1.25 获得性鱼鳞病

获得性鱼鳞病 鱼鳞病（ichthyosis）是一组以皮肤干燥、粗糙、出现宛似鱼鳞的非炎性鳞屑为特征的 皮病，大多与遗传性有关，多在出生后数月内出现；而少数患者则与遗传无关，且多在较大 年龄时发病，称为获得性鱼鳞病或后天性鱼鳞病。 1、 临床表现 获得性鱼鳞病（acquired ichthyosis，A I）最主要的特点为多发生于成年期，而在其他方面与遗传型鱼鳞病很难区别[1]。临床表现为皮肤对称性鳞屑，其严重程度从细小的皮肤干燥、粗糙到显著的板样脱屑，脱屑的色泽从白色到灰色或棕色，直径从＜1mm-＞1cm，主要影响躯干部和四肢，典型者主要分布于伸侧，而屈侧面较少，一般下肢比上肢更重。 2、 发病机制 当皮肤的角化过程遭到破坏时可发生鱼鳞病，引起表皮角化过度，鳞屑和角层屏障功能异常。具有鱼鳞病样皮损的皮病，均有异常角化，其发生是由丝聚合蛋白（filaggrin）突变所致，丝聚合蛋白的前体丝聚合蛋白原（profilaggrin）是颗粒细胞内透明质性颗粒的蛋白复合物，一旦丝聚合蛋白原被解裂为丝聚合蛋白后，可帮助角蛋白中间丝的凝聚，形成微丝，以保证表皮的完整。另外随着丝聚合蛋白衰退为天然保湿剂，它可帮助角层潴留水分和脱落。而丝聚合蛋白突变则造成异常角化和角层屏障功能的紊乱，导致鱼鳞病样表现。 角化过程是复杂和多阶段的，在产生和随后角层衰退的过程中，需多种酶的参与，角层的产生和脱落过程必须平衡，如产生速度超过脱落程度，将引起角层进行性增厚，可能造成鱼鳞病样表现，而突变或角层微环境的改变（如水含量的改变或细胞间脂质成分的改变）能影响这些酶的功能。某些药物，如降脂药菸酸等能破坏皮肤脂质屏障的临界成分（critical component），而脂质分子和一些酶（如类固醇硫酸脂酶）在维持角层屏障的完整性中是最重要的，故目前认为，在AI的临床表现与代谢或恶性肿瘤的破坏或自身免疫攻击这些临界酶（critical enzyme）中的任何一种有关。 3、 皮肤组织病理改变 绝大多数AI的组织病理象为非特异性，与寻常型鱼鳞病一样，AI也表现为表皮有緻密或层状正角化过度，颗粒层减少或缺如，而棘层正常，真皮内缺乏炎症细胞浸润。但也有一些人认为观察到有表皮萎缩和真皮乳头层有轻度血管周围淋巴细胞浸润。但在与皮肤T细胞淋巴瘤和结节病相关的AI中，可见原发疾病的组织病理学改变，具有确诊意义。 4、 与系统性疾病的关系 一旦诊断为AI，应积极寻找其基础性疾病，AI可以是恶性肿瘤﹑非恶性的系统性疾病和药物反应的皮肤表现，可以在伴发疾病之前或之后发生。AI的严重度与系统疾病的严重度和急性程度呈正相关，一般当基础疾病缓解时，则AI也随之消退。 1，恶性肿瘤 成人的突发鱼鳞病样鳞屑可能表明肿瘤的形成，故属于副肿瘤性皮肤病，其经过与肿瘤常常是相平行的，以淋巴瘤最为多见。其中最常见合并的是何杰金病，占总数的70~80%，已发现何杰金病患者的皮肤脂质合成减少，这可能是造成鱼鳞病样改变的原因；也可合并非何杰金淋巴瘤，其中2~8%为退行发育的CD30+ 大细胞淋巴瘤。皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）也可表现为鱼鳞病样皮病，Hodak等（2004年）总结了在8年间的所见的200例CTCL病人中，发现有7例（3.5%）病人为鱼鳞病样CTCL，且在鱼鳞病样皮损内作皮肤活检时可发现有早期蕈样肉芽肿的特征性改变，免疫组化显示表皮T细胞CD3+、CD4+占优势[4]。儿童的AI可伴发肠平滑肌肉瘤；其他引起AI的恶性肿瘤有多发性骨髓瘤﹑Kaposi肉瘤和卵巢﹑乳腺﹑肺﹑宫颈的癌肿及结肠癌。此外，AI的变型正圆型秕糠疹（pityriasis rotunda）也可合并血液系统恶性肿瘤（如白血病）﹑胃﹑食道和前列腺的癌肿。也有淋巴瘤样丘疹病（属皮肤假淋巴瘤）合并AI 和肾转移癌患者先后发生匐行性回状红斑（属副肿瘤性皮病）以及AI（发有匐行性红斑以后进展成AI）的。 AI大多在肿瘤诊断后再出现，少数也有在此前发生。鱼鳞病的波动与恶性肿瘤的病程一致，即肿瘤消退伴鱼鳞病症状的改善，而肿瘤复发伴鱼鳞并症状的复发。单发、局灶性的较小肿瘤亦可引起广泛的鳞屑，而肿瘤的有效治疗可使鳞屑迅速消退。 2，自身免疫/炎症性疾病 AI 可以是许多自身免疫病的一种皮肤表现，Tlacuilo-Parra等报告1例30岁的活动性SLE患者，在背﹑臂和大腿部出现干性色素性鳞屑区，经皮肤组织病理学检查诊断为AI，加用泼尼松治疗2个月后皮损消退。他们认为AI可能由循环抗聚角蛋白微丝蛋白原抗体所致；皮肌炎也可伴AI，在伴发或不伴发内脏恶性肿瘤的患者均可发生，如Inuzuka等报告1例肝癌患者发生皮肌炎和AI，经泼尼松治疗后皮肌炎改善，但AI依旧；其他可伴发AI 的有干燥综合征、重叠综合征、嗜酸性筋膜炎﹑慢性移植物抗宿主病和结节病，后者可发生特征性的鱼鳞病样损害，主要见于双下肢。在组织病理学上显示真皮为非干酪样坏死性上皮样肉芽肿，而表皮为角化过度和颗粒层缺乏，这一组织象对本病有诊断价值。 3，营养缺乏 AI 可发生于营养缺乏﹑吸收不良﹑必需脂肪酸缺乏和乳糜泻的患者中，如维生素A缺乏症可出现皮肤干燥、细鳞屑形成（维生素A过多亦可发生前述症状），必需脂肪酸缺乏症患者可出现的AI，其颗粒层厚度正常，当营养情况好转，则皮损也随之改善，如摄入含有必需脂肪酸饮食数天后，皮肤即可逐渐恢复正常。 4，代谢性疾病 在慢性肝脏和肾脏疾病﹑肾功能衰竭、甲状旁腺功能亢进﹑全垂体机能减退﹑糖尿病和甲状腺机能减退患者中，都可伴发AI。糖尿病中的AI 主要见于胰岛素依赖的年轻病人（Ⅰ型糖尿病），有人统计238例病人，其中115例伴AI改变；而在甲减病人中还可发生胡萝卜素血症和弥漫性秃发，随着病情的恶化（如粘液性水肿），鳞屑形成更为显著，而用激素替代疗法（补充甲状腺素）后可使鳞屑好转。 5，感染性疾病 艾滋病人可合并AI ，属该病的非感染性皮肤表现之一，表现为皮脂缺乏，并可伴眼干燥、口腔干燥，其发病率在不断增加中。Valle发现AI是HIV阳性患者中最常见的皮肤病之一，且皮疹加重往往与病情恶化相一致，AI的形成和皮脂缺乏症的加重及AIDS相关综合征进展至AIDS 有联系。其皮疹初发于下肢，以后波及全身，但不累及皱褶处，有时伴掌跖角化。当广泛性鱼鳞病发生时，CD4+细胞计数往往＜50/ul，病情迅速恶化，预后差；人类T——亲淋巴性病毒（HTLV-I）与许多疾病相关，包括HTLV-I相关性脊髓病/热带性痉挛性下肢轻瘫和炎性脱髓鞘性慢性进行性脊髓炎等也可发生AI；麻风病由于有皮肤神经营养障碍其皮损也可以表现为AI 改变，可发生躯干和下肢的大量鳞屑形成，尤其是瘤型麻风（发生率为10%），组织病理示角化过度和粒层变薄，有结核样型或瘤型麻风的皮肤变化特征。 6，神经科疾病：交感神经切除术后其相应支配的皮肤部位可发生AI。 7，药物 可引起AI 的药物有：甲氰咪胍，作为H2拮抗剂，它还是二氢睾酮竞争性抑制剂，合并AI与其抗雄性素活性有关；抗麻风药氯苯吩嗪，仅当剂量达100mg/d时才会引起AI；阿维A和异维A酸引起皮肤干燥脱屑系皮脂腺功能抑制和表面脂质成分改变的结果。抗肿瘤药羟脲、降胆固醇药物如菸酸、曲帕拉醇、二氮杂胆甾醇等也可引起AI。其他少见可致AI的药物有麦普替林（抗忧郁药）等。 8，遗传病 Haber综合征是一种以酒渣鼻样面容和表皮内上皮瘤为特征的遗传病，部分患者可在青少年或中年期发生角化过度和鱼鳞病；Shwachman综合征（胰腺功能不足）皮肤也有类似的改变。 9，其他 Kava（卡瓦）酒摄入、放射治疗、小棘苔藓等，也可伴发AI改变。 5、 诊断和鉴别诊断 由于AI都为许多系统性疾病的一种皮肤表现或为某些药物的皮肤不良反应，故当成年 人全身或局部皮肤发现鱼鳞病样皮损或皮肤干燥症时，应详细的询问与上述各种疾病有关的病史和作详细的体格检查以及相应的实验室检查，以及时发现以上各种基础疾病或致病药物。必要时还应作皮肤组织病理检查，其对皮肤T细胞淋巴瘤和结节病有确诊价值。 AI应与下列疾病相鉴别： 1，寻常性鱼鳞病：本病与AI在临床和病理上均难以区别，但本病为常染色体 显性遗传性皮病，往往有阳性家族史，且初发年龄都≤10岁（最多在3个月~5岁间发病），故可资鉴别； 2，其他少见类型的鱼鳞病：如属隐性遗传的迂回线状鱼鳞病、Rud综合征（寻常性鱼鳞病伴幼稚化和癫痫）、Refsum综合征（鱼鳞病伴共济失调、四肢进行性轻瘫及色素性视网膜炎）、Sjögren-Larsson综合征（先天性鱼鳞病样红皮病伴智力迟钝及强直性轻瘫）、Netherton综合征（迂回线状鱼鳞病伴竹节样毛发）和性连锁遗传性鱼鳞病等。因其形态、分布特殊或伴有其他系统症状，故易与AI相鉴别。 3，干皮病：一般区别不难，本病应用单纯的润滑霜可奏效（AI则需更积极的治疗），必要时可作活检，干皮病属特应性皮炎范畴，显示表皮增厚，有斑片角化不全，轻度颗粒层增厚和轻度海绵形成； 6、 治疗 主要是祛除病因，积极治疗伴发的系统性疾病和停用致病的药物后，AI可望得以缓解。局部治疗主要是针对皮肤干燥和脱屑，可外用具水合作用的药物，如α-羟基丙酸、乳酸、羟基乙酸和丙酮酸等，这些药物应用后可增加角层的含水量，使角化的细胞分离，有较好的去除鳞屑的效果，如立即伴用富脂的润肤剂，如凡士林、亲水软膏等则效果更好。洗澡时延长浸泡时间也是水合作用的一种方法；应用角层松解剂，如水杨酸、尿素、丙二醇和乳酸等，以刺激角质形成细胞在角层上部的解聚作用对本病也有效。此外，IA可引起皮肤屏障功能损害，易致皮肤感染，故应考虑给予预防措施，如应用抗菌皂（含三氯生、洗必太等），一旦感染发生，则应迅速给予抗菌药物外用或内用治疗。 PAGE 3