2.17 病毒性皮肤病的治疗进展

病毒性皮肤病的治疗进展 病毒感染是威胁人类健康的主要因素，因为：①目前在世界范围内有重新肆虐的趋势，病毒性传染病尤其是近30年来在世界上确认的新的病原微生物和传染病中，一半以上为病毒所致；同时传染病死因中，病毒感染也位居榜首；②病毒感染是癌症的诱因，如HPV、HSVⅡ型在宫颈部位具致癌性或起协同作用，EB病毒引起鼻咽癌，乙肝病毒引起肝癌，HSVⅧ型引起Kaposi肉瘤等；③人类慢病毒病不断增多，如乳多空病毒引起的进行性多灶性白质脑病，缺损性风疹病毒与进行性全脑炎有关等。此外，巨细胞病毒、EB病毒、EHCO病毒、乙肝和丙肝病毒、艾滋病毒、单纯疱疹病毒和小DNA病毒B19等都具备人类慢病毒病的特征；④病毒可使细菌的致病性增强；⑤新病毒不断出现，现将近30余年中新确认的26种病毒性传染病列如下。见表Ⅰ 表Ⅰ 最近30余年新确认的病毒性传染病 年 代 病 毒 名 称 疾 病 名 称 1973 轮状病毒 婴儿腹泻 1975 甲型肝炎病毒 甲型肝炎 1975 ★人细小病毒B19 慢性溶贫、特发性再障、传染性红斑 1977 埃博拉病毒 埃博拉出血热 1977 汉坦病毒 肾病综合征伴出血热 1978 丁型肝炎病毒 丁型肝炎 1980 人T细胞嗜淋巴病毒Ⅰ型 T细胞淋巴瘤-白血病 1982 人T细胞嗜淋巴病毒Ⅱ型 毛细胞白血病 1983 ★人免疫缺陷病毒 艾滋病 1986 ★人疱疹病毒6型 幼儿急疹 1988 戊型肝炎病毒 肠道传播非甲非乙型肝炎（戊肝） 1989 ★丙型肝炎病毒 非肠道传播非甲非乙型肝炎（丙肝） 1990 ★人疱疹病毒7型 发热、皮疹及中枢神经系统感染 1991 Guanarito病毒 委内瑞拉出血热 1993 Sin nombre病毒 成人呼吸窘迫综合征 1994 马麻疹病毒 间质性肺炎、无菌性脑膜炎 1994 Sabia病毒 巴西出血热 1995 ★人疱疹病毒8型 与艾滋病人伴发Kaposi肉瘤有关 1995 庚型肝炎病毒 庚型肝炎 1996 新变异型克-雅病 可传染的海绵状脑病 1998 西尼罗病毒 脑炎 1999 尼帕病毒 脑炎 2003 SARS冠状病毒 非典型性肺炎 2003 ★猴痘病毒 猴天花 2005 博卡病毒 急性呼吸到感染 2006 人纤肺病毒 呼吸道感染 ★可与本科疾病有关 1 病毒性皮肤病简介 病毒可引起很多全身性传染病，有一小部分以产生皮肤粘膜病变为主，称为病毒性皮肤病。这些病毒侵入人体后，对各种组织有其特殊的亲嗜性，如嗜神经和表皮者引起带状疱疹；嗜表皮者引起各种疣；对全身器官和皮肤都有影响者如天花、麻疹、水痘等。此外，其中有7种为可能的致癌病毒，即人乳头状病毒：宫颈癌；乙肝病毒：肝癌；EB病毒：鼻咽癌；Burkitt淋巴瘤；人T细胞淋巴细胞白血病病毒Ⅰ：成人T细胞白血病/淋巴瘤；人疱疹病毒8型：Kaposi肉瘤和Merkel细胞多瘤病毒：Merkel细胞癌。有部分病毒也与本科有关。 病毒性皮肤病在临床上根据其核酸的化学成分可分为两大类，即DNA病毒和RNA病毒，引起皮肤病毒性疾病最主要的是DNA病毒。现将其分类列表如下。见表Ⅱ 表Ⅱ 常见病毒性皮肤病分类表 病 毒 名 称 临 床 致 病 DNA 病 毒 疱 疹 病 毒 I 型疱疹病毒（I 型HSV） I = 1 \* ROMAN I 型疱疹病毒（I = 1 \* ROMAN I 型HSV） 水痘-带状疱疹病毒（VZV） 人疱疹病毒（HHV）-4型（EB病毒） 巨细胞病毒 人疱疹病毒（HHV）-6型 人疱疹病毒（HHV）-7型 人疱疹病毒（HHV）-8型 单纯疱疹、Kaposi水痘样疹 生殖器疱疹 水痘、带状疱疹 传染性单核细胞增多症 新生儿巨细胞包涵体病 幼儿急疹、丘疹性紫癜性袖袜套综合征 发热、皮疹及中枢神经感染、幼儿急疹 玫瑰糠疹 与AIDS伴发Kaposi肉瘤有关 痘病毒 天花病毒 付牛痘 传染性软疣病毒 天花、牛痘疹、牛痘样湿疹 挤乳人结节、羊痘 传染性软疣 乳头瘤多空泡病毒 扁平疣、寻常疣、跖疣、尖锐湿疣、 疣状表皮发育不良、鲍温样丘疹病 乙肝病毒（ayw亚型） 小儿丘疹性肢端皮炎 人细小病毒B19 传染性红斑、丘疹性紫癜性袖袜套综合征等 RNA 病 毒 小RNA病毒 埃可病毒 病毒疹、咽-结膜热、手足口病等 柯萨奇病毒 付粘病毒 麻疹病毒 麻 疹 呼吸道合胞病毒 下呼吸道感染，少数表现为病毒疹 风 疹 病 毒 风疹、先天性风疹综合征 人类免疫缺陷病毒 艾滋病 2 病毒性皮肤病的治疗 对病毒性皮肤病的治疗还是比较困难的，但因多数病毒性皮肤病往往病程自限，症状轻微，故防治主要在于：1、提高机体的免疫力；2、对症处理，防止感染等并发症；3、外用药物促使皮损消退以缩短病程。至于抗病毒的药物，由于病毒系寄生于细胞内的微生物，利用宿主细胞代谢系统增殖复制，既往多数抗病毒药可同时作用于宿主细胞，从而产生毒性作用，且当确诊为病毒感染时，往往复制已达高峰，多数细胞早已损伤，故以往病毒药少而效果差。 但近年来抗病毒药物迅速发展，从分子生物学水平根据病毒增殖复制过程的不同环节，选择药物攻击的靶位，尤其是病毒合成核酸过程所需特异性酶，使之研究出一些对宿主细胞毒性相对低的抗病毒药。现简解如下： 2.1抗RNA病毒药：包括金刚烷胺、金刚乙胺。 2.2抗DNA病毒药：包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韦及其前体药。 2.3广谱及其他抗病毒药：包括三氮唑核苷、膦甲酸盐、叠氮胸苷和干扰素等。 3 病毒性皮肤病治疗的进展 3.1抗疱疹病毒药：无疑，继第一代抗疱疹病毒药碘苷、三氟胸苷和阿糖腺苷后80年代初第二代抗疱疹病毒药阿昔洛韦（ACV）的问世，是病毒性皮肤病治疗上的一个里程碑，它选择性地作用在病毒感染的细胞内，它的优点为受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的磷酸化作用，使变成ACV三磷酸盐，它作为鸟嘌呤三磷酸盐的竞争性抑制剂，它可终止DNA链的延长。对疱疹病毒DNA多聚酶有强大的抑制作用，从而阻滞了疱疹病毒的复制。其抗病毒谱从大到小为HSV-1、HSV-2、VZV及EB病毒，但尚有不尽人意之处，其口服吸收慢且不完全，生物利用度只有10%~20%（平均15%），半衰期只有2.5~3.0小时，需每日5次服药，且体外只有中度抗VZV活性，巨细胞病毒因不表达胸苷激酶，故对无环鸟苷有天然耐药性（仅在高浓度是有轻度抑制作用）。解决这一问的办法，就是研制其前体药，这类药在胃肠道能极好吸收并迅速转化为有活性的无环鸟苷，这类前体药有： (1)万乃洛韦（VCV）：为ACV的左旋缬氨酸酯，口服后完全经胃肠道吸收转化为ACV，可将ACV的生物利用度提高3~5倍，生物利用度＞60%，VCV口服时其ACV的血药浓度与同等剂量ACV静滴时ACV的血药浓度相当且无明显副作用，其不良反应同ACV，但较少见。1995年FDA已批准VCV用于治疗复发性生殖器疱疹发作和带状疱疹。国外推荐对原发性GH，用1000mg，每日2次×10天，对复发性GH用500mg，每日2次×5天。1997年FDA批准对每年发作＜10次者用500mg/d，对＞10次者用1000mg/d来防止复发。 （2）泛昔洛韦（FCV）：为与ACV在结构、活性谱和作用机制相似、但在磷酸化率、稳定性及对病毒DNA多聚酶亲和力均较ACV高的喷昔洛韦（PCV）的前体药，PVC在疱疹病毒细胞内浓度更高，半衰期更长，但它口服很难吸收，而FCV口服后在小肠上部吸收，在小肠壁和肝脏迅速转化为活性物PCV，生物利用度高达77%，其抗HSV-1活性为ACV的10倍，在ACV感染细胞内半衰期为7.2小时，治疗带状疱疹250mg，每日3次，即可达到ACV800mg每日5次的疗效，且较ACV能更迅速缓解神经痛和能缩短后遗神经痛时间。治疗原发性GH可口服250mg，每日3次，而对复发性生殖器疱疹用125mg，每日2次共5天即可，研究已证明，125mg，250mg和500mg均每日2次的三种剂量都同样有效，安全和耐受性好。另有报道用预防复发剂量250mg，每日2次共4个月，有78%不再复发。FCV不良反应少，常见者为恶心、腹泻、头痛。但FCV与代谢涉及醛氧化酶的药物如奎尼丁，MTX等能发生相互作用。1995年FDA也同时批准它治疗生殖器疱疹和带状疱疹；1997年FDA又批准口服FCV250mg，每日2次用于抑制GH复发；批准用FCV500mg，每日3次共7天类治疗急性带状疱疹，但Shafran等采用随机、双盲试验比较用FCV750mg、每日1次，500mg、每日2次，250mg、每日3次及ACV800mg，每日5次来治疗带状疱疹，结果表明这4组病人在水疱、结痂、溃疡的消失、疼痛停止和皮损愈合时间均无明显差异。总之上述两药比口服无环鸟苷更方便、生物利用度更高，耐受性好，能长期用药，值得推广应用。 （3）喷昔洛韦（PCV）：PCV口服吸收困难，故作全身治疗用时祗能用其前体药泛昔洛伟，但用作局部治疗效果良好。1997年有人用1%PCV来治疗GH（双盲、双照），结果显示它对皮损愈合，疼痛消失和停止病毒复制均优于安慰剂。同年FDA已批准它外用于治疗生殖器疱疹。 （4）更昔洛韦（GVV）：体外试验具有抗所有疱疹病毒活性，尤其是抗巨细胞病毒活性比ACV强100倍。因毒性较大（骨髓抑制、精子生成减少、神经毒性），故仅推荐用于免疫缺损者CMV感染的治疗和预防；有报道对移植后出现HHV-6感染者用GVV、膦甲酸钠及大剂量ACV治疗效果显著。 （5）膦甲酸钠（FOS）：为焦磷酸盐类似物，通过抑制病毒DNA聚合酶而抗病毒，也有抗CMV和HIV活性，需静脉给药，用于治疗HIV患者CMV视网膜炎，还可用于HIV患者耐ACV的胸苷激酶缺陷HSV和VZV感染和AIDS中VZV性脑炎的治疗；对HHV感染也有效。但不良反应多，如肾毒性、电解质失衡、贫血、头痛、腹泻、静脉炎及直接接触含高浓度FOS尿液所致生殖器溃疡等。局部用0.05%~3%霜剂对HSV-1和HSV-2感染有效。它是唯一经FDA批准的治疗 对ACV类耐药的抗HSV的药物。 (6)正二十二醇（n-docosanol）：又称山嵛醇，是一种直链饱和脂肪醇，其抗病毒的主要机制为：与宿主细胞膜结合，并被代谢为磷脂类化合物，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺，这些代谢产物使细胞膜的脂质组成发生某种变化，不利于病毒包膜与宿主细胞膜的融合，从而阻止病毒核壳体进入宿主细胞及随后的病毒复制过程而发挥其抗病毒作用。2000年，美国FDA批准用20%正二十二醇乳膏（abreva）用于颜面复发性单纯疱疹的治疗。 该药对艾滋病相关的Kaposi肉瘤也有潜在的应用价值。由于病毒对本药产生耐药的可能性极小，且本药不影响DNA合成，无潜在的致畸和致突变作用，因此，其在抗病毒治疗领域具有广阔的应用前景 3.2抗逆转录病毒药：FDA批准临床应用的抗HIV药有叠氮胸苷（AZT）、双脱氧胞苷，双脱氧肌苷和双脱氧双去氢胸苷，其抗HIV机制类似，均为在细胞内核苷激酶和核苷酸激酶作用下磷酸化为三磷酸酯活性形式，干扰HIV逆转录酶功能而抑制HIV的复制，这些药虽可改善HIV患者的临床和实验室指标，但并未证明能延长患者生存的时间。但最近的研究已表明使用强效抗病毒治疗（一种蛋白酶抑制剂加两种逆转录酶抑制剂）能使HIV感染晚期患者已丧失的T淋巴细胞免疫功能重新恢复（详见表II）。当核苷类逆转录酶抑制剂单独用于治疗HIV感染时，其疗效是有限的，当联合应用时,其疗效明显增加，死亡者减少，病毒负荷降低及CD4细胞计数增加。1996年美籍华人何大一提出了“鸡尾酒疗法”，即用蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂联合治疗，大部分早期HIV感染者疗后检测不到HIV，晚期病人疗后血中HIV负荷降低，T细胞数上升，故可控制HIV复制，增强机体免疫力，减少条件性感染的发生，但费用昂贵，现正通过部分药物的国产化而有望降低成本。 自1998年以来，发现用蛋白酶抑制剂治疗HIV1感染中可发生一种独特的综合征，其特征为面、四肢、躯干上部呈离心性脂肪营养不良，而腹部、乳房和背部脂肪堆积，呈向心性脂肪，并伴高脂血症和对胰岛素抵抗。各种蛋白酶抑制剂均可产生此综合征，但用利托那韦和沙奎那韦联合治疗时比单用英地那韦的危险性要高。平均出现症状的时间为10个月，一般无需中止治疗，但应注意因高脂血症所致的心血管合并症。 非核苷类药物奈韦拉平属可致严重皮肤药物反应的药物，皮疹发生率高达30%，自1996年以来。FDA已类有9例病人因服用该药而发生Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。此外，核苷类似物拉米夫定可引起甲沟炎，非核苷类似物英地那韦可引起拇指甲沟炎和化脓性肉芽肿。 3.3干扰素：具有广谱抗病毒活性和免疫调节特性，FDA已批准IFNα-2b用于治疗尖锐湿疣，IFNα-2a和α-2b治疗AIDS相关的Kaposi肉瘤，IFN-r-1b用于治疗儿童慢性肉芽肿病。用IFN-a疣基底部局注每周2次共8周，治愈率从36%~62%不等。 3.4疫苗和免疫球蛋白：疫苗接种是预防病毒感染最有效的方法，目前临床应用的疫苗尚少。与本科有关的麻疹—流行性腮腺炎—风疹三联疫苗和VZV疫苗。最近报告一种水痘—带状疱疹减毒疫苗已批准用于普通人群中进行预防；HIV疫苗和HSV疫苗尚在研究中。注射免疫球蛋白可使机体获得被动免疫，与本科有关的有用带状疱疹免疫球蛋白预防VZV感染，巨细胞病毒免疫球蛋白用于肾移植者以预防CMV感染，及非选择性免疫球蛋白治疗低丙球蛋白血症等。 3.5咪喹莫特（imiquimod，aldara）：具有抗肿瘤和抗病毒作用，外用5%霜剂治疗尖锐湿疣有效，近报告治疗109例治愈率为50%（安慰剂组仅11%）3月后的复发率为13%，不良反应为局部轻中度刺激，最常见的是水肿、红斑、糜烂、剥脱等。本药为细胞因子诱导剂，可诱导IFN-2、TNF-2、IL-6及其他细胞因子的产生而发挥治疗作用，其优点为：治愈率高而复发率低，局部反应轻，无全身副作用，患者可自己用药。1997年2月已在FDA注册，1998年已被CDC列入外生殖器和肛门疣的推荐治疗中，并可作为第一线药物使用。近用于治疗传染性软疣、寻常疣、扁平疣、鲍温样丘疹病和初发性GH也证明有效。 3.6尚在作临床试验的抗病毒新药和新技术：（1）索立夫定（sorivadine）体外抗VZV活性为ACV的3000倍（2000-5000倍），除VZV感染外，对HSV-1、HSV-2、EB病毒和巨细胞病毒感染也有效。用索立夫定40mg/d对带状疱疹的效果比ACV800mg，每日5次好。但同时抑制骨髓，甚至造成死亡，故FDA尚未予批准。（2）1-（β-D-E阿糖呋喃基）-5-（1-丙基）尿嘧啶：体外抗VZV活性为ACV的7倍多，老年带状疱疹患者对其耐受良好。（3）氟阿糖碘胞苷（FIAC）：对HSV-1、HSV-2和VZV感染具有同等效果。（4）西多福韦（cidofovir）：化学名为（S）-1-1-（3-羟基-2-磷酰甲氧丙基）胞嘧啶，具有广谱抗DNA病毒性，已证实其3%凝胶/霜治疗AIDS病人的尖锐湿疣有效，也有抗CMV活性。1997年，有人对3例经各种治疗无效的泛发性传染性软疣患者用西多福韦（2例静滴，1例外用）后获得痊愈，静滴剂量为5mg/kg，每周1次。在最近举行的第20届世界皮肤科大会上，比利时的Snoeck指出西多福韦治疗病毒性疾病的指征广泛。包括对洛韦类药物治疗抵抗的HSV、VZV和CMV感染，腺病毒感染、乳头瘤病毒引起的细胞增殖（如喉部乳头瘤、疣等）和痘病毒感染（如传染性软疣）等。（5）反义寡聚脱氧核苷酸：能特异地抑制HSV-1、HIV、HPV等病毒的基因表达，可能对治疗尖锐湿疣有良好的应用前景。（6）核酶技术：核酶是一类具有酶催化活性的RNA分子，可与相应的特异序列的RNA底物结合，具有切割功能。核酶切割RNA的功能特点，是其用于阻断基因表达的抗病毒治疗的主要依据，具有潜在的基因治疗价值。此技术已用于包括抗HPV、HSV-1等病毒的研究。 表Ⅲ FDA批准的抗病毒药 病毒名称 普通名称 商品名 剂量 人类免疫缺陷病毒 核苷类药逆转录酶 齐多夫定 Retrovir 200mg tid 抑制剂 地丹诺辛 Videx 250~300mg Bid 扎西他滨 Hivid 0.375~0.75mg tid 司他夫定 Zerit 400mg Bid 拉米夫定 Epivir 150mg Bid 拉米夫定＋齐多夫定 非核苷类药逆转 奈韦拉平 Viramune 200mg/d, 连服2周 录酶抑制剂 然后400mg/d Delaviridine Rescriptor 400mg tid Efavirenz sustiva 洛韦胺 100mg tid 蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 Invirase 600mg tid 利托那韦 Norvir 600mg Bid 英地那韦 Crixivan 800mg tid 沙奎那韦(软胶) Fonovase 人疱疹病毒 HHV HSV VZV 阿昔洛韦 Zovirax 泛昔洛韦 Famvir 万乃洛韦 Valtrex 喷昔洛韦 Denavir,Vectavir 碘苷 Herplex,Stoxif Trifiuridine 巨细胞病毒 阿糖胞苷 Vira A CMV 更昔洛韦 Cytovene 膦甲酸钠 Foscavir 西多福韦 Vistidcce 人类乳头瘤病毒 干扰素-α Alferon,intron, 咪喹莫特 Aldara 呼吸道合胞病毒 利巴韦林 Virazole 流感病毒A 金刚烷胺 Symmetrel Rimantadine Flumadine 乙型肝炎病毒 干扰素-α 丙型肝炎病毒 干扰素-α 干扰素α-利巴韦林 ____________________________________________________________________________ PAGE 4