骨髓增殖性肿瘤中医诊治概述_张翔

收稿日期:2012 － 07 － 16 基金项目:浙江省高校重中之重学科建设资助项目(1506006) 作者简介:张翔(1987 －) ，男，浙江杭州人，硕士研究生，研究方向: 中西医结合血液病临床及实验。 通讯作者:周郁鸿(1951 －) ，女，浙江杭州人，教授，博士研究生导 师，学士，研究方向:中西医结合血液病(再生障碍性贫 血、血小板减少症、干细胞移植、淋巴瘤等)。 管炎及仍未停止的肝纤维化进程，使其远期疗效仍不能令 人满意，目前仍为小儿难治性疾病。现有研究提示中药治 疗可能为本病带来希望，运用中医药治疗胆道闭锁 Kasai 术后患儿具有一定的潜力和优势，对提高胆道闭锁患儿的 生存率及生活质量具有重大意义［3］。 到目前为止，国内外尚未见有关小儿胆道闭锁术后的 中医证候报道。本院开展运用中医中药治疗小儿胆道闭锁 Kasai术后的观察已 6 年余，积累了一定经验。本研究对胆 道闭锁术后患儿的中医证候进行了初步统计，以期对胆道 闭锁术后的中医诊治提供依据。 本研究结果表明胆道闭锁 Kasai 术后患儿临床证候以 疲倦乏力、腹胀、纳差，舌质淡，或舌体胖有齿印等脾虚证表 现较为常见。由此可见，胆道闭锁术后与脾关系密切，其术 后的治疗应需重视“实脾”，正如古人早有“见肝之病，知肝 传脾，当先实脾”之说。结合肝脾相关理论可知，肝病常是 “起病在肝，寄病在脾”。 中医单一证候分布情况结果显示，主要以脾虚证、气滞 证、气虚证、血瘀证、寒湿证多见，分别占 86． 9%、85． 2%、 73． 8%、70． 5%、62． 3%，在胆道闭锁 Kasai 术后疾病的发展过 程中，大部分患儿素有脾虚不足或术后气损阳伤，若脾虚不运， 湿浊内生，寒湿阻滞，阻碍气机，血行瘀滞，而见气滞证、血瘀 证、寒湿证;而临床上则可出现各种相应的兼夹证候。 中医复合证型分布情况结果显示，胆道闭锁 Kasai 术 后的证候表现虚实兼夹，各种实证分布于气血阴阳虚证的 各种组合中，并与脾、肾、肺虚证相兼并存。胆道闭锁 Kasai 术后的治疗，需攻补兼施，以培补先天、后天之本为治疗之 本，并重视行气活血、温阳化湿，使正气存而邪易祛。 由于本病为少见病，本次研究纳入的病例数较少，尚未 对胆道闭锁 Kasai术后的证候进行动态演变规律分析，未 能全面分析胆道闭锁 Kasai术后的证候规律。这有待日后 进行多中心、较大样本的深入研究，以期更全面地胆道 闭锁 Kasai术后的证候规律，为胆道闭锁 Kasai术后的中医 诊治提供科学依据。 参考文献 ［1］ 邓铁涛．中医证候规范［M］．广州:广东省科技出版社，1990． ［2］ 国家技术监督局．中医临床诊疗术语证候部分［S］． 1997． ［3］ 柳静，陈芳，闫慧敏，等．胆道闭锁患儿术后的中药干预治疗 ［J］．实用儿科临床杂志，2009，24(23) :1838 － 1840． 第 30 卷 第 12 期 2 0 1 2年 1 2 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 30 No． 12 Dec． 2 0 1 2 中 华 中 医 药 2670 学 刊 骨髓增殖性肿瘤中医诊治概述 张翔，周郁鸿 (浙江中医药大学附属第一医院，浙江 杭州 310006) 摘 要:骨髓增殖性肿瘤是较为惰性的血液系统肿瘤，西医治疗以减轻肿瘤负荷、防治并发症为主，除 CML 外均缺乏特异性的疗法，而 JAK2V617F抑制剂的临床研究为 MPN的特异性靶向治疗提供了希望。中医在 MPN 的治疗中可以发挥其优势，起到辅助西药降低肿瘤负荷，减少并发症，提高治疗稳定性的作用，为临床 MPN 的中 西医结合治疗提供新的思路。 关键词:骨髓增殖性肿瘤;中医治疗 中图分类号:R738． 1 文献标识码:A 文章编号:1673 － 7717(2012)12 － 2670 － 04 Treatment of Myeloproliterative Neoplasms with Traditional Chinese Medicine ZHANG Xiang，ZHOU Yu-hong (The First Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310006，Zhejiang，China) Abstract:Myeloproliterative neoplasms(MPNs)are a series of inert tumors which act as persist increased hemocytes， there were no specific therapies for MPNs except tyrosine kinase inhibitor(TKI)such as imatinib，dasatinib and nilotinib for chronic myeloid leukaemia(CML) ，so at present therapies are only for reducing tumor loads and preventing complica- tions but not for curing． Inhibitor of JAK2V617F，as a targeted therapy，which has caught out for clinical trials now，has brought new hopes for curing． Traditional Chinese medicine(TCM)therapy has an advantage of treating MPNs through re- ducing tumor loads，preventing complications，and raising stability of curative effect when combined with western medi- cines，so it has come up with a new treatment concept for MPNs clinical treatments． Key words:myeloproliterative neoplasms;treatment of traditional Chinese medicine 0762 第 30 卷 第 12 期 2 0 1 2年 1 2 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 30 No． 12 Dec． 2 0 1 2 中 华 中 医 药 2671 学 刊 骨髓增殖性肿瘤是多能造血干细胞水平克隆性的一组 异质性疾病，特征为血细胞生成增加而成熟基本正常［1］， 疾病之间常可相互转化［2］，有血栓形成、髓外造血、骨髓纤 维化甚至转化为急性白血病的趋势［3］，但总体来讲，除 CML外该类疾病相对惰性进展，临床治疗常以羟基脲、干 扰素降低肿瘤负荷治疗为主。由于该病病程较长，且病情 凶险度较低，中医药可在该病的治疗中发挥重要的作用，起 到延缓病情发展，降低肿瘤负荷，减少血栓、骨髓纤维化等 并发症发生的效果。 1 MPN分型 MPN 原名为骨髓增殖性疾病，2008 年 WHO 髓系肿瘤 分类中［4］讲其命名为骨髓增殖性肿瘤，进一步强调了该 类疾病的性质，MPN主要包括 CML、PT、PV、PMF、CNL、CEL、 HES、MCD、MPN － U等，其中前四者临床较为多见。随着 Ph 染色体导致的 BCR － ABL 融合基因、JAK2V617F 突变［5］的 发现并用于诊断分型以及伊马替尼［6］、JAK2V617F 抑制 剂［7 －8］等靶向治疗药物的临床运用，MPN 分型更加注重分 子诊断，更加能够反应不同亚群之间治疗选择及预后的差 异。根据 Ph染色体是否阳性，可将 MPN分为 Ph阳性 MPN 和 Ph阴性 MPN，前者主要为 CML，后者包括 PV、PT、PMF 等;又根据 JAK2V617F是否阳性，可将 Ph阴性 MPN分为两 类，其中 PV、PT、PMF 的 JAK2617F 阳性率分别在 95%、 50%、50%左右。由于 JAK2V617F 抑制剂尚处于临床试验 阶段，故 Ph阴性 MPN仍是临床治疗的难点。 2 MPN西医治疗概述 MPN的治疗主要分为降低肿瘤负荷和防治并发症两 部分。对于 Ph阳性的 CML，伊马替尼为首选，慢性期患者 部分可以达到分子生物学反应，加速期或急变期患者的治 疗也有一定的积极意义，缓解后可考虑 Allo － HSCT;无条 件使用 TKI的患者常用 Hu、IFN 治疗，亦可能达到细胞遗 传学反应。对于 Ph阴性的 CML主要还是以 Hu治疗为主， IFN － α、白消安、Ara － C、HHT 亦可作为二线治疗选择［9］。 PT、PV治疗较为相似，主要以骨髓抑制药、IFN、血细胞单 采术［10］等降低肿瘤负荷，阿司匹林、双嘧达莫等防止血栓 形成［11］为主，另外阿那格雷为治疗 PT 的有效药物。PMF 应根据不同的时期分期治疗，早期外周血 WBC、PLT 及幼 稚增多时可用骨髓抑制药、IFN降低肿瘤细胞数，后期骨髓 衰竭可用促造血治疗及输血对症支持，有脾压迫症状者可 行脾区照射或切脾治疗，现已有沙利度胺［12 － 13］、硼替佐米、 5 －阿扎胞苷等试用于 PMF 治疗，取得一定效果。Ph 阴性 MPN以 JAK2V617F、MPLW515L /K 突变最为常见，靶向抑 制两个信号转导的药物尚处于临床试验当中，可能对 PV、 PT、PMF的治疗产生革命性的影响。总而言之，目前除 Ph 阳性的 CML有特效药 TKI外，另外 MPN仍以降低细胞数、 防止并发症、对症支持治疗为主，缺乏特异性的疗法，虽然 Allo － HSCT 是唯一可以治愈 MPN 的疗法，但是考虑部分 MPN的相对惰性进展，最终风险获益比难以令人满意，且 相关预处理方案仍未成熟，故相关信号通路抑制剂是目前 最值得期待的治疗 MPN的药物。 3 MPN中医诊治概述 临床常见的 MPN主要包括 CML、PT、PV、PMF等，均具 有起病隐匿，进展缓慢，病程漫长的特点，临床表现为头晕、 头痛、目赤、视力障碍、耳鸣、手足麻木、脾肿大及出血、血栓 等并发症，属中医血证、毒热、瘀血、癥瘕、积聚等范畴［14］， 病机主要以瘀血、毒热、正虚为特征［15］，且以瘀血内停的表 现最为突出［16 － 17］，然各疾病又有自身的特点，治疗当灵活 变通。 3． 1 慢性髓细胞白血病 CML 中医辨治多从毒、虚、瘀三 者入手，乃本虚标实之证，虚实互为因果［18］，相互影响，导 致病情进展。该病主要表现为脾脏肿大及外周血肿瘤细胞 增多，故以往从毒、瘀两者论治者较多，王运律［19］、徐军 娟［20］主张以治瘀为主，王展翔［21］则发现以清热解毒为主 的青黄散治疗该病有良好疗效，而后有医家将两者相结合， 创毒瘀同治之法［22 － 23］，两者兼顾，起到良好的疗效。随着 临床实践经验的丰富，诸多医家逐渐认识到“虚”在该病发 病中的作用，多在活血解毒的基础上加以扶正，甚至以扶正 为主法辨治，傅汝林［24］认为该病以肝肾精亏为本，使用滋 补肝肾、清热解毒化瘀法治之;高宏［25］则认为该病需在脾 胃，以益气健脾、清热解毒法治疗;陶淑春［26］则认为脾胃、 肝肾之虚均存在，当临床随证而治，将该病分为气血亏虚、 肝肾阴虚、癥瘕三型治疗。我们认为本病以毒、瘀为标，以 正虚为本，治疗必须重视扶助正气，不可攻邪太过，伤及正 气则无力抗邪，疾病容易进展，故应合理调配扶正和祛邪之 间的比例，起到扶正不留邪，祛邪不伤正的作用。 3． 2 真性红细胞增多症 PV主要变现为红细胞和全血容 量增多，血黏稠度增高，出现皮肤黏膜红紫，脾脏肿大，血管 和神经系统症状，病机以瘀为主，涉及肝、脾、肾三脏。活血 化瘀法［27 － 28］为治疗该病最常用之方法，贯穿病程始终，实 验证明该法可以诱导该病骨髓单个核细胞［29］及 CD +34细 胞［30］的凋亡，以降低肿瘤负荷，但是临床单用该法效果往 往不很理想，因瘀乃标证，多种病因均可引起血瘀之症，故 其他病机在 PV 中的作用不可忽视。PV 病机还包括热毒 和虚损两方面［31］，李慎贤［32］、侯淑英［33］、代喜平［34］认为该 病初期肝胆火盛的表现明显，分别运用龙胆泻肝汤、龙胆泻 肝饮、清肝化瘀汤加减治疗;张峰［35］认为该病以血瘀热毒 壅滞为主，主张以活血解毒法治疗;患者若使用骨髓抑制药 物治疗，往往出现热毒内蕴、伤及阴液的症候，该类患者以 养阴清热法最为适宜［36］;病至后期，患者往往出现气血不 足的表现，史奎钧［36］认为当健脾益气、滋补肝肾，帮助患者 康复。目前，尚有几味单药如水蛭［37］、大蓟［38］、玄参［39］等 重用治疗 PV，取得一定的效果。总体来讲，该病治疗不可 拘泥于活血化瘀一法，更应该重视本证的治疗，建立以活血 化瘀法为中心的多法联合治疗体系，提高临床对该病的认 知和疗效。 3． 3 原发性血小板增多症 PT主要变现为持续性血小板 增多，伴有自发性的皮肤黏膜出血、血栓形成、脾脏肿大，病 机以瘀为主，但临床单用活血化瘀之法非万全之策。苏凤 哲［40］认为 PT主要病机为因郁致瘀，气郁、血郁、痰郁均可 以导致血行不畅，且郁久可化热伤阴，进而导致 PLT 计数 居高不下，故主张以理气解郁、活血化瘀为治该病之大法， 制解郁降板汤;代喜平［41］亦认同郁在 PT病机中的地位，并 且明确郁当从肝论治，制疏肝化瘀汤，均取得良效。段 1762 第 30 卷 第 12 期 2 0 1 2年 1 2 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 30 No． 12 Dec． 2 0 1 2 中 华 中 医 药 2672 学 刊 赟［42］从血浊理论阐述 PT病机，并提出调和气血、化浊解郁 为治疗大法，为中医对该病的进一步认知开拓了思路。临 床治疗该病会进入重活血化瘀、轻其他治法的误区，从目前 研究进展来看，重视郁在 PT 发病中的作用十分重要，故临 床治疗应总体辨证，全面考虑，不可执一法而不变。 3． 4 原发性骨髓纤维化 PMF 主要以贫血、脾压迫症状 为主，病机主要以虚、瘀为主，兼有毒热，乃“本虚标实”之 证［43］，虚包括气虚不足、脾虚不摄、肝肾不足，实指瘀毒内 结，虚实两面互为因果。本病当分期论治，早期以脾大症状 为主，当以活血化瘀法治之;中后期贫血症状趋于明显，当 补血活血并举［44］。脾胃为气血生化之源，肾精与肝血同 源，气血亏虚治疗多从脾肾论治，范宝印［45］、代喜平［46］、赵 峻峰［47］、胡致平等［48］均以健脾益气、补益肝肾为大法，分 肾阳虚、肾阴虚两型辨治;活血化瘀法则贯穿治疗始终，临 床用药除使用较为平和的丹参、当归、赤芍、川芎等，多使用 莪术、穿山甲、大黄、莪术、三棱等活血破血［44］，散结消癥之 品，可有效缩小脾脏大小;PMF 外周血可见幼稚粒细胞、红 细胞，可从毒论治，可加用清热解毒药如白花蛇舌草、蒲公 英等［43］。 从目前的研究现状来看，中医治疗 MPN 不离“虚、毒、 瘀”3 个方面，然各疾病的主要矛盾不同，则治法调配上也 有一定的差异，其中 CML三者并重，PT、PV则以瘀为主导， PMF重视虚、瘀，故临床治疗该类疾病不可一概而论，还当 辨证辨病治疗。MPN各种疾病均有脾脏肿大的症状，活血 化瘀法用药多较为峻猛，三棱、莪术、山甲、水蛭、大黄、桃仁 等活血破血之药均为常用，若只是用较为平和的当归、川 芎、赤芍、丹参之类，恐效果不如峻药，但使用峻药的同时应 注意不可过用伤正。中医辨治重在灵活变通，因人而异，丰 富临床表现决定了该病证型的多样化，故具体到个人治疗 在谨守原则的基础上应随证而变，不可拘泥于传统治法，这 样才可起到最佳疗效。 4 中医在 MPN治疗中的地位 MPN西医常用骨髓抑制药物或者干扰素进行治疗，长 期使用 Hu或 IFN容易造成血三系低下，降低肿瘤细胞负 荷的同时将对正常造血的几系细胞造成杀伤，从而出现出 血、感染、贫血等并发症，给患者的治疗带来风险，故临床除 了指导患者如何正确对血三系进行检测并适时调整药量 外，加用中药可以减少骨髓抑制药物对正常细胞的造血的 抑制作用，降低并发症发生的风险，且有一定的辅助杀伤肿 瘤细胞的作用，可以更安全稳定的降低肿瘤细胞负荷。 MPN常见的并发症为血栓形成和脾肿大压迫，中医认为其 均和“瘀血”有关，使用活血化瘀中药可以在一定程度上减 少血栓形成，缩小脾脏，可避免用手术方法来减轻压迫症 状。由于 MPN自然病程较长，病情呈惰性进展，故中医在 该病的治疗中可以避免起效较慢的劣势，发挥综合调理作 用，有效的辅助西药发挥作用，提高治疗的稳定性，减少病 情的反复和相互转化，起到良好的疗效，但总的来说，中医 药在治疗血液系统肿瘤方面仍处于辅助地位。 5 本院经验 本院作为国家中医药(血液病)临床研究基地，不仅重 视西医技术在临床中的应用，更加重视中医药在各种血液 系统疾病治疗中的地位及合理应用，因此在中西医结合治 疗 MPN方面积累了丰富的经验。 CML有约有 50%以上患者发病年龄大于 60 岁，属老 年白血病范畴，本院认为需中西医结合治疗，自制“抗白延 年方”配合化疗使用，其中“抗白延年 1 号方”以清热解毒 为主，辅以益气养阴，用于化疗期辅助化疗，起到降低化疗 药物毒性，提高患者化疗耐受能力的作用;“抗白延年 2 号 方”以益气养阴为主，辅以清热解毒可以起到辅助正气，保 证化疗疗程充足，不致拖延，降低缓解后复发概率的作用; 两方的药物主要可以分为两类，益气养阴类包括黄芪、白 术、熟地、北沙参、太子参、山药、生地、麦冬、五味子等，清热 解毒类包括蛇舌草、山豆根、青蒿、龙葵、苦参、半枝莲等，两 方在围化疗期的序贯交替使用可以保证化疗顺利展开，提 高整体疗效。 本院认为 PV的治疗应将活血化瘀法贯穿始终，但不 可拘泥于该法，因瘀血为标，虚、郁为本，两者皆可致瘀，且 PV为肿瘤疾病，兼有毒邪，故临床治疗多法并用，除活血化 瘀之外常联合益气养阴、疏肝理气、清热解毒三法。用药上 以桃红四物汤合四逆散加减为主，结合黄芪、党参、白术、麦 冬、女贞子益气养阴，蛇舌草、半枝莲清热解毒，同时用药注 重顾护胃气，常用稻芽、麦芽、米仁等和胃消食，防止活血、 清热药物伤胃。 PT治疗重视“痰瘀同治”，本院认为气郁不仅可导致血 行不畅，且同时可影响水液代谢，水液停聚则生痰，痰瘀互 结则使病情缠绵，故该病其本在气郁，其标在痰瘀，法当疏 肝解郁，化痰散瘀。用药上以重用丹参合温胆汤及三子养 亲汤加减为主，柴胡、川朴、防风、绿梅花理气疏肝，当归活 血化瘀，考虑痰瘀互结日久则容易产生郁热，常加用知母、 淡竹叶清利郁热，同时用药注意保护胃气，加米仁、六神曲 健脾和胃消食。 本院辨治 PMF分为痰瘀阻滞和气血亏虚两型，疾病早 期以痰瘀阻滞型为主，治以活血化瘀、健脾化浊法，方用血 府逐瘀汤合甘姜苓术汤加减;疾病中后期可见气血亏虚型， 治以活血养血、调补肝肾，方用自制补髓生血汤加减，其中 方中重用仙鹤草，起到收敛止血的作用。 6 总 结 MPN为相对惰性的肿瘤疾病，病程迁延漫长，中医对 该类患者有良好的治疗作用，但从整体疗法选择来看尚属 辅助地位，然我们认为中医以“虚、毒、瘀”为辨证核心的治 疗体系在减毒增效、提高治疗稳定性方面有不可替代的作 用，故将来中医药疗法有望成为一种主流疗法在 MPN的治 疗中发挥重要作用。中医治疗 MPN 的有效性经大量实践 证明是确实存在的，然由于中医注重个体化治疗的特点所 致，现缺乏多中心大样本随机双盲对照的临床试验，故其有 效性可能不被国外乃至国内西医专家所认可，因此在不断 深入探寻 MPN发病机制的同时，需要集合多方资源，协作 开展大规模规范化的临床研究，取得中医特色的循证证据， 造福患者。 参考文献 ［1］ 林茂芳． 骨髓增殖性疾病的若干进展［J］． 现代实用医学， 2007，19(9) :685 － 686． 2762 第 30 卷 第 12 期 2 0 1 2年 1 2 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol． 30 No． 12 Dec． 2 0 1 2 中 华 中 医 药 2673 学 刊 ［2］ 王一，左安兰，刘英慧，等． 356 例骨髓增殖性疾病的相互转 化及其并发症［J］．中华血液学杂志，2002，23(6) :314 － 317． ［3］ 刘柳，肖志坚．骨髓增殖性肿瘤发病分子机制研究进展［J］． 中国实验血液学杂志，2011，19(1) :239 － 243． ［4］ Tefferi A，Vardiman JW． Classification and diagnosis of myelo- proliferative neoplasms:The 2008 World Health Organization cri- 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