3.20 沙利度胺在皮肤科的应用

沙利度胺在皮肤科的应用 50年代后期和60年代早期，沙利度胺（THD）最初作为一种镇静剂被广泛使用，但发生了严重的畸形儿病例。可是，该药并没有因退出国际市场而中止使用。事实上，THD扩大了在皮肤病的应用范围。除了作为ENL的治疗选择外，它已显示了对诸如阿弗它溃疡、盘状红斑狼疮（DLE）、光线性痒疹、白塞病和结节性痒疹的效果。目前，在北美THD用于临床上30种疾病。最近一个显著的应用是治疗HIV感染者伴发的口腔阿弗它溃疡。 大量证据明，THD对治疗其它方法抵抗的各种皮肤病的效果，促使人们改变了对它的看法并重新评价它的效益和风险。1998年7月，美国药物食品管理局（FDA）批准了Celgene公司生产的THD市场化，用于治疗中至重度ENL皮损及复发性ENL的维持治疗与预防。 历 史 1954年THD首先在前联邦德国合成，1956年进入该国市场。1958年以后，被大多数欧洲工业化国家所使用。起初，THD被认为是曾发现的最安全的镇静剂之一，因它小剂量即有效，没有依赖性或其它副作用如抑制呼吸或运动共济失调。THD迅速被家庭、医院及心理诊所接受并广泛使用。在一些国家，它甚至联合其它药物治疗感冒、咳嗽、流感、神经紧张、头疼和哮喘。孕妇经常服用THD治疗晨吐，成为“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。 可是到了1960年，德国的医学杂志开始报道长期使用THD引起的多发性神经炎的案例。另外在妊娠期间服用THD的妇女所生婴儿中，也注意到一种非常罕见的先天畸形（多为明显的海豹肢样畸形）。1961年中期，由于先天畸形儿数量的增加，导致THD退出德国和英国市场。不久其它国家也禁止该药市场使用。但该药从未进入美国市场，这是由于药物安全性问题的上升，FDA同意推迟批准，这部分原因是因为德国报道的外周神经炎。 在THD退出世界市场之后几年，作为镇静剂，THD用于治疗麻风病人，发现6例ENL显著改善。因为缺乏替代药物，其他临床医生试用THD治疗ENL，也证实了该药的效果。 正如下文所描述的，此后THD治疗各种皮肤病的研究取得了成功，而这些皮肤病通常对其它治疗无适当反应。在临床及实验室方面，研究人员也开始探索THD的免疫调节作用和抗炎活性。 药 理 学 THD分子结构相对简单，由两个环系统组成，左边邻苯二甲酰亚胺和右边谷氨酰亚胺。 图1.THD的化学结构 它以活性的S-和R-异构体形式存在，在体内迅速互变。临床简单表述为非活性的、外消旋化合物。 THD包含4个氨基化合物结合体，对水解分裂敏感。在生理性PH值7.4时，迅速发生水解，产生理论上可能的12种水解产物。 THD药动学是以吸收和清除快为特征的。一次口服200mg（治疗ENL的推荐日剂量范围内）在4-6小时内达血浆峰浓度，为1.15 ±0.2ug/ml。分布广泛（分布容积120.69±45.36L），半衰期为8.70±4.11小时，总清除率为10.41±2.04L/h。尽管THD通过非酶性水解代谢，但肝脏细胞色素P-450酶可能也参与了代谢，主要是前体化合物。24小时后，尿中仅发现少于1%的应用剂量，提示非肾排泄途径。 据推测谷氨酰亚胺导致了THD的镇静作用，因为这个环是其它几个镇静催眠药物的一个成分。虽然结构相似，但THD的作用机制与其它镇静催眠药不同，它可能作用于脑干的睡眠中枢。THD不会出现共济失调或呼吸抑制，即使在大剂量使用时，也不会。 已观察到的抗炎作用激发了对THD研究的兴趣。当发现它有退热作用时，事实上抗炎作用在该药发展过程中首先被提示。最近的研究工作描述了这种作用的本质。在以真皮淋巴细胞积聚为特征的皮肤病中，Faure和他的同事推测，THD的抗炎作用可能抑制了淋巴细胞的趋化性。他们发现，THD与多性核细胞（PMN）一起培养时导致了一个明显的、剂量依赖的细胞趋化性抑制。这项研究可以解释THD在以组织PMN浸润为特征的炎症性疾病如ENL、坏疽性脓皮病、复发性坏死性巨大粘膜皮肤口疮和白塞,病中的治疗作用。 Barnhill等报告THD通过PMN也减少单一核细胞的吞噬作用，这可以解释该药在伴主要以单一核细胞积聚的炎症性疾病中的作用。这些疾病包括光线性痒疹、DLE、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）、多形红斑。值得一提的是，THD对单一核细胞或PMN的作用没有任何细胞毒征象。 在一项对健康志愿者的研究中，Gad等发现THD降低循环辅助T细胞与抑制T细胞的比率。McHugh等发现，THD对T辅助细胞（包括Ⅰ型和Ⅱ型）的细胞因子有特异的且有力的影响。在外周血单一核细胞培养液中，他们也检测到THD促进白介素4和5的含量，抑制干扰素的含量。 特别强调的是，THD也选择性抑制人单一核细胞肿瘤坏死因子（TNF-α）的产生。该作用似乎对TNF-α特异，因它并不伴随总蛋白合成或白介素1和6或粒细胞/吞噬细胞集落刺激因子的减少。THD通过加强TNF-α信息RNA的下调而抑制其合成。 证据表明既对入侵微生物有效又不危及机体的健康是依靠细胞因子产量与调节的任何平衡，没有一个细胞因子是完全有益或有害的。可是在调节机体免疫和对抗感染的炎症反应中，TNF-α担当中心角色，因此，THD下调TNF-α产量的能力可以解释它在许多临床疾病的作用。 这种作用似乎特别与ENL相关。瘤型麻风病人TNF-α水平升高，在发生麻风反应期间，血清TNF-α水平最高。 这种见解将导致发现具有 TNF-α调节活性而没有致畸性的THD类似物，因此研究者探索了THD的结构与功能的关系。Miyachi等报道THD对TNF-α的调节是诱导物特异的，并且这两个对映体显示双向调节。Ching等也报道在小鼠模型中，THD通过抑制TNF-α的活性，加强了一个开发中的抗肿瘤剂5，6 二甲基咕吨酮-4-醋酸抗肿瘤活性，因此提示一个可能的临床应用。 最后，THD已显示是一个潜在的抗肿瘤剂。它抑制已存血管芽生新血管，这种作用在THD致畸性中可能担当角色。可是，它也许在肿瘤学上有用，因为肿瘤生长是以过多的血管生成为标志的。 在皮肤科的临床应用 在皮肤病中，THD成功的临床应用是以个案、疗效观察和一些对照试验的形式报道的。一般地说，该药主要用在对其它治疗无效或不能耐受的病人。 麻风结节性红斑（ENL） 尽管人们并不认为THD对麻风杆菌有直接的作用，但它是目前治疗ENL的药物选择。第一位报道THD治疗ENL效果的Sheskin医生评述了THD治疗ENL的经验，发现4522例受治病人中，除43例外，99%的病人ENL改善。 在已出版的报告中，Hasting等做了一项对照试验。22例活动性瘤型麻风伴慢性ENL的病人服用THD或安慰剂，开始治疗时，除5例病人外，其余病人的抗麻风反应药物（糖皮质激素、阿司匹林和其它退烧或抗炎药物）被停用。每日检查病人是否有新发的ENL皮损。每个病人接受THD（100mg,4次/日）或安慰剂共4天。在治疗的第4天，评价其治疗效果，如果没有新的ENL皮损和病人体温低于华氏99.6度则判断治疗成功，相反如果有新的ENL皮损或病人发烧（体温高于华氏99.6度）则判定治疗失败。22名病人进行了44次评估。在前21次评估中，医生知道治疗药物但病人不知。在后23次评估是双盲的。表1显示试验结果。 表1THD安慰剂-对照试验：结果 临床成功 临床失败 THD 68%（19/28） 32%（9/28） 安慰剂 0 100%（16/16） 13例单盲THD试验中，8例临床成功 ；与此对比，8例单盲安慰剂试验中，8例临床失败。在15例双盲THD试验中，11例临床成功；而在8例双盲安慰剂试验中，8例临床失败。 皮损在24-48小时内消失，其它征状和体征如头疼、厌食、呕吐、睾丸炎、关节炎、肌痛和肝脾肿大也迅速消失。白细胞总数和血沉恢复正常，长期的随访资料支持THD对反应性神经炎或多发性神经炎有良性作用。 Sampaio等发现，THD治疗期间血清TNF-α水平有意义地下降，与临床征状的改善相一致。另外，THD减少了PMN淋巴细胞和T细胞的真皮浸润，下调了表皮角朊细胞间粘附分子1和主要组织相容抗原I的表达。 复发性口疮 自1979年以来，THD已用于治疗复发性坏死性巨大粘膜皮肤口疮。Mascaro等报道，成功治疗了6例复发性坏死性巨大粘膜皮肤口疮，以每日100mg的剂量，到第三天时，口疮无疼，10天内愈合。此后的报道，在另外的18例病人（9例复发性口疮病，9例白塞病）中，获得了相似的结果。Grinspan用THD每日100mg至300mg治疗40例口及生殖器溃疡和萨顿氏病人，共1-3个月,报道35%的病人恢复,40%的病人明显改善。Grinspan 推断：“THD是迄今为止治疗复发性口疮最有效的方法，不仅因为它迅速地控制他们的症状而且也控制了复发。” 对深处坏死性口疮和严重溃疡病人也观察到了效果。在一项多中心、随机、交叉研究中，THD治疗73例病期6个月或更长的严重复发性口疮病人，44%的病人（32）完全恢复,其它大多数病人显著改善。而接受安慰剂治疗的病人中，仅9%（6）的病人在研究结束时恢复。 THD治疗组中，副作用更常见，但所有副作用短暂，并且在停止治疗后消失。 Bonnetblanc等评估了25例复发性口疮病人THD维持治疗的需要。10例病人低剂量THD维持（通常100mg/日）不会复发。6例病人能中止治疗。其余病人不起反应。嗜睡是最常见的副作用（9），其次是下肢感觉异常（7）。在分别治疗14和18个月后，因临床和肌电学的外周神经炎症状，2例病人因感觉异常而停止了治疗。 白塞病 白塞病的表现是伴有血清病样反应、紫癜基础上的皮肤脓疱性皮疹,组织学上的特征是白细胞性血管炎。据推测，典型皮损由循环免疫复合物介导的血管损伤和嗜中性粒细胞移动增强之间相互作用造成的。这种机制产生的血管损伤也被认为如同发生在瘤型麻风病中的那样充当一个重要的角色。 Saylan和Saltik报告了22例病人使用THD的情况，大多数病人病期长（≥10年）且对治疗抵抗。发现THD（400mg/日共5天，随后200mg/日共15-60天）几乎立即祛除口腔和生殖器皮损。另外，THD的治疗延长了复发的时间并且减轻了复发的严重性。副作用包括嗜睡、出汗和头疼；无1例病人副作用严重到中止治疗或改变剂量。Hamza报道用THD治疗1例白塞病合并掌跖脓疱病的患者， 每日200 mg的剂量共2个月，随后每日100mg共12个月，发现粘膜皮损完全消退。停止治疗后病情复发，但当再次用药后，又控制了疾病。 Jorizzo等报告用THD治4周停4周的循环疗法成功改善了白塞病的明显症状。在活动期，每日200 mg，3例病人粘膜皮损和关节症状完全消失。1例病人在开始治疗3周后，恶化成泛发性斑疹，中止了治疗。用氚标记嗜中性粒细胞表面，发现THD对中性粒细胞迁移或中性粒细胞粘附有关的糖蛋白无作用。4例病人中，3例体内循环免疫复合物检测从阳性变成阴性，提示THD可能抑制了循环免疫复合物介导的血管损伤。 最近，Hamuryudan等报告了一项随机、双盲、安慰剂对照的THD治疗白塞病粘膜皮损的研究结果。96例男性患者随机接受THD100 mg /日、300 mg /日或安慰剂共24周。在治疗期间，以口和生殖器溃疡和粘膜皮损数目变化以及眼病对治疗的反应情况评估效果。在治疗结束后4周再评估1次。THD100 mg /日组中,6%的病人(2/32)皮疹完全消退(24周治疗期间,无口和生殖器溃疡), THD300 mg /日组,16%的病人(5/31) 皮疹完全消退,而32例安慰剂组中,无1例消退。较大的或疱疹样溃疡仅发生在少数几个人，并且仅是单个事件，因此对粘膜皮损的频率做出解释不大可能。可是在第4周和试验期间，治疗组较小口腔溃疡的平均数目比安慰剂组的显著低（P=.0001）。在第8周时，每剂量组对生殖器溃疡和毛囊性皮损的抑制效果都达到了统计学上的意义，但在停止治疗后，抑制效果减弱了。在试验的前8周，治疗组结节红斑的发生率有意义的增加，可是此后，三组间结节红斑的发生率是相似的。接受THD治疗的4例病人（1例接受低剂量，3例接受高剂量）发生了多发性神经炎。 盘状红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）和系统性红斑狼疮（SLE） 在THD治疗DLE有效的证据中，Knop等治疗了60例DLE病人并随访了2年。开始以每日400 mg，然后每月减量至最少每日50 mg至100 mg 。他们报道90%的病人（54/60）完全或明显消退。开始治疗的2周内，即可观察到明显的改善。可是当停止治疗后，有较高的复发率（71%，30/40）。副作用多半轻微，但15例病人（25%）发生了多发性神经炎的症状。 最近一篇文献了有皮肤表现的16例红斑狼疮病人（包括DLE）用THD治疗的经验，这些病人接受低剂量THD治疗（50 mg至100 mg /日）后,7例病人（44%）完全或几乎完全消退，而6例（37%）部分反应，3例（18.5%）无反应。最大效果出现在最初治疗的16周内。仅1例发生末梢神经炎症状，停药后缓解。 一般地说，治疗DLE的剂量范围从每日100 mg至400 mg，对许多病人来说每日100 mg 至200 mg 是适当的。推荐每日25 mg至50 mg的维持剂量以预防复发。 已有研究显示，THD能改善SLE的皮肤和关节症状。用THD治疗后可减少泼尼松和硫唑嘌呤的用量。但它不能改善SLE的内脏病变。 在SCLE，对环状红斑型和丘疹鳞屑型患者的皮疹均有良好的效果，尤其对前者效果更佳。现认为对各种常规治疗低抗的SCLE病人，THD是一种较为安全的代替药物。 光线性痒疹，多形性日光疹 典型的光线性痒疹是在儿童期发病，此后持续。它以面部浸润、丘疹和湿疹以及肢体暴露部位的丘疹为表现特征。在暴露日光后不久出现搔痒和烧灼感，皮疹随后发生。用各种局部和系统遮光剂治疗效果通常不佳。70年代早期，Londono 推测光线性痒疹的免疫学机制与ENL的相似。因此，他进行了一项THD临床治疗试验。34例病人成人开始接受每日THD300 mg的治疗（儿童接受相应比例的剂量），该剂量一直维持到皮疹显著改善为止，然后进行逐步减量至最小有效剂量维持,32例病人效果良好而没有大的副作用。皮疹改善似乎不如麻风的快，服药时间平均50天（从21天至90天），并且所有病例在停止治疗后又复发。此后的分别在51例和14例光线性痒疹病人以及25例多形性日光疹病人中得出相似的疗效结果。现今依病人的年龄，初始治疗剂量从每日50 mg 至300 mg 不等，大多数病例需维持治疗，维持剂量从每日15 mg至100 mg 。 THD对多形性日光疹有较肯定的疗效。Londono报告了对34例人的治疗效果，其中32例（94%）有效。 对Hutchinson夏令痒疹，THD也有同样的疗效，始量为50～300mg/d,维持量为25～100mg/d 结节性痒疹 1975年，Sheskin报告用THD每日 300～400mg治疗4例结节性痒疹病人取得了良好效果。随后，van den Broek报告用THD 100mg,每日二次，治疗1例顽固性结节性痒疹病人，结果皮损变平，搔痒消失。但THD对单纯性痒疹无效。 接受THD治疗的结节性痒疹病人有较高的末梢神经炎发生率，从70%至100%不等。但Van den Broek治疗的病人在治疗超过8个月却未显示副反应。在更多的资料可用之前，THD还是应被谨慎地使用。 移植物抗宿主病(GVHD) THD对急慢性GVHD似乎有良性效果.80年代后期，两个案报道提示THD可能对急性皮肤型GVHD有效。1例病人接受高剂量THD（400mg/日-800mg/日），而另1例接受THD300mg/日治疗。在一项6例严重的、对标准治疗无效的慢性GVHD病人研究中，4例病人显示对THD有明显的反应，1例有部分反应，2例发生神经炎的神经生理征象。Vogelsang等评估了THD治疗23例顽固性慢性GVHD病人和21例高危病人（至少符合下列两个条件：从急性变化而来的慢性GVHD，苔藓样皮肤或粘膜改变，肝脏功能异常），给予的剂量可在2小时内达到5ug/ml的血浆水平。总存活率为64%；接受抢救治疗的病人中, 存活率为76%，而在高危组，病人存活率是48%。14例病人对治疗有完全反应，12例有部分反应。18例无反应。据认为，在移植物T淋巴细胞抗原识别-激活途径的早期阶段，THD可能下调了正常淋巴细胞反应从而发生作用。 其它疾病 （一）结节病 Carlesimo等报道1例系统性结节病和另1例肺结节病合并Kaposi氏肉瘤的病人分别接受THD治疗（200mg/日共2周,随后100mg/日共11周）减少了皮损，门淋巴结病，和Kaposi氏肉瘤。治疗后2周即可观察到有所改善。THD的临床疗效伴随血清血管紧张素转化酶浓度的明显下降。该酶已被证实在肉芽肿疾病（包括麻风反应，结节病）中异常升高，因为该酶从活化的巨噬细胞中合成和释放增加。研究者推测，在结节病中，THD通过抑制巨噬细胞的功能而起作用。 （二）成人朗格罕斯细胞组织细胞增多病 皮肤朗格罕斯细胞组织细胞增多病可表现为在腹股沟、会阴部的浸润和溃疡性红丘疹。成人这种病典型表现是病程持久。过去的十年，有许多报道该病经THD治疗后缓解。用THD治疗皮损短期内明显改善，而没有临床或电生理学的副作用。除抗炎作用外，THD导致组织细胞浸润消失。这提示THD可能影响了朗格罕斯细胞的繁殖。 （三）全身性瘙痒症和尿毒症性瘙痒症 Daly等（2000年）对12例全身性慢性瘙痒症患者给予沙利度胺每晚200mg，共2天，结果症状获减轻。晚期肾病患者常常伴有瘙痒。Silva等报道了一项随机、双盲、交叉THD治疗顽固性需血液透析的尿毒症性瘙痒症的研究结果。29例病人用每日150mg的治疗，55%的病人搔痒减轻（搔痒评分平均78%的减少）。与安慰剂比较有显著差别（P<0.05）。在第二阶段的研究中，相似比例的病人对THD起反应，搔痒评分平均减少81%。THD耐受良好，没有副作用，也没有生物化学异常。 （四）糜烂性扁平苔癣 糜烂性扁平苔癣是一种影响粘膜和肢端的疾病。已报道2例病人用THD治疗得到迅速改善。在多个治疗方案失败之后，病人开始接受每日150mg的剂量治疗，4个月内1例病人远端的糜烂完全愈合，口腔皮损迅速减少，而另1例病人几乎完全康复。该剂量被逐步减至隔日50mg，既没有复发，也没有副作用。 （五）坏疽性脓皮病 THD已用于治疗几例顽固的坏疽性脓皮病，结果各不相同的。在所有反应者中，THD只对皮损有效，而对控制其基础病无效。 （六）HIV感染 对AIDS相关性直肠炎、阿弗它溃疡、咽喉部疼痛性溃疡和特发性食道溃疡均有效。 此外，用THD治疗有效的皮肤病还包括慢性良性家族性天疱疮、异位性皮炎、增殖性脓皮病、复发性多形性红斑、结节性脂膜炎、皮肤淋巴细胞浸润症、皮肤黑热病、带状疱疹后遗神经痛、红斑狼疮/扁平苔藓重叠综合征、成人色素性荨麻疹、掌跖脓疱病、冷凝集素病、牛痘样水疱病、Degos上面部浅表性慢性红斑性水肿、皮肤淋巴样增生等，但许多报道都是轶事性的，尚缺乏深入的研究和观察。 国外认为有希望可进行试验性治疗的皮肤病尚有光线性类网织细胞增生症、泛发性硬斑病、斑秃、颜面播散性粟粒性狼疮、寻常性天疱疮、红斑性天疱疮、大疱性类天疱疮和瘢疤性类天疱疮等。 不良反应 THD的毒性作用是十分轻微且是可逆的，无麻醉和呼吸抑制作用，急性毒性很小，LD50测不出，既使超大剂量也不会致死，有人一次服14.4克也未造成死亡。它也不会引起慢性中毒。停服THD后妇女生育的婴儿可为健康的，接受THD治疗的男子生育的子女也是健康的。其主要的副作用有： 一、致畸性 除了海豹肢样畸形外，与THD有关的出生缺陷还包括十二指肠狭窄、食道漏管、神经管畸形和微眼炎。推测THD致畸性发生在妊期35天至50天之间，此期间服THD畸胎的发生率为2—20%，但小剂量的THD（100-500）即可致畸，故它为最有活性的致畸剂之一（可与抗代谢和抗肿瘤药物相比）。 THD致畸的几个机制被推测，包括生物化学和细胞学效应。这些推测的许多方面到目前仍未被证实，精确的机制也未被澄清。尽管如此，D，Amato等报道THD的致畸性与它的抗血管活性有关。电子显微镜显示，THD抑制兔角膜新血管形成与畸形的胚胎肢芽血管超微结构之间相似。推测人肢缺陷可能继发于发展中的胎儿肢芽血管的生长抑制。 二、未梢神经炎 在60年代早期，已描述了由于使用THD而导致几个病例手足感觉异常。其它文献报道的症状包括指趾苍白和寒冷，轻度的运动共济失调和肌肉痉挛。与上述表现一样加上随后的报道，THD相关的未梢神经炎典型表现为对称性、疼痛性、手足感觉异常，经常性伴下肢感觉丧失。许多病人也经历了肌无力或肌肉痉挛，锥体束受累的征象和腕管综合征。 在一篇THD治疗皮肤病的综述文献中，THD相关的未梢神经炎发生率从21%到50%。实际上发生率可能变化更大。例如极少的麻风病人发生神经炎（<1%），而一些研究报道结节性痒疹病人的发生率超过70%。症状与治疗期或推荐剂量并不相关。感觉异常通常很慢缓解或不可逆转。 为了将潜在的长期损害减到最小，应教育病人神经炎相关的最早期症状诸如下肢针刺感或感觉异常，告知病人如发生了这些征状，应立即看医生。在严重的症状出现之前，也推荐做电生理学基线检查和经常性电生理学随访以监测THD相关的未梢神经炎。Powell和Gardner-Medwin评估了59例口和生殖器溃疡病人接受THD治疗的感觉神经作用电压（SNAP），发现可通过SNAP振幅的退化（达40%以上）预测神经炎的发展。他们作出结论：如果SNAP下降30%，应经常性做电生理学检测；如果SNAP下降40%或以上，应中止药物治疗。 三、其它 其它常见不严重副作用包括头昏眼花、嗜睡、情绪变化和口腔干燥。也有报道体重增加、浮肿、头疼、便秘、恶心、短暂的红斑和丘疱疹。个别可发生严重的红色斑疹，并进展为红皮病伴外周血嗜酸细胞增多，但停药后皮疹能迅速消退。 THD对肝肾功能无影响，用药后血清肝酶、血尿素氮和尿酸值均无改变。总之，虽然目前尚无THD治疗皮肤病时不良反应发生率的精确资料，但严重的作用不多，因此而停药的仅是个别情况。 应用THD时的注意事项 1， 因THD的致畸作用较为严重，故孕妇特别是在早期应严禁服用。 2， 已婚育龄期妇女在服用药物期间应采取有效的避孕措施。 3， 因可发生嗜睡、困倦等症状，故慎用于司机、建筑工人和机器操作员，改为夜间服药可减少上述不良反应。 4， 为预防外周神经炎的发生，服药期间应定期作神经科检查，如出现神经炎的早期症状，应立即停药（大多数外周神经炎开始于THD总量达40～50克之后；用100mg/d多无此不良反应）。 5， 因其不良反应的发生与剂量有关，故应尽可能用小剂量。有人建议儿童初量用50mg/d，成人用100mg/d，最大剂量也不要超过200mg/d。 结论 THD问世已半个多世纪，它是一个有多种治疗用途、有诱人前途的药物。自从退出国际市场以来，它变成治疗ENL的选择药物，并且用在其它方法治疗无效的许多皮肤病（表2总结了常见剂量）。在这些评述的疾病中，THD已显示良好的效果，经常迅速和显著改善症状。 由于THD在不同病理生理和临床表现的疾病效果，THD的作用机制是非常令人感兴趣的研究科题。在这方面的研究可能导致具有THD治疗作用而无致畸性的药物发现。 显然，决定使用THD必须仔细考虑，权衡它的效益和潜在的危险。然而，临床经验和通过适当的病人选择和教育提供了预防畸形的措施。在神经炎变得严重之前，临床和可能的电生理学监测，加上关于神经炎早期症状和体征的病人教育可用来判断末梢神经炎的发生。尽管THD具有危险，但它对一些病人可能是一个其价值无法衡量的治疗药物。 表2 THD治疗皮肤病的剂量方案 疾病 已报道的剂量方案 ENL 100mg/d，QID 400mg/d,随后50mg-100mg/d 阿弗它溃疡 100mg/d 100mg-300mg/d HIV感染者伴阿弗它溃疡 200mg/d 白塞病 400mg/d×5天,随后100mg/d，BID , 200mg/d ×4周,随后停药4周（循环）, 200mg/d × 2个月,随后100mg/d 100mg/d ,300mg/d 盘状红斑狼疮 400mg/d,每月减量至维持量50mg/d-100mg/d, 光线性痒疹 300mg/d至改善,随后减至最少有效剂量, 50-300mg/d,随后维持量15-100mg/d, 结节性痒疹 100mg，BID 移植物抗宿主病 400-800mg/d 300mg/d 结节病 200mg/d× 2周,随后100mg/d 尿毒症性瘙痒症 100mg/d 靡烂性扁平苔癣 150mg/d,临床反应后减到隔日50mg PAGE 8