丙型肝炎的诊断与治疗策略——美国肝病研究协会临床实践指南更新

2009年第 30卷第 6期 信息 【临床指南】 丙型肝炎的诊断与治疗策略——美国肝病研究协会临床实践指南更新 张仁芳，卢洪洲 摘译 (上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心，上海 201508) 关键词：丙型肝炎病毒；诊断；治疗；指南 丙型肝炎病毒 (HCV)是引起慢性肝炎的主要原因，已 成为主要的公共卫生问题，估计全球现有感染者达 1．8亿。 数据显示，HCV感染相关死亡率在未来 2O年会继续上升。 1 检测和建议 1．1 HCV筛查对象 1)近期和既往有注射违禁药品史者，包括仅注射过 1次、 并不认为自己是吸毒者的人群。 2)HCV感染高危人群，包括①人免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者；② 1987年前接受过凝血因子输注 的血友病患者； ③既往曾有血液透析史者；④不明原因的转氨酶升高者。 3)曾接受过输血和器官移植者。 4)感染 HCV的母亲所生婴儿。 5)曾有针刺损伤或黏膜接触到 HCV阳性者血液的保健 人员、急诊科医师或公共安全工作者。 6)目前的性伴侣为 HCV感染者。 1．2 建议 接触感染者血液是 HCV传播的主要方式，因此，对明 确为HCV感染者，建议其采取措施以避免病毒传播。 2 急性、慢性 HCV感染的诊断及检测结果分析 诊断急性和慢性 HCV感染通常需要检测特异性血清 HCV抗体 (抗 ．HCV)和 HCV-RNA。 急性与慢性 HCV感染的鉴别主要依靠临床表现：即症 状或黄疸的出现，既往是否有丙氨酸氨基转移酶 (ALT)升 高史及其持续时间。急性感染后，血清 HCV-RNA通常较 抗 ．HCV更早检 出，感染后 2周即可检 出 HCV-RNA，而 抗 ．HCV通常在 8～ 12周后检出。HCV感染的这 2项标志 物会出现不同情况，需要仔细分析。 基因型检测有益于流行病学研究、临床治疗应答的预测 及最优化疗程的确定。在开始以干扰素 (IFN)为基础的治疗 前，建议对所有 HCV感染者进行基因型检测 3 肝活检和无创性纤维化检测的应用 肝活检组织学分析有助于确定炎症程度及纤维化范围 等，为目前确诊肝脏病变状况的金。但其也有一些缺 陷。近年来，无创性血标记物板用于检测肝纤维化的程度， 但其仅有助于确立两种结果 (少量纤维化和肝硬化 )，对中 期纤维化的诊断和跟踪纤维化进展帮助不大。瞬时弹性成像 技术通过超声和低频弹性波测量肝脏弹性，判断肝纤维化程 度，该方法提高了无创性检查诊断肝纤维化的能力，但尚未 获得美国食品药品监督管理局 (FDA)批准。该方法在肥胖 者中失败率高，并且伴有高度坏死性炎症活动而没有或仅有 少量纤维化的急性肝炎患者，也会出现评分意外升高。因此， 非创伤性检测尚不能替代常规肝活检。目前最常见的用于肝 组织学诊断的计分系统有 IASL、BaGs．Ludwig、Meta~r和 Ishak等 4种。 4 HCV感染的治疗 4．1 治疗时机的选择 慢性 HCV感 染者进 展为肝硬化危 险 25～ 30年 内为 5％～ 25％。HCV相关性肝硬化患者进展为肝功能失代偿危 险 10年为30％，且每年 1％～ 3％进展为肝细胞癌。 无或少量 纤维化 患者 (IASL、Batts—Ludwig及 Metavir 评分 0～ 1分，Ishak评分 0～ 2分 )，在未来 l0～ 20年发 生肝脏相关性并发症和死亡的风险很小。但是桥状纤维化的 出现是治疗的依据。 HCV感染也会导致肝外疾病，如混合性冷球蛋 白血症 (II和III型 )。无论肝脏疾病的分期如何，出现症状性冷球 蛋白血症者都需接受抗病毒治疗。 4．2 治疗 目标和结果 治疗 目标是预防并发症并减少死亡。对治疗反应的评估 依据病毒学参数，而不是临床终点。短期疗效评价可采用生 化指标 (血清 ALT水平正常化 )，病毒学指标 [聚合酶链式 反应 (PCR)法测定 的HCV-RNA转阴 )，组织学指标 (纤 维化评分没有恶化，坏死性炎性评分进展 <2分 )。抗病毒 治疗期间应注意评估病毒学应答情况。 4．3 慢性 HCV感染的治疗 治疗选择应个体化，需考虑患者肝脏疾病的严重性、药 物潜在的不良反应、治疗可能取得的应答及患者的治疗意愿。 目前多主张联合应用聚乙二醇化干扰素 c【(Peg．IFNa)及利巴 韦林。 4．3．1 基因 l型和 4型 HCV感染者 Peg-IFNa和利巴韦林联合治疗的疗程应为 48周，有 2 种：① Peg—IFNa．2a一周 1次 180 gg皮下注射加利巴韦 林 (体重≤ 75kg者一 日 1 000 mg，体重 >75 kg者一日 1 200 m ；② Peg—IFNcc一2b一周 1次 1．5 g g皮下注射加利 巴韦林 (体重≤ 65 kg者，一日800 mg；66～ 85 kg者，一 日l 000 mg：86～ 105 kg者，一日 1 200 mg；>105 kg者， 一 日 1 400 mg)。 圆 000 ／，0一∞0 Zo-6 圈 经上述治疗未获得早期病毒学应答 (EVR)者，停用抗 病毒治疗；未获得完全 EVR者，治疗 24周复测HCV-RNA， 若仍为阳性应停药。 基因 1型患者若表现为延迟病毒清除 (治疗 l2～ 24周 HCV-RNA转阴 )，疗程应考虑延长到 72周。若患者治疗 48～72周后，在治疗结束时HCV-RNA转阴，24周后应复 测 HCV-RNA以评估其持续病毒学应答 (SVR)。 4．3．2 基因2型和 3型HCV感染者 Peg．IFNa和利 巴韦林联合治疗疗程应 为24周，利巴 韦林剂量建议为一 日800 mg。患者经 24周持续治疗，若 HCV-RNA转 阴即应 停 药，随 访 HCV-RNA以评估 SVR。 HCV相关性肝硬化各基因型患者获得 SVR后，均应每隔 6 ～ 12月随访以监测是否发展为肝癌。 4。3。3 抗病毒治疗失败者的复治 Peg—IFN与利巴韦林联合治疗的疗程结束后，若患者未 获得 SVR，不建议复治，包括不同品种 Peg．1FN的换用。 对桥状纤维化或肝硬化患者，初次采用 Peg—IFN及利巴 韦林联合治疗后病毒学无应答或反弹，不建议继续抗病毒治 疗；但若初治方案中未采用两者联合治疗，仅单用其中一种， 可以考虑以两者联合治疗方案复治。 4．4 特殊人群治疗 4．4．1 ALT水平正常者的治疗 对 ALT水平正常者的治疗方案与 ALT升高者相同，即 采用 Peg．IFNct及利巴韦林联合治疗。治疗须遵循个体化原 则，考虑肝脏疾病的严重性、药物潜在不良反应、治疗可能 获得的应答及患者本人的治疗意愿。 4．4．2 HCV感染患儿的诊断与治疗 对 HCV感染患儿的诊断与检测遵循成人方案。对感染 HCV的母亲所生婴儿不建议出生时常规检测抗 -HCV，因为 母亲抗体会被动转移给孩子，若需尽早明确其有无感染，可 在其 出生后 1～2月检测 HCV-RNA。一般 18月及以上儿 童可以进行抗 ．HCV检测。 对明确为HCV感染的 2～ 17岁儿童，可以采用与成人 相同的标准，选择合适的药物进行抗病毒治疗。对儿童的治 疗通常建议采用 Peg—IFNa一2b一周 1次 60 lag／m ，联合利 巴 韦林一 日15mg／kg，疗程 48周。 4．4．3 合并 HIV感染者的诊断和治疗 所 有 HIV感染者均应进行抗 一HCV检测。对抗 ．HCV 阳性、或抗 一HCV阴性但存在无法解释 的肝脏疾病的 HIV 感染者，均需检测 HCV．RNA。 对存在严重肝脏疾病的 HIV及 HCV合并感染者，若评 估其对治疗的反应超出不良反应，需行抗丙型肝炎治疗。绝 大多数合并 HIV感染的丙型肝炎患者，初始治疗为 Peg—IFN 联合利巴韦林治疗 48周，剂量参照 HCV单独感染者。正在 接受齐多夫定尤其是去羟肌苷治疗的患者，如有可能，在开 始利巴韦林治疗前换用疗效相当的抗逆转录病毒药物治疗。 对肝功能失代偿 HIV感染者，不应采用 Peg．IFN及利 巴韦林治疗，可考虑行肝脏移植。 4．4．4 肾脏疾病患者的抗 HCV治疗 所有正在等待血液透析或。肾脏移植的慢性。肾脏疾病患 者，均应筛查丙型肝炎以制定合理的治疗方案。 患有肾脏疾病的患者是否需行肝活检应遵循个体化原 则，在治疗需要及肝脏疾病的严重程度间进行临床评估。 对合并轻度肾脏疾病 (肾小球滤过率>60 mL／min)的 慢性 HCV感染者，抗病毒治疗方案同无肾脏疾病者；对合 并严重肾脏疾病但 尚未行血液透析的慢性HCV感染者，可 采用减量 Peg IFN和利巴韦林治疗 (0【一2a一周 1次 135 gg或 0【-2b一周 1次 1 gg／kg，利巴韦林一 日200～ 800 mg)，但 需注意密切监测不良反应。 正在进行透析的HCV感染患者，可考虑普通 IFN(2a 或 2b，一 周 3次，每 次 3 mU)或 Peg．IFN(a一2a一周 1次 135 P-g，或 cc-2b一周 1次 1gg／kg)治疗；利巴韦林可与 IFN 合用，但需减量并密切监测贫血等不良反应。 已经进行肾移植的慢性 HCV感染者不建议采取抗病毒 治疗，除非发展为纤维化淤胆性肝炎。 对冷球蛋白血症伴轻到中度蛋白尿及肾脏疾病缓慢进展 者，可采用普通 IFN或减量Peg．IFN与利巴韦林联用；对冷 球蛋白血症伴明显蛋白尿及肾脏疾病进展期患者，或者急性 发作的冷球蛋白血症患者，可以先采用利妥昔单抗、环磷酰 胺加甲泼尼龙治疗，或血浆置换治疗，一旦急性期消退，可 考虑继以IFN治疗。 4．4．5 代偿或失代偿肝硬化患者的治疗 HCV相关的代偿性肝硬化患者，可采用 Peg—IFN联合 利巴韦林标准治疗方案，但需密切监测不 良反应；HCv相 关的失代偿性肝硬化患者，应考虑肝脏移植；失代偿性肝硬 化患者，尤其是已预备接受肝脏移植的患者，在富有l临床经 验的医师密切监测下，可采用小剂量 IFN开始治疗。 肝硬化失代偿患者如出现治疗相关性贫血或粒细胞缺 乏症可采用生长因子治疗以提高其生活质量，也可减少抗病 毒药物剂量。 4．4．6 急性丙型肝炎治疗 对急性丙型肝炎患者应考虑采用以IFN为基础的抗病毒 治疗，但是抗病毒治疗可推迟至急性肝炎发作后的8～ l2 周开始，因为部分患者会 自然转阴。 虽然单用普通干扰素会获得很好的疗效，但为用药方便 考虑，仍然建议采用 Peg—IFN。 目前尚未明确急性丙型肝炎治疗的最优疗程，但至少 12周是必须的，24周也可考虑。是否需要加用利巴韦林目 前尚不确定。 【摘译自：Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et a1．Diagnosis， management，and treatment of hepatitis C：an update[J]． Hepatology,2009，49(4)：1335．1374．] 000 ／，0一-3o Zo．