3.4 无环鸟苷治疗疱疹病毒感染

无环鸟苷治疗疱疹病毒感染 感染人体的疱疹病毒有8种：单纯疱疹病毒(HSV，按病毒血清学可分为I型和Ⅱ型)、水痘一带状疱疹病毒(VZV)、细胞巨化病毒 (CMV)、EB病毒、人疱疹病毒-6型、人疱疹病毒-7型和人疱疹病毒-8型。其中由前两种病毒所致的单纯疱疹和带状疱疹感染在皮肤科比较常见，虽然一般来讲感染并不重，但前者易反复发作，而VZV感染常有后遗神经痛，尤其在因疾病、药物等因素所致的免疫功能不全患者，则病程长，发病次数多，甚至可导致严重的全身感染，并危及生命。但在治疗方面，由于许多抑制病毒复制的药物也将影响机体细胞的代谢，且当确诊为病毒感染时，往往复制已达高峰，多数细胞早受损伤，故迄今抗病毒药物为数不多，效果也不好。但现已知在病毒和机体细胞的代谢上是有差异的，井进行丁化疗作用于病毒代谢特殊部位的研究。现将对疱疹病毒感染有较好疗效的合成化疗药物无环鸟苷的药理特性及临床应用情况介绍如下： 无环鸟苷的化学式 无环鸟苷的药理 无环鸟苷（Acyclovir,ACV）,过去又名无环鸟嘌呤核苷 (acycloguanosine)，商品名为Zovirax或Wellcome248u, 化学名9-[(2-羟基乙氧基)甲基]鸟嘌呤，它是在第9位上带无环侧链的鸟嘌呤衍化物，和2-脱氧鸟嘌呤很类似，从以下的结构可看出它们的关系。 ACV在试管内和在实验动物中均可证实具有高度的抗疱疹病毒活性。在试管内抗HSV1活性ED50在0.1～0.5μM之间；抗HSV2的活性稍差;( ED50为1～2μM); 抗VZV的ED50在1～7μM间; 抗CMV的活性变异较大，ED50从10～>100μM不等。从一些动物实验中，包括鼠脑接种、兔眼感染和豚鼠皮肤感染试验等也都证明ACV有高度的抗HSV1活性。ACV能大大延长HSV，大脑感染的小鼠存活时间，Park报告注射致死量的HSV1到鼠脑， 12小时后再皮下注射ACV 40～100mg/公斤/ 日，结果21目的存活率达33～73%不等。在对兔实验性单纯疱疹角膜炎眼用3%ACV，并用30%阿糖腺苷和0.5%碘苷作对照的试验中证实以3%ACV软膏的效果最佳。最近对鼠的研究还证明全身应用ACV能减少神经节中疱疹病毒的贮存。治疗HSV脑炎的作用也较阿糖腺苷更大(试管内ACV抗HSV1的效力比阿阿糖腺苷约大100倍)。但它无抗牛痘病毒、腺病毒V型和各种RNA病毒的作用。 口服ACV后，在狗和小鼠吸收很好，猴吸收最差，人的吸收居中。迸人体内后稳定，在大鼠、小鼠、狗及人体内大部分不改变，用药24小时内化验尿，清楚地显示大部分ACV末被代谢，尿中有95%以上是原药，约1%为羟氧基甲基鸟嘌呤。药物按二室模型分布全身，在鼠的试验明ACV在各组织中的水平，除在脑组织中水平较低外，其余与血浆中水平相 似。它在人血浆中的半衰期为3.16小时。应用放射免疫法测定ACV在人体血浆中的浓度:用5mg/Kg经8小时后，在肾功能正常者为0.6～8.2μmol/升，在肾功能差者为21～57μmol/升。ACV主要经肾排泄，小鼠口服48小时后，50%排泄于尿中，其余在粪便中。 ACV的作用机制已大致清楚。Langston己证实HSV和VZV在受感染的细胞内可产生一种特异的胸腺嘧啶激酶。当应用ACV 后，它优先为受疱疹病毒感染的细胞所吸收，依靠胸腺嘧啶激酶的磷酸化作用(phosphorylation)，先使ACV与其单磷酸化链结合成ACV单磷酸盐，继而进一步磷酸化使ACV转换成二磷酸盐，最后变成ACV三磷酸盐。ACV三磷酸盐作为鸟嘌呤三磷酸盐的竞争性抑制剂，它可以终止DNA链的延长，对病毒DNA多聚酶活性产生强大的抑制作用(实验证明它对病毒DNA多聚酶活性的抑制作用要比对哺乳动物细胞DNA多聚酶活性的抑制作用大10～30倍)，从而阻滞了疱疹病毒DNA的复制。这一机理构成了ACV对疱疹病毒高度选择性抑制的基础。 关于ACV的给药途径和剂量，一般常用为静脉注射，剂为2.5～7.5mg/kg，每8小时一次;也有报告用250mg/m2每8小时一次，或250mg～357mg每12小时一次，但亦可皮下注射、腹腔内注射，口服及局部外用，眼用(3 ～5%)。 ACV的毒性反应较过去的一些抗病毒药为小。在兔和鼠的研究证实，全身应用和局部 眼用ACV耐受都很好。长期使用ACV，不抑制免疫反应，无致癌和致畸胎作用。Park对14例癌症病人用ACV静注以预防疱疹病毒感染，结果均末见毒性反应的证据。不少报告认为它对造血系统、肝、肾均无明显毒性。迄今已报道的不良反应包括：暂时性血清肌酐升高，静注时所致的肿痛和暂时性静脉炎以及在免疫损伤病人中发生的谵妄和肝酶升高。鉴于ACV较难溶解及它大部分通过肾脏排泄，故在脱水和肾脏病人应慎用。 无环鸟苷的临床应用 一、HSV感染: 许多临床资料都说明ACV对局限性和播散性HSV感染均有良好的疗效，特别当早期使用时，效果更好。这些资料都是将ACV应用于免疫损伤病人合并HSV感染者。Selby等报告了8名癌肿并发HSV感染病人(其中6名为局限性HSV感染，2名为播散性HSV感染)应用ACV治疗的结果。在局限性HSV感染中，大多数病人有严重的口周感染，经治疗后皮损在24小时内开始愈合，疗后72小时完全结痂；在播散性HSV感染中，1例HSV肺炎在疗后3天痊愈，另1例疗后2天退热。同年，C'Meara等每8小时一次用ACV2．5mg／kg静注，治疗1名白血病经化疗后引起口周复发性单纯疱疹的儿童，经治后48小时皮损即干涸。但停药后复发，再用仍有效，局部外用5％ACV软膏也有效，作者认为ACV可控制皮损，但不能防止复发。Teare等甩ACV375mg静注，每12小时一次也治愈了1例全身HSV感染的病人。他们认为ACV能阻止HSV感染的进展，特别是当发生威胁生命的HSV感染时，ACV治疗应考虑。最近，Heaton等又报告了1例肾移植病人在移植后12天发生了严重的全身性HSV感染，出现口腔溃疡，发热，精神异常，白细胞和血小板下降，全身情况很差，经应用每日二次ACV 250mg静注后，3天内即进步，白细胞上升，病毒播散(Viral shedding)停止，脑电图改善，最后终于挽救了病人的生命。 随后，已出现了几个ACV治疗HSV感染的双盲对照方法的报告。Mitchell等对24名免疫损伤合并粘膜皮肤HSV感染病人中的11名应用ACV静注治疗，其余13名作为对照。结果在应用ACV组中，在新皮损停止发生、皮损结痂、愈合，疼痛停止和病毒播散终止的时间等方面均较对照组明显地缩短，故他们认为ACV对免疫损伤病人的粘膜皮肤HSV感染是一种有效的治疗。同年，Chou等也报告了在一组心脏移植病人的粘膜皮肤HSV感染中静注ACV的双盲对照临床试验的结果，5例用ACV的病人，经7天治疗后，HSV培养全部转阴，皮损愈合，疼痛减轻；而另5例对照组病人则无类似的临床效果，用安慰剂后7天HSV培养仍为阳性。 应用ACV局部治疗HSV所致的疱疹性角膜溃疡也有效。Jones等对4例病人眼用3％ACV软膏，每日治疗5次，结果经2～7天均获痊愈。 二、带状疱疹： 一般认为ACV对VZV没有象对HSV那样敏感，临床应用的报导也少些。Selby等对15名癌肿合并带状疱疹(其中7名为局限型，8名为播散型)的病人应用ACV进行治疗，结果对局限型带状疱疹，在开始用药的24小时内疼痛即减轻，24小时后无新皮损发生，且在最初治疗24小时中发生的皮疹不再形成水疱，所有经治者均未发生皮疹播散。其中以发疹在4天之内即应用ACV者效果最好，它们的发疹被阻止，留下的疤痕也很轻微；在播散性带状疱疹病人中，5名VZV感染局限于皮肤者，经治后24小时就无新皮疹发生，并均未发生内脏播散，2例VZV间质性肺炎治疗后也获改善，另1例VZV肝炎病人，用药后血清转氨酶迅速下降，Peterslund等报告了用双盲法对无免疫损伤的带状疱疹病人用ACV静注治疗的结果：有27例应用ACV，另29例用安慰剂作对照，结果证明ACV可显著地改善带状疱疹皮损的治愈率和缩短急性期的疼痛时间，特别对年老、伴有发热和疼痛的时间短于4天即进行治疗者效果尤好，但对后遗神经痛的发生率似无影响。 三、水痘 对于免疫缺陷或全身播散者，可用ACV5~7.5mg/kg，每8小时1次，连续5~7天治疗。 四、玫瑰糠疹：近有报道，用ACV800mg，每日5次治疗本病有效。 五、生殖器疱疹：对首次发作者，用ACV400mg口服，每日3次，共7~10天；对复发患者，用ACV口服，每日3次共5天；对频繁发作患者（每年发作≥6次）用ACV400mg，每日2次，疗程4个月至1年。 六、预防HSV感染： 在免疫损伤病人，易合并严重的HSV感染，甚至可威胁生命。为此，Saral等对10例接受骨髓移植的病人用ACV作预防性治疗试验。在移植前3天开始用药，剂量为250mg／m2，每8小时一次，连续用药18天。结果用药的病人无1例发生单纯疱疹皮损，而作对照的另10例骨髓移植受者有7例患HSV感染(HSV培养均阳性)。他们因而认为对器官移植和用化疗的病人，均可考虑用ACV来预防HSV感染的发生。 ACV预防疱疹性角膜溃疡的效果也是显著的，Jones等在一组24名病人的双盲研究中，应用最小擦试清创术(minimal wiping debridement)的方法，对其中12名外用ACV眼膏，另12名外用安慰剂进行预防性治疗，结果应用安慰剂组在1周内有7名病人有典型的角膜上皮疱疹损害复发；而接受ACV的病人，无一例有角膜溃疡再发。 七、治疗CMV感染： 仅Cupps等报告1例免疫缺陷病人同时发生多种疱疹病毒感染(CMV肺炎、播散型带状疱疹和外阴周围单纯疱疹)，应用ACV后感染迅速减轻，但免疫缺陷情况依旧。5个月后，感染复发，用ACV仍有效。但因CMV在体外对ACV的敏感度变化很大，其疗效尚待进一步证实。 结 语 综上所述，ACV治疗疱疹病毒的结果是令人鼓舞的，它不仅治疗HSV和VZV感染有效，对HSV感染的预防也有效，特别对于免疫损伤病人，可减少威胁生命的疱疹病毒感染的严重性。因ACV对感染细胞具有高度的选择性，且毒性甚低，故已使它成为治疗疱疹病毒感染中具吸引力的药物。 OH N N 无环鸟苷 O HO H2N N N N OH N N 2′ - 脱氧鸟嘌呤 HO HO O H3N N