胃肠道间质瘤诊疗进展_刘海丹

昆 明 医 学 院 学 报 2012，（1B）：59～ 62 Journal of Kunming Medical University CN 53 -1049/ R ［作者简介］ 刘海丹（1981～），女，河北唐山市人，医学硕士，主要从事胃肠道肿瘤疾病研究工作. 胃肠道间质瘤诊疗进展 刘海丹 综述 罗华友 审校 （昆明医学院第一附属医院胃肠与甲状腺外科，云南昆明 650032） ［摘要］胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤．GIST缺乏特异性临床表现，主要表现有消 化道出血、腹痛、腹部包块等．临床诊断主要靠内镜检查、CT和术中探查；病理确诊主要依靠组织学特点和免疫 组织化学标记物．外科手术完整切除仍是 GIST的首选治疗，甲磺酸伊马替尼是复发、转移性 GIST的标准一 线治疗药物．GIST基因突变情况的检测可以更好的指导靶向治疗．肿瘤是否根治性切除与危险度分级是影响生存 预后的独立预后因素． ［关键词］胃肠道间质瘤；诊断；治疗；进展 ［中图分类号］ R735.2［文献标识码］ A［文章编号］ 1003－4706（2012） 1B－0059－04 Progress in The Treatment and Diagnosis of Gast roin t est inal St ormal Tumor LIUHai－dan，LUOHua－you （Gastrointestinal and Thyroid Surgery，The 1st Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming Yunnan 650032，China） ［Abstract］ Gastrointestinal stromal tumor（GIST） is the most common mesenchymal neoplasm in the gastrointestinal tract，which may have the aggressive clinical behavior．GIST lacks specific clinical manifestation． The main manifestations include alimentary tract hemorrhage， abdominal pain， abdominal mass and so forth． Clinical diagnosis mainly depends on endoscopy， CT and operations research．Pathological diagnosis relies on histological characteristics and immunohistochemistry detection of tumor markers．Complete resection is still the first choice for GIST diseases．Imatinib mesylate is the first choice for relapsing and metastatic GIST．Detection of GIST gene mutation can instruct the application of target therapy．Whether can be radically excised and risk classification are two factors that independently affect prognostic survival. ［Key words］ Gastroiniestinal stromal tumor；Diagnosis；Treatment；Progress 胃肠道间质瘤 （gastrointestinal stromal tumors， GIST） 被定义为组织学上富于梭形细胞、上皮样 细胞或者偶尔发生于多形性细胞，呈束状、弥漫状 排列，免疫表型上表达 c- kit蛋白（CD117）、巢蛋 白 （nestin） 以及功能未知蛋白（DOG1），遗传学 上存在频发性 c- kit基因以及血小板源性生子因子 受体 -α（platelet derived growth factor receptor， PDGFR-α） 基因突变，具有广谱生物学行为，可 能起源于幼稚间质干细胞向卡哈尔间质细胞 （interstitialcells of Cajal， ICC） 分化的消化道最常 见的间叶源性肿瘤. Mazur等[1]于 1983年运用电镜和免疫组织化学 技术发现肿瘤无明确肌性或神经鞘膜的超微结构和 免疫表型，却类似于未分化的幼稚间充质细胞，从 而提出 GIST 的概念．Hirota 等 [2]于 1998 年发现 GIST的 c- kit原癌基因获得性功能突变能表达 KIT 蛋白 （CD117），并指出 GIST来源于胃肠道起搏 细胞，此时“GIST”才与其他胃肠道实体瘤区别 开．世界卫生组织 （WHO） 消化系肿瘤分类 （2000年版） 将 GIST与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、 脂肪瘤等相区别 [ 3]．2003年，Heinrich在 GIST无 c- kit基因突变的病例中又发现 PDGFRA基因的突 变[4]．回顾性研究证实，以往诊断的胃肠道平滑肌 瘤和神经鞘瘤多属于 GIST[5]. 第 33卷昆 明 医 学 院 学 报60 1 流行病学及临床表现 GIST在儿童极少发生，最常见于 40～80岁之 间，中位年龄接近 58岁[6]，男性发病率略高于女 性．中国每年的 GIST发病人数应在 2～3万例之 间，但目前实际的仅 2000 例 /年[7]．GIST在 胃肠道好发部位依次为：胃（50％～70％）、小肠 （25％～35％）、结肠和直肠占 10%，消化道的其 余部位如胆囊，阑尾，网膜等也有个别报道，约占 5%[8]食管（2％～3％）．少数患者发生于腹膜、肠 系膜、腹膜后，称为胃肠道外间质瘤（EGIST）[9]． GIST具有侵袭性生物学行为，肝转移和腹腔内播 散是 GIST最常见的转移途径，也是进展期 GIST 患者死亡的两大原因 [10]．GIST临床表现和消化道 其它肿瘤类似，主要取决于肿瘤的大小，发生部 位，肿物与胃肠的关系，及肿瘤潜在恶性程度．肿 瘤直径＜2 cm者，常无症状．食管 GIST可表现为 逐渐加重的吞咽困难，胃部来源的 GIST常表现为 腹痛，厌食，体重减轻以及胃肠道出血（呕血、黑 便） 等，小肠 GIST常为非特异性的腹痛，出血和 腹部肿块等表现，常被误诊为胃十二指肠溃疡，以 及胆石症等．直肠 GIST以便血和排便习惯改变为 主． 2 影像学检查 2.1 X线钡餐 X线钡餐检查虽可观察胃外肿块引起胃与邻 近器官的压迫、移位及变形等，但观察肿块与胃的 关系常受到一定限制． 2.2 内窥镜及内镜下超声 在超声内镜下 GIST通常表现为发自胃肠壁第 4层回声区（固有肌层） 的低回声实质性病变[11，12 ]. 在超声内镜引导下细针吸活检术是非手术而确诊 GIST的另一种方法．因此对有不明原因的非特异 性消化道症状的患者，提倡行超声胃镜筛查． 2.3 CT 、B超及 MRI CT检查对判断 GIST的起源、大小、肿块内的 密度改变（出血、坏死、囊变等），邻近结构的侵 犯、远处转移具有优势．CT尚能显示出很细小的 钙化点，其定性准确度高，但肿瘤体积很大时其定 位能力有限[13]．CT及 B超对于发现肝转移灶的敏 感度高，可应用于常规筛查及术后随访检查．CT 和 MRI增强扫描有助于发现肝脏和腹膜是否转移 [14]. 2.4 FDG PET/CT 检查 PET其显像结果往往与临床症状缓解相一致； 早期应用 PET，可以剔除大约 15％用药无效者[15]． FDG PET/CT可发现并确定恶性 GISTS的转移，转 移灶一般为高代谢，少数表现代谢不增高，它还可 作为 STI- 57l治疗肿瘤后的疗效评价，其效果明显 优于 CT[16]. 3 病理特点 3.1 大体特点 GIST多位于胃肠道的固有肌层，肿瘤大小差 异显著，无包膜，偶见假包膜．约 95％肿瘤呈孤 立性肿块，表现为膨胀性生长，向腔内生长使粘膜 隆起，引起继发性溃疡．肿块同时向内、向外生长 致肌壁内外均有肿瘤呈哑铃状．肿瘤向外、向浆膜 下生长，甚至肿瘤主体在壁外，有蒂与胃肠壁固有 层相连，部分肿瘤表现为肠系膜或大网膜包块．切 面平坦，灰白或灰红色，呈编织状或颗粒状，或均 质细腻，鱼肉状，体积较大的 GIST瘤体中心可见 出血、坏死、囊性变等继发性改变． 3.2 组织学特点 3.2.1 组织起源 国内外许多学者认为 GIST起源 于胃肠壁中的 ICC，最近又有证据显示在网膜也发 现了这种细胞. 3.2.2 组织学超微结构特征 GIST的肿瘤细胞可 分 3型：上皮样细胞型、梭形细胞型及混合型．多 数学者认为 GIST的超微架构与其他间质细胞相比 无特殊性 [17，18]． 3.3 免疫组化特点 在 GIST病变周围总有 CDll7阳性的梭形肿瘤 细胞增生[19]．CDll7抗原是 KIT蛋白，能促进细胞 增殖和 /或抑制细胞凋亡[20]. GIST患者中 CD34（人 造血干细胞抗原） 阳性率 60%～70%， SMA（平 滑肌肌动蛋白） 阳性率 30%～40%，S- 100阳性率 5%，Desmin阳性率 5%～10%[21]． DOG- 1是一种 C蛋白激酶，是近年发现 GIST 新的特异性标志物．DOG- 1的敏感性和特异性均 比较好，不论 KIT或 PDGFR 基因突变均可显示 阳性[22]. 4 GIST 的分类 WHO将其分为良性、不确定的恶性潜能和恶 性三类[3]．据 Lewin标准，GIST的恶性指标：（1） 转移（组织学证实）；（2） 浸润至邻近器官．潜在 刘海丹，等．胃肠道间质瘤诊疗进展 61第 1B期 恶性指标：（1） 肿瘤 >5.5 cm；（2） 核分裂相 >5 （×50 HPF）； （3） 肿瘤坏死； （4） 核异型性明 显；（5） 细胞丰富；（6） 上皮样细胞呈巢或腺泡 状．良性 GIST无任何恶性指标，潜在恶性 GIST 仅有一项潜在恶性指标；恶性 GIST有一项肯定恶 性指标或两项潜在恶性指标． 典型的恶性 GIST在腹腔内扩散形成多发性肿 瘤结节，最常见的远处转移是肝，其次是肺和骨. 近期研究发现，GIST即使是直径 <2 cm，也会复发 和转移，因此对局限性 GIST生物学行为的评估， 目前倾向用危险程度代替良恶性[13 ]． 5 治疗 5.1 外科治疗 外科手术切除是 GIST的首选治疗．术中确保 肿瘤完整切除及避免肿瘤破裂较肿瘤广泛切除更有 意义．因此手术操作务必轻柔，并严守无瘤术原 则． 5.1.1 合理的手术切除范围 应据肿瘤的部位、 大小、性质和患者的全身情况确定手术切缘和范 围．（1） 胃 GIST多发或与胃壁广泛粘连的肿瘤 应行根治性胃大部切除或全胃切除；贲门部肿瘤应 行胃近端切除；幽门部肿瘤行胃远端切除；其他部 位首选楔形切除，手术应保证切缘阴性．不提倡常 规扩大切除或系统性的淋巴结清扫；（2） 十二指 肠 GIST局部复发后治疗效果很差，因此对高度恶 性且可安全耐受手术的十二指肠 GIST患者，宜行 胰十二指肠切除术；对于低度恶性或手术风险较大 的十二指肠 GIST患者，可考虑局部切除； （3） 小肠 GIST的淋巴结转移率为 7％~14％，因此，不 仅应切除 >10 cm的肠管，还应最大限度地切除相 应的小肠系膜；（4） 低位直肠 GIST如低度恶性 且肿瘤直径 ＜2.0 cm的可行局部切除术；而肿瘤 恶性度高和肿瘤较大时，应行腹会阴联合切除术． 5.1.2 局限性 GIST 腹腔镜治疗 腹腔镜手术的 指征仍有争议．Iwahashi等[23]提出为避免术中肿瘤 的意外破溃与脱落，腹腔镜手术应选择瘤体直径在 5 cm以下．2005年欧洲肿瘤内科学会建议仅当瘤 体直径 2 cm才可考虑选择腹腔镜手术切除[24]．柯 重伟 [25]等认为腹腔镜胃间质瘤的手术适应症为： （1）瘤体直径≤5 cm；（2）辅助检查示肿瘤边界 整齐、质地均一；（3）无胃外侵犯和腹腔转移征 象． 5.1.3 GIST 复发转移 多数学者倾向再次手术 切．GIST肝转移的外科治疗原则是：尽可能完整 切除肿瘤，并获得 1 cm的无瘤切缘．手术方式的 选择应根据肿瘤的部位、大小、数量、肝功能情况 等，因肝转移瘤具有多发性、跨肝段及隐匿性等特 点，且大多无肝硬化背景，因而常行较大范围的规 则性切除． 5.2 分子靶向治疗在复发、转移性 GIST 中的应 用 分子靶向制剂甲磺酸伊马替尼针对复发胃肠间 质瘤，安全性高[26].伊马替将晚期 GIST患者中位生 存期由 19个月延长至 57 个月，临床获益率高达 84％，开创了 GIST乃至整个恶性肿瘤治疗的新纪 元[27]．欧洲研究治疗组织 （EORTC）[28，29]进行的临 床Ⅰ期研究 GIST患者初始剂量 400 mg/d即可，如 果病情进展可增加剂量使部分患者再次获益[29]．近 年来苹果酸舒尼替尼（SU） [30]成为继伊马替尼之后 又一有效药物．研究证实舒尼替尼对伊马替尼治疗 失败或不能耐受的 GIST病人的临床疗效和生存期 的影响与肿瘤基因突变类型明显相关[31]. 5.3 综合治疗 手术是治疗 GIST首选方法．对失去手术机会 的 GIST使用分子靶向药物治疗后肿瘤缩小能获得 手术机会提高治愈率．对一些高度恶性潜能的 GIST可术后使用分子靶向药物继续治疗． 6 预后 2008年，NIH专门组织专家重新讨论了原发 GIST切除后的风险分级，将原发肿瘤部位（原发 于胃以外的 GIST较原发胃的 GIST预后差） 和肿 瘤破裂作为预后的评估指标[32]. ［参考文献］ ［1］ MAZUR MT，CLARKH B．Gastric stromal tumors［J］.A- m J Surg Pathol，1983，7：507－519． ［2］ HIROTA S，ISOZAKI K，MORIYAMAY，et al．Gain of f - unction mutations of ckit in human gastrointestinal stromal tumors［J］．Science，1998，279：577－580． ［3］ MIETTINENM，BLAY J Y，SOBIN LH．Mesenchymal t - umors of the stromal.Hamilton SR.Aaltonen LA ed. Wodd Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system［M］．Lyon: IARC Press，2000：62－65. ［4］ HEINRICH MC，CODESS C L，DUENSINGA，et al．PD- GFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tu- mors［J］．Science，2003，299（5607）：708－710. ［5］ HODAKM，RODRIGUEZ S A，FAIGEL D O. EUSguide- d sampling of suspected GI stromal tumors［J］．Gastroin- test Endosc，2009，69：1 218－1 223. ［6］ CLARYBM，DEMATTEOR P，LEWIS J J，et al．Gastro- intestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the ab- domen and retroperitoneum:a clinical comparison［J］．Ann Surg Oncol，2001，8（4）：290－299. ［7］ 孙燕，赵平．临床肿瘤学进展［M］．北京：中国协和医 科大学出版社，2005：699. ［8］ DAMATOG，STEINERTDM，MCAULIFFE J C，et al．U- pdate on the biology and therapy of gastro- intestinal stromal tumours［J］．Cancer Control，2005，12（1）：44－56. ［9］ MUDTER J，WIRTZ S，GALLE P R，et al．A newmodel of chronic colitis in SCID mice induced by adoptive transfer of CD62L CD4+ T cells:insights into the regulatory role of in- terleukin- 6 on apoptosis［J］．Pathobiology，2002，70： 170－176. ［10］MIETTINEN M，SOBIN L H，LASOTA J．Gastrointestinal stromal tumours of the stomach: a clinicopathologic，im- munohistochemical，and molecular genetic study of 1765 cases with long- term follow- up［J］．Am J Surg Pathol， 2005，29（1）：52－68. ［11］FLETCHER C D，BERMAN J J，CORLESS C L，et al．Di- agnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus ap- proach［J］．Hum Pathol，2002，33（5）：459－465. ［12］POLKOWSKI M.Endoscopic ultrasound and endoscopic u- ltrasound.guided fine.needle biopsy for the diagnosis of m- alignant submucosal tumors［J］．Endoscopy，2005，37: 635－645. ［13］XIE HONG，HAESUNC，EVELYNE M，et al．Gastroin t- estinal stromal tumor：role of CT in diagnosis and in re- sponse evaluation and surveillance after treatment with i- matinib［J］．Radio Graphics，2006，26：481－495． ［14］叶颖江，王志强，王杉．胃肠道间质瘤的诊断和治疗进 展［J］．中华胃肠外科杂志，2007，10（1）：91－94. ［15］WARAKAUUE DR，GHESON F. MDCT appearance of g- astrointestinal stromal tumors after therapy with imatinib mesylate［J］．MR，2006，（2）：510－515． ［16］ HAESUNCHOI.Response evaluation of gastrointestinal s- tromal Tumors［J］．The Oncologist，2008，13（2）:4－7. ［17］ 李建丁，靳红星，武志峰． 胃肠道间质瘤影像诊断 ［M］．北京：人民卫生出版社，2009：11． ［18］ APPELMAN H．Mesenchymal tumors of the gut:historical perspectives，new approaches，new results，and does it make a difference Gastrointestinal Pathology［M］．Balti- more：Williams &Wilkins，1990：220－246. ［19］熊丽萍，吴焕明．胃肠道间质瘤的病理诊断与临床分 析［J］．中西医结合，2009，3（1）:140－141. ［20］周庚寅，翟启辉，张庆慧．诊断免疫组织化学［M］．第2 版．北京：北京大学医学出版社，2008：452. ［21］SAITO K，SAKURAI S，SANO T，et al．Aberrant methyla- tion status of known methylation- sensitive CpG islands in gastrointestinal stromal tumors without any correlation to the state of c- kit and PDGFRA gene mutations and their malig- nancy［J］．Cancer Sci，2008，99（2）：253－259. ［22］LIEG1B，HORNIEK J L，CORLESS C L，et al．Monoelonal antibodyDOG- 1 shows higher sensitivity than KIT in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumors，ineluding un- usual subtypes［J］．Am J Surg Pathol，2009，33（3）:437－ 446. ［23］ IWAHASHI M，TAKIFUJI K，OJIMAT，et al．Surgical m- anagement of small gast- rointestinal stromal tumors of the stomach［J］．World J Surg，2006，30（1）：28－35. ［24］LAY J Y，BONVALOT S，CASALI P，et al．Consensus m- eeting for the man agement of gastrointestinal stromal tu- mors.Report of the GIST Consensus Conference of 20- 21 March 2004.under the auspices of ESMOS［J］．Aan On- cot，2005，16（4）：566－578． ［25］柯重伟，蔡景理． 胃间质瘤的微创治疗［J］．J Surg Concepts Pract，2007，1（12）：6－8. ［26］王宽，郑春辉，庞达．胃肠道问质瘤的诊断治疗新进展 ［J］．实用肿瘤学杂志，2009，23：77－79． ［27］BLANKE CD．Long- term results from a randomized pha- se II trial of standard- versus higher- dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KI［J］．J Clin Oncol，2008，26： 620－625． ［28］VERWEIJ J，CASALI P G，KOTASEKD，et al. Imatinib d- oes not induce cardiac left ventricular failure in gastroin- testinal stromal tumors patients：analysis of EORTC － ISG- AGITG study 62005 ［J］．Eur J Cancer，2007，43 （6）：974－978. ［29］BLANKE C D，RANKIN C，DEMETRI G D，et al.PhaseⅢ randomized，intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033［J］．J Clin Oncol，2008，26（4）： 626－632. ［30］金晶，张苏闽．胃肠道间质瘤的研究进展概述［J］．结 直肠肛门外科杂志，2008，14（6）：447－450. ［31］SUNB，QIE S，ZHANG S，et al. Role and mechanism of v- asculogenic mimicry in gastrointestinal stromal Tumors ［J］．Hum Patho，2008，39（3）：444－451. ［32］ JOENSUUH．Risk stratifieation of Patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor［J］．Hum Pathol，2008，39 （10）：1 411－1 419. （2012－02－01收稿） 第 33卷昆 明 医 学 院 学 报62