2.3 白细胞碎裂性血管炎的分类和治疗

白细胞碎裂性血管炎的分类和治疗 血管炎这一名称意指血管壁被白细胞毁坏所致的炎症，即必须既有血管炎症，又有明确的血管性损伤，而皮肤血管炎则包括了一大组具有血管损害和异常、现有各种皮肤损害的疾病。据最新的资料表明，皮肤血管炎的病因有感染（包括病毒、细菌—链球菌、葡萄球菌、寄生虫、真菌、支原体、衣原体等，尤其是乙肝病毒、丙肝病毒和肠道病毒感染，占15~20%）全身炎症性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、白塞病和炎症性肠病等，占15~20%），药物（如非甾体类抗炎 药、青霉素、磺胺、喹诺酮类药物、头孢克洛、双氢克尿塞、呋塞米、胰岛素、口服避孕药、他莫醋芬、别嘌呤醇、维A酸、二甲双胍、丙基硫氧嘧啶、抗流感疫苗和利妥昔等，占10~15%）和恶性肿瘤（副蛋白血症、髓性和淋巴增殖性疾病及内脏实质性肿瘤等，占2~5%）；而其余的则为特发性（占45~55%）。 概 述 在皮肤血管炎中最常见的类型是白细胞碎裂性血管炎（LCV），这是一个病理学上的诊断名称，即为皮肤小血管（主要是毛细血管后小静脉，尚有细小动脉和毛细血管）的炎症。LCV是一种免疫复合物疾病，其发病机制是免疫复合物沉积在皮肤小血管上所致，LCV组织病理上的共同特点为：真皮有多量嗜中性粒细胞浸润，并有许多散在分布的白细胞破碎（核碎裂、核尘），伴有血管壁纤维样坏死和广泛的红细胞外渗现象。其临床特征是多形性皮疹，包括红斑、紫癜、丘疹、风团、水疱、血疱、网状青斑、结节、坏死和溃疡等。其中可触及性紫癜是本病的典型体征，这是由于真皮血管周围嗜中性粒细胞浸润和小血管内红细胞外渗所致。此外水疱是由于强烈的表皮内水肿或表皮内棘刺松解和缺血所致，水疱和疱周出现灰紫色晕是坏死的先兆，而溃疡都由坏死发展而成。 LCV的分类 以LCV为病理基础的疾病有五类： 一、免疫复合物相关性LCV：是LCV中最常见的类型，可由于药物或感染所致。又可分为: 1，主要由IgG/IgM为主的免疫复合物沉积在血管周围所致，其临床名称为超敏性血管炎、坏死性或变应性血管炎。进一步又分为①皮肤LCV（无明显系统受累，占30~60%）；②其他为伴全身受累的IgG/IgM相关LCV。 2， 由IgA为主的免疫复合物沉积在血管周围所致的LCV，即过敏性紫癜（Henoch-SchoÖnlein 紫癜—HSP），除皮疹外，还可有关节炎、胃肠道症状和肾炎 等改变，分为①儿童期HSP（20岁以下）；②成人期HSP（20岁以上）。 3，血清病：因注射异种血清所致血液循环中抗原-抗体复合物引起的III型反应。 4，冷球蛋白血症性血管炎：是由于抗IgG或IgM抗体的免疫复合物和这些复合物对冷刺激的凝合作用（gelation）所致，随后引起血管的闭塞。 5，荨麻疹性血管炎：这类免疫复合物性血管炎伴有显著和持久性水肿，并伴有发热、腹痛、关节痛和淋巴结肿大等全身症状。可分为①正常补体血症性荨麻疹（NUV）；②低补体血症性荨麻疹性血管炎（HUV）/低补体血症性荨麻疹性血管炎综合征（HUVS）——除有持久性低补体血症性荨麻疹外，并出现抗C1q抗体、血管性水肿、眼葡萄膜炎和慢性阻塞性肺病变。 二、系统性抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎： 包括①Wegener’s肉芽肿病（坏死性肉芽肿病）；②显微镜下多动脉炎；③Churg-Strauss综合征（变应性肉芽肿病）。 LCV可作为此类疾病的初期或伴发的表现，故当皮损活检中出现LCV改变时就应考虑上述一类疾病，并作ANCA的检测。 三、LCV的复合型（complex forms of LCV）： 包括：①LCV合并结缔组织病（干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）； ②在系统性红斑狼疮中的肢端LCV和血管疾病；③LCV合并嗜中性皮病；④持久性隆起性红斑；⑤面部肉芽肿。 四、凝血疾病相关性血管炎：指在菌血症或败血症中的血管炎和凝血病变及暴发性紫癜（Shwartzman反应）。临床表现为发热、血压下降、心动过速等指（趾）远端出现疼痛性结节（Osler结节），掌跖斑疹（Janeway点）。 五、由于对血管内皮细胞直接感染所致的血管炎：如某些立克次氏体感染。 LCV的治疗 本文主要对免疫复合物相关性LCV的治疗作介绍，其中冷球蛋白血症性紫癜治疗较特殊，故单独列出介绍。 免疫复合物性LCV常为一过性、自限性疾病，一般预后良好，故治疗初期以保守治疗为主，卧床休息、避免外伤、保暖等均有利于本病的康复。 一、第一线的措施和治疗 1，由于本病是因大量免疫复合物沉积在血管壁及随后中性粒细胞的炎症反应所致，故消除变应原是预防免疫复合物沉积的最好方法。寻找可能的病因（50%病人可能找到）是处理本病的第一步，发现可疑的致病因素，如药物应予避免，如为食物（食品或其添加剂）则推荐作抗原试验，并改食低抗原性食物，如为感染（如A组链球菌性急性或慢性咽喉炎、乙肝、丙肝病毒等）应予积极地治疗。 2，因防止血管扩张能抑制免疫复合物的沉积，故抬高患肢，加压长袜等均可预防免疫复合物沿下肢扩张的血管进一步沉淀。 3，治疗基础病或合并的疾病； 4，口服抗组胺药对LCV有一定的帮助； 5，如不能发现病因，对无合并症的IgG/IgM相关性血管炎（有或无系统受累）及对无出血性水疱和溃疡坏死改变，也无严重全身受累证据的HSP病人并不需要过分的治疗，有时仅作对症治疗即可（如疼痛时可口服非甾体类抗炎药）； 6，当皮肤有出血性水疱或皮疹有灰紫色晕时（预示将有溃疡发生），则需要用更侵袭性的全身治疗，常用泼尼松0.5~1.0mg/kg/d，起效后逐渐减量，以防止反跳，它能暂时抑制免疫反应，考虑到其不良反应（对HPA轴的抑制），故应用时间不宜过长，尤其是对儿童，也不推荐应用于慢性复发性的患者。当出现严重系统侵袭的体征如关节炎、腹痛、出血、蛋白尿时应首选全身应用糖皮质激素，以促进上述症状的消退，但并不能防止复发。LCV中外用糖皮质激素的疗效尚难肯定，一般认为仅能减少局部炎症。 7，LCV的肾受累多见于HSP中（一般非IgA相关性LCV常不发生）。尿蛋白1~2g/24小时是决定是否作肾穿和应用免疫抑制剂治疗的分界线。已知如有严重的腹部症状、皮肤有持续性紫癜和血Ⅱ、Ⅲ因子活性下降是本病发展有肾受累的危险因素，激素能否降低其危险性尚有争论。对于成人HSP，一般推荐对IgA肾病如蛋白尿＞3g/d，有轻度肾小球改变，而肾功能在代偿期（肌酐清除率＞70ml/分），应给予泼尼松治疗以减少蛋白尿和稳定肾功能，但它在减少严重肾功能不全发生率中的效果尚不能肯定。目前认为儿童和成人HSP病人如仅有轻度蛋白尿时，则应用糖皮质激素治疗是不恰当的。在女性病人，当以前有HSP史现妊娠时，应密切地观察高血压和蛋白尿的情况 。对于肾病变进展的儿童和成人病人（肌酐清除率＜70ml/分）可推荐服海鱼油；有复发性扁桃体炎患者切除扁桃体能减少蛋白尿和血尿。最近，Adachi等（2006年）报道对7例经药物（泼尼松龙和环磷酰胺）治疗无效的HSP肾炎患儿行扁桃体切除术，结果所有患儿的血尿和蛋白尿均消失，随访12个月未见复发。对伴高血压者应迅速应用血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利治疗，而对于严重的肾炎则常加用免疫抑制剂（如环磷酰胺或霉酚酸酯等）治疗。 8，当LCV变成慢性或呈复发性时单用秋水仙碱0.5mg，每日2次，并于1周后加为0.5mg，每日3次治疗，常可使LCV在1~2周内皮损迅速消退。它可抑制中性粒细胞脱颗粒和减轻内皮细胞粘附分子的表达，从而达到抑制中性粒细胞炎症反应的目的，本药相对比较安全，值得试用。 二、LCV的第二线治疗 对慢性复发性IgG/IgM型LCV、HSP、荨麻疹性血管炎和持久性隆起性红斑，用氨苯砜50~150mg/d治疗均有效[5]，能迅速控制新起皮疹，使原皮损完全消退，且能缩短病程，但不能防止复发。氨苯砜能影响中性粒细胞的趋化和细胞粘附以及可抑制髓过氧化酶、溶酶体的活性，从而抑制中性粒细胞的炎症反应。 三、LCV的第三线治疗 1，氨苯砜+己酮可可碱（400mg，每日3次）联合治疗LCV的疗效比两药单独应用疗效要好；如Nurnberg等治疗3例均获成功；氨苯砜与秋水仙碱合用也可能比单用更有效。 2，单用己酮可可碱400mg，每日3次口服也有效，如Wahba-Yahav用该方法有效地控制了1例慢性LCV伴真性红细胞增多症患者的症状。 3，Houck报告用米诺环素0.1每日2次，对LCV合并类风湿的病人有效，并使泼尼松量从15mg/d减为5mg/d。 4，免疫抑制剂硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢素和静脉滴注免疫球蛋白（IVIg）：主要用于慢性复发性症状明显的患者。硫唑嘌呤50～200mg/d可作为激素的助减剂或当单用激素、秋水仙碱或氨苯砜疗效欠佳时用，且对预防临床症状复发有效。但其起效慢（4~6周），故仅推荐用于严重和极为顽固的LCV病例；环磷酰胺2mg/kg/d或每月1g静脉冲击用于极端顽固的病人，一般认为对无全身受累的LCV效果欠佳，但对ANCA相关性血管炎有效；甲氨喋呤5～25mg/周和环孢素3～5mg/kg/d也可用于病程进展迅速和有严重全身受累者。已报告应用大剂量静脉滴注免疫球蛋白（IVIg）疗法(0.4g/kg/d×5天为一疗程，每月1疗程)治疗本病有效，都在与其他药物联合治疗中应用，也用于对常规治疗无效的严重病例及伴隐匿感染或有免疫系统功能障碍的患者尤为合适，对HSP可阻止病情迅速进展成肾小球肾炎。 5，羟氯喹仅对低补体血症性荨麻疹性血管炎有效，剂量为200~400mg/d；少数报告称甲氨喋呤对LCV有帮助，但也有报告反可诱发LCV，故在本病中少用；环孢素A2.5mg/kg/d治疗本病也有效，但仅限于治疗急性病变。霉酚酸酯1.0~2.0/d用于系统性坏死性血管炎和作为低补体血症性荨麻疹的维持治疗也是有效的。 6，有对照研究提出第VIII因子置换治疗HSP的腹痛和胃畅道出血有效，而雷尼替丁可降低腹痛的时间、严重度和出血的危险；但非甾体类抗炎 药对HSP效果可疑，当伴肾损害时则应避免应用。 7，血浆置换可用于对常规治疗无效的严重病例（单用或与激素联用）。 四、新的治疗方法——生物制剂： 1，用INF-α单抗英利昔治疗：个别报导用INF-α单抗英利昔（Infliximab）治疗LCV网状青斑的顽固性下肢溃疡、丙肝相关的冷球蛋白血症性LCV、伴溃疡的LCV和ANCA相关性血管炎均有效，因INF-α参与了某些LCV的发病，故用其中和性药物是有希望的，但INF抑制剂也有可能诱发LCV。 2，抗粘附分子治疗：有报道用抗CD18单抗治疗有梗塞或坏疽危险的LCV有效，如5例LCV用抗CD18 20mg/d共3周治疗，结果显示4例临床症状迅速改善，表现为4周内溃疡痊愈，肢体功能恢复。 五、冷球蛋白血症性紫癜的治疗： 对症治疗十分重要，如避免突然寒冷等；治疗基础病，在丙肝相关性冷球蛋白血症性血管炎，治疗主要针对减少病毒负荷量和抑制B细胞克隆，一般用抗病毒药α-干扰素+利巴伟林，如无效或不能耐受时，可应用利妥昔（CD20 单抗）以抑制B淋巴细胞产生的免疫球蛋白；小剂量泼尼松（0.1~0.3mg/kg/d）短程治疗有时对紫癜、关节痛和乏力等表现有效，对肾和神经系统病变则需用较大剂量的泼尼松（0.5~1.5mg/kg/d）。秋水仙碱也可减轻紫癜、无力和下肢溃疡等症状；个别报告用沙利度胺对对合并多发性骨髓瘤的患者有效。 PAGE 4