朗格汉斯细胞与银屑病1

导 KC增殖 ；大量 KC增殖又将进一步导致 NGF 达增高。显然，这是一恶性循环的过程，最终 将导致银屑病皮损。 三、结语 过去 l0余年，有关银屑病发病机制的研究 已取得了显著进展。然而，银屑病炎症过程 中 的分子基础仍未完全澄清。银屑病独特的炎症 和增殖过程涉及到细胞因子、趋化因子、生长因 子、粘附分子、神经肽和T细胞受体等作为一个 整体的作用。近来对 NGF方面的研究，进一步 证明神经源性炎症或神经免疫机制在银屑病中 起重要作用，虽然还远不是银屑病病理机制的 阐明，但却为人们带来了一些新认识。 参 考 文 献 1 Father EM et a1．Int J Dermato1．1991；30：8一l2 2 Raychaudhurl SP el a1．1nt J Dermatal，1995：34：685 3 Misery L．Br J Dermatal，1997；137：843—850 l51 4 Fantini F et a1．Int J De rmatol，1994；33：308—311 5 Ansel JC et a1．J Invest Dennatol，1996：106：198—2O4 6 Pincelli C et al JInvest Dennatol S3,anp Proe，1997；2： 31-36 7 Pi1342elli C n al J Invest Dennato1．1994；l03：l3—18 8 PiI"ICelli C el al J Invest Dennato1．1997；l09：757-764 9 Konstantin~va NV et a1．Arch De rmatol Res 1998： 290：610—614 10 1．mnbiase A et a1．J Allergy Clin Immuna1．1997；100： 408-414 ll Norm DA 毗 a1．J Invest Dermatal，I997；109：i-4 12 Farber EM et a1．Int J De rmato1．1999；38：l2-15 13 Krmnp J el a1．JInvestDe rmatol，1995t104：586 14 Fantini F el al J Invest De rmato1．1995；l05：854-855 15 Farbe*EM 时 a1．Br J Dernmtol，1996；135：84l 16 Raychaudhurl SP el a1．Aeta De rm Venereol，1998；78： 84—86 l7 Wilkinson D1 et a1．Exp Dermatol 1994：3：239-245 18 Rayehaud~url SP et a1．Aeta Derm VenereoI，1999；79： 9—11 朗 格 汉 斯 细 胞 与 银 屑 病 ⋯⋯ ⋯科祭 摹蓑 z 摘要 朗格汉斯细胞已被确认为树突状细胞的一个亚群，可由CD34 造血于细胞发育而来 银屑 病患者表皮朗格汉斯细胞的表型及功能均与正常人的朗格汉斯细胞不同。目前关于朗格汉斯细胞在银 屑病发病中作用的研究集中在朗格汉斯细胞是否通过一氧化氮触发了银屑病，以及是否促进了银屑病 的病程这两方面。针对朗格汉斯细胞在银屑病发生、发展中的作甩可以提出袷疗银屑病新策略。 良性增殖为特征的皮肤疾病，其确切的发病机 制尚不清楚，至今治疗仍较困难。一般认为它 是一种自身免疫性疾病，与遗传、感染等多种因 素有关。最近随着对树突状细胞研究的不断深 本文所用主要缩写 ：KC：角质形 成细胞 ，LC：朗格汉斯 细胞 GM。CSF：粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子 ，PKC：蛋 白激酶 c CGRP 降钙素基因相关酞 )作为树突状细胞亚群之 一 的观点也逐渐得到认可，且对 LC的研究也受 到广泛的重视。现越来越多的研究表明，LC在 银屑病的发生发展中起着重要作用，且与银屑 病的治疗密切相关，下面对此作一综述。 一 、 LC的来源厦其特征 Lc是存在于表皮、支气管及粘膜部位的树 突状细胞，在机体的防御机制中发挥着重要作 维普资讯 http://www.cqvip.com 152 用。当受到抗原刺激时，Lc迁移至淋巴结的T 淋巴细胞区，激活幼稚的 T细胞(naive T cells) 从而引起免疫反应。以往认为 Lc是黑素细胞 系或属于神经系统，这些观点现已被否认，目前 比较一致的看法是 Lc来源于骨髓多能造血干 细胞，它是树突状细胞分化发育过程中的一个 亚群，属未成熟树突状细胞，在摄取并加工处理 抗原后向T淋巴细胞区迁移时逐渐分化为成熟 的树突状细胞，但其前体细胞分化发育为Lc的 确切途径仍不十分清楚。有学者发现 CD34 造 血干细胞可分化发育为 Lc，如 Strunk等⋯1的研 究表明 ，外周血来源的CD34 ／CLA (皮肤归巢 抗原)干细胞在有血清培养条件下，受到粒细胞 一 巨噬细胞集落刺激因子(GIM．CSF)、a肿瘤坏 死因子的作用下，经 10—18天培养后能发育为 LC。Str~bl认为 CD34 造血干细胞在无血清培 养条件下，在 GIM．CSF、a肿瘤坏死因子、干细胞 因子及转化生长因子的刺激下也可分化发育为 Lc。而 Geissman等[ ， 的研究表明，人外周血 CD14 单核细胞在 GM．CSF、白介素一4(几．4)及 转化生长因子一B1的培养下也可分化发育为 Lc，因此他们认为单核细胞也是 LC的前体。 由于单核细胞也可由CD34 造血干细胞分化发 育而来，因此可以认为单核细胞是 CD34 造血 干细胞向LC分化发育的一个中间阶段，这样上 述两种关于 LC分化发育的观点就可以得到统 一：CD34 造血干细胞可先分化发育为单核细 胞，再进一步分化发育为LC。当然 CD34 造血 干细胞及单核细胞也会在其他条件下分化发育 为其他类型的细胞。 Lc与其它亚群树突状细胞有许多共同点， 但也有其本身的特征。其最突出的特点是含有 朗格汉斯颗粒或称 Birbeck颗粒，它在超微结构 水平是呈杆状或球拍状的细胞器 ，这是 Lc的标 志性鉴别结构。此细胞器含有 LC特异性颗粒 抗原(Lag)，可采用单克隆抗体通过免疫组化法 或流式细胞仪鉴别。Lc还存在一些有助于将 其与其他树突状细胞亚群区分开的特征，如表 达的皮肤归巢抗原、共表达 FcqRⅡ(CD3z)和 E 一 钙粘着蛋白分子、高表达CDla分子等 。 二 、银屑病患者表皮 LC的特点 早就有学者发现银屑病患者 的 KC能高表 达单核细胞趋化因子一1，Nakamura等 J通过动 物实验证实单核细胞趋化因子一1能够将 Lc趋 化至皮肤 ，但作者未提及银屑病患者皮损区 Lc 的数量是否增多。Zemelman等l5J的研究发现 银屑病患者皮损区LC的数量明显较非皮损区 减少。对 Lc表型的研究也表明，银屑病患者表 皮 Lc的表型表现出其被活化的特点，如 Ohki 等- J发现寻常型银屑病表皮 Lc表达 CD86明 显增强，而在正常人表皮 Lc中未检测到该分子 的表达。Ross等- ]认为，来源于 CD34 造血干 细胞的Lc，从骨髓中迁移至血液再至皮肤，受 到抗原刺激后离开表皮迁移至局部淋巴结，其 出入皮肤的过程需要一些表面粘附分子的介 导。他们在实验中发现银屑病患者 Lc上选择 素配体(sialyl Lewis X)的表达增强，并伴随 E一 选择素在皮肤内皮上的表达也增强。而 E一选 择素与sialyl Lewis X之问的相互作用在 Lc迁 移进出皮肤中起着重要作用。但也有与以上结 果相反的报道，如 Griffiths等Is J研究表明细胞 间粘附分子一3在银屑病患者 LC上的表达密度 明显较正常人降低，而 LC正是通过细胞间粘附 分子一3与CD4 T细胞表面的淋巴细胞功能相 关抗原一1的相互作用来完成抗原递呈功能，因 此在银屑病患者，Lc的功能也很可能因细胞间 粘附分子一3等表达的变化而受到一定的影响。 三、LC在银屑病发生、发展 中的作用 蛋白激酶 C一13(PKC．日)在信号传导过程中 起着重要作用，能调节细胞的功能，包括生长、 发育、细胞因子的产生和粘附分子的表达等， PKC．B也能传导 Lc趋化的信号。Fisher等在 研究中发现银屑病皮损部位 Lc的PKC．B浓度 比非皮损区降低 80％，而 Kc中PKC的亚型 (PKC．℃)的浓度提高两倍。这与 Reynolds等_9 J 对PKC．B在银屑病患者表皮 Lc上表达的研究 结果相一致 ，表明在银屑病 中是 Lc而非 KC的 PKC被强烈激活 。银 屑病 中表皮 LC表 达的 PKC．日的活化说明 Lc与银屑病的发生 、发展具 维普资讯 http://www.cqvip.com 有密切关系。 目前 ，该方面研究集中在 以下两 方 面 ： (一 )LC是否通过一氧化氮触发 了银屑病 的发病机制：1997年 M0rhenn【10]根据 Lc内诱 导型一氧化氮合成酶(iNOS)的产生及 PKC．口的 活化，首次提出LC通过产生一氧化氮来诱发银 屑病的观点。作者认为由于银屑病的皮损具有 许多与无菌伤口相类似的特征包括 Lc的聚集 等，而无菌伤口处一氧化氮的聚集也会引起类 似于银屑病皮损的组织特征，且由于银屑病皮 损处Lc可通过诱导型一氧化氮合成酶合成一 氧化氮 ，因此 ，LC产生的一氧化氮很可能在银 屑病病变中发挥了重要作用。其作用机制在于 引起相邻KC的括化，促进了 KC cGNP的合成 (cGMP是一种潜在的 KC有丝分裂原，能促使 KC增殖)而诱发了银屑病。一氧化氮作用的另 一 机制在于 KC自分泌一氧化氮不足而不能有 效抑制 的巨噬细胞合成 的表皮生长 因子的作 用。表皮生长因子也是一种有效的KC增殖刺 激因子，它能通过酪氨酸磷酸化机制引起 KC 的增殖。在正常伤口愈合的过程中，一氧化氮 和表皮生长因子的作用相互拮抗，一氧化氮的 聚集能抑制表皮生长因子的活化，相应地表皮 生长因子也能抑制一氧化氮的产生，这种相互 拮抗控制了伤口的愈合过程。而在银屑病皮损 中，KC不能产生足够的一氧化氮抑制表皮生长 因子介导的增殖水平降低；而LC能持续产生低 水平一氧化氮，一旦受到刺激产生更多的一氧 化氮 ，则会导 致 cGMP引起 相邻 KC的有丝分 裂。因此一氧化氮与表皮生长因子合成的精确 调节受到干扰就会导致银屑病。对这一观点 MckenzieE11 等人提出疑议，他们认为是 Kc产 生大量一氧化氮而不是Lc产生；其次 cGMP对 KC的作用 目前有人认为是抑制 KC的增殖促 进其分化 ，再者 ，KC能产生足量一氧化氮来对 抗表皮生长因子刺激 KC的生长。Norhenn_】 在 1998年再次强调是 Lc而不是 KC产生一氧 化氮从而诱发 Kc的增殖，KC产生一氧化氮仅 是配合了LC诱发了银屑病。 (二)LC是否 促进 了银 屑病 的病 程： 153 Kawaguehi等 ”J认为银屑病的加剧与精神因素 有关 ，而 LC在其中发挥了重要作用。他们将小 鼠设置成两个对照组，并从迟发性变态反应强 度的减弱、Ia LC形态的改变及数 目和面积的 改变、la LC面积及迟发性变态反应恢复的时 间、降钙素基因相关肽(CGRP)在神经上的表达 的密度等几个方面进行研究，结果发现，实验组 小鼠给予 8小时精神压力后迟发性变态反应明 显减弱，仅为对照组的 51％；同时 Ia Lc在形 态上与对照组相比变得更小、更圆，没有或仅有 短树突；在数 目上 la LC几乎没有变化，但 LC 平均面积明显减小，在受到精神压力 8小时后 仅为对照组的 65％，la+LC面积及树突结构的 回复与迟发性变态反应的恢复有关，当撤除压 力24小时后 la LC面积及树突结构恢复到对 照组的状态，而迟发性变态反应恢复到对照组 的 81％的水平；CGRP在神经上的表达密度 比 对照组明显增强 1．6倍，而 CGRP具有抑制 LC 递呈抗原的功能。因此得出结论：压力诱导的 对迟发性变态反应的抑制是由于 CGRP的升 高，LC形态的改变抑制了LC递呈抗原的功能， 进而影响皮肤中免疫系统的细胞成分，导致银 屑病的加剧。这一结论正与 Hosoi[14]发表的 CGRP调节 LC的功能一文相符 ，后者在研究中 发现 CGRP具有免疫调节作用，抑制LC抗原递 呈功能，是神经系统与免疫功能之间相互作用 的一个部位，也就可以说明精神压力通过LC加 剧了银屑病。 四、LC与银屑翥的治疗 通过以上概述可以发现 LC在银屑病发生、 发展方面起了一定作用。如果对 LC诱发、加剧 银屑病的某个或某几个环节加以阻断，那么银 屑病的治疗就可能有所突破。近几年研究得较 多的是维生素 D3类似物卡泊三醇、T肽、PUVA 及环孢素 A等。有学者在研究中发现【is]，卡泊 三醇软膏用于正常人皮肤 4天可导致 CDla LC数目减少并且每个细胞的树突数 目减少，同 时在正常人皮肤分离的 Lc悬液中卡泊三醇明 显抑制刺激抗原依赖性 T细胞增殖。而 T淋巴 维普资讯 http://www.cqvip.com 154 细胞的局部活化在银屑病 中起了重要作用。T 肽_1 是一种对 CD4受体具有亲和力的八肽 ，银 屑病患者经T肽治疗后，Lc的分布及密度明显 改变，进而临床及病理组织方面得到改善。PU， VA[”]的治疗 有两种 ，一种是 经典 的 PUVA治 疗 ，另一种是非间隙性 PUVA治疗，这两种治疗 的确切作用机制仍不太清楚，但经过两种 方法治疗后 Lc的数 目和形态明显改变。有学 者 l J研究表明，环孢素 A治疗银屑病的作用机 制部分是由于环孢素A抑制表皮抗原递呈细胞 活性，进而影响了细胞免疫过程。另有人- 发 现用环孢紊 A治疗银屑病使 Lc的 DNA合成 受到抑制。以上涉及到的几种药物治疗方法虽 是近几年来较新颖、较有效的，它们的疗效部分 通过 Lc介导，但如何在体内充分发挥它们的作 用达到完全治愈的目的仍需进一步研究 五 、结语 皮肤 LC可 由CD34 造血前体 细胞在特定 的条件下分化、发育为具有特定表型与功能的 LC，在皮肤内承担着重要的抗原递呈功能。银 屑病作为一种具有遗传特性的皮肤疾病，对它 的发病机制有多种假说，对它的治疗也只能达 到临床改善。随着树突状细胞逐渐成为研究中 一 个不断升温的热点，LC作为树突状细胞中一 个亚群自然也得到大家的重视，近几年人们将 它与银屑病联系在一起，对它在银屑病中的作 用加以研究，相信随着研究的不断深入，可以从 某一侧面来解释有关银屑病治疗药物的可能机 理，或通过 Lc来提高银屑病的疗效。 参 考 文 材 l Smmk BD et a1．J Exp t／led，1997；185(6)：1131~1136 2 Geissm~m BFn a1．J Exp Med．1998；187(6)：961— 966 3 Strobl H el a1．1mmunoblo1．1998：198：588郴 4 Nak~ a K et a1．J lnve~Demm ，1995；105(5)： 635—643 5 Zemelm~m V et al Br J Demm ．1994；130(3)：3117— 3l1 6 Ohki On a1．Br Jlle~matol，1997；136(6)：838—845 7 R。ss EL el a1．Immunology．1994~81(2)：303—308 8 Gritt~ths CE et a1．Br J De,rmato1．1995；133(6)：823— 829 9 Re咖 lds NJ el a1．Br J Den~etol，1995；133(2)：157— 161 10 Mmhem VB．1mmtmd Today．1997；18(9)：433--436 11 Mcke~zieRe el a1．1mmunolToday．1998；19(9)：427- 428 12 Mo~enn VB．Immtmdog']Today．1998；19(9)：427- 428 13 K 哪gucIIi Y el a1．Clin E印 lmmmol，1997；109(2)： 397—401 l4舶 J et a1．Nature．1993；363(6425)：159-163 15Dm TN el a1．J[nve~ Dermatol SyInP Proc，1996；l “)：72-77 16 w l1g L el a1．J De,rmatol Sei，1995~9(1)：20-26 17 Gu0 Zn a1．J De,rmatol Sei．1992；3(2)：91—96 18 Baa也酬 O n a1．J Inve~t De,rmatol，1989；92(2)： 1911-195 19 H~fftek M d a1．Reg Immmol，1990-1991；3(5)：236_ 241 办班消息 根据有关方面的，中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所(医院 )2000年9月拟在 南京举办卫生都批准的国家缓继续医学教育项目，“皮肤外用制剂进展研讨班 (编号2~0-11-02-002)。主要内容 为：皮肤常用外用剂型的配制经验及发展现状；外用制制剂新的辅料的应用及新剂型的开发：皮肤科药物进展及治 疗原则；外用制剂质量检验方法与技术。参加对象应具有中级职称以上医院药学专业人员，其它医务人员愿参加 者亦可报名。学习结束考试台格者颁发结业证，并授予国家继续教育 I类学分。学费 600元。报名截止7月底。 欲参加者请写明参加班的名称，姓名、职称、所在单位、通讯地址、邮编与电话。来信请寄：南京市蒋王庙街 12号奉 所科教处王毓萍收，我们将按报名顺序寄正式报到；邮编：210042，电话：(025)5424519。 维普资讯 http://www.cqvip.com