报告可致炎性肠病9溃疡性结肠炎和克隆病。 4、 肝脏毒性：少见，﹤10%病人可发生轻度肝酶增高，主要见于治疗的头2个月中，减量后常可恢复。 5、 肌肉骨骼副作用：约20%病人可发生肌痛和肌强直；骨痛在疗期较常见，而最多见的是骨厚后；关节痛也可发生；长期应用也可以引起骨质疏松、骨骺闭锁、骨生长迟缓及骨膜与肌腱钙化等。发生率均﹤15%，故儿童与少年凡长期使用时每6~12月应做X线检查腰部与长骨。 6、 眼部副作用：包括结膜炎、睑结膜炎和干眼症状等；而继发于假性脑瘤、暂时性急性近视和视神经萎缩的视力障碍也有报告，大多数上述副作用与剂量有关，停药后在数月内可消失。 7、 神经精神系统表现：头痛为最主要的副作用，多与假性脑瘤有关；偶可发生癫痫、抑郁、意识模糊和戒酒硫样反应。Jiced等的研究证实：无任何证据显示应用异维A酸与新发生抑郁及其他精神症状或自杀行为的危险性增加有关。 8、 呼吸系统副作用：包括支气管痉挛、哮喘、气胸、肺肉芽肿和间质纤维化，嗜酸细胞增多性胸膜渗出已被报告。 9、 心血管副作用：罕有导致血管炎损害的报告。 10、 中毒：Munter曾报告一名21个月大的婴儿误服异维A酸1120mg（63.3mg/kg），结果仅有较少的即刻反应，包括面部潮红、轻度心动过速、呼吸急促和高血压，24小时后所有症状消失，故服用大量异维A酸副作用是轻的，仅使某些常见的异维A酸副作用加重，而无长期的不良反应发生。 十一、实验室异常： ⑴血脂改变：高血脂是最常见的副作用，发生率最高达35%，血清胆固醇和甘油三脂增高主要见于有家族性高血脂症和肥胖的病人。 ⑵血液学异常：40%病人出现血沉增快；也可发生红细胞和白细胞减少及血小板升高。 ⑶血清酶：血清肝酶上升最高可见于10%的病人；在运动的病人可出现血清肌酸激酶升高。 应当指出：除了致畸作用外，其他不良反应均是轻微、少见或无妨的，最近Alcalay等对907例痤疮患者用异维A酸治疗5~9个月，结果发现所有患者的肝酶（ALT、AST、γ-GT）均未上升到需要停药的地步（仅少数患者有中度升高，但继续用药又转为正常）；仅1.5%患者血清甘油三脂升高至﹥400mg%，故他们指出：异维A酸是一种安全的和对中、重度痤疮治疗最好的药物，他们认为对年轻健康者，除了对妇女应做妊娠试验外，无须作实验室的随访。总之，上述异维A酸的副作用大多数是少见的，并不危及生命，故对大部分患者来讲，应用异维A酸是安全的和可以耐受的。 为提高疗效和减少不良反应，进一步的趋向是主张用小剂量、长疗程的异维A酸疗法和发展新的微粒化的异维A酸制剂。 药物相互作用 1、 异维A酸与抗生素：异维A酸和四环素类药物同时应用是禁忌的，因为可增加假性脑瘤的危险性。但与其他类型的抗生素合用是安全的。 2、 异维A酸与口服避孕药：两者联用是安全和有效的。 3、 异维A酸和抗癫痫药：两者联用是安全的不会增加癫痫发作的易感性。 4、 异维A酸和免疫抑制剂：异维A酸和环孢素联用是安全的，甚至可以减少环孢素的用量。 5、 异维A酸和非甾体类抗炎药：异维A酸与大剂量的水杨酸、消炎痛等合用可导致异维A酸的中毒。 PAGE 5