制药用水的贮存、分配和使用

null制药用水的贮存、分配和使用制药用水的贮存、分配和使用1. 制药用水贮存分配系统有效控制微生物、热原及其他污染的措施 2. 循环方式 3. 用水点的连接方式 4. 死角、盲管和水滞留部位 5. 材质选用 6. 表面粗糙度 7. 管道连接和安装8. 管道的清洗、钝化和检漏 9. 贮罐及贮罐附件 10.阀门 11.输送泵 12.过滤器和呼吸器 13.换热器 14.运行控制 15.贮存分配系统常见的问题1. 制药用水贮存分配系统有效控制微生物、 热原及其他污染的措施1. 制药用水贮存分配系统有效控制微生物、 热原及其他污染的措施 尽量使用新鲜制备的水； 在不利于微生物滋生的条件下保存（热循环或冷藏）； 贮存分配系统中无死角、盲管和水滞留部位； 系统与外界保持有效的隔离； 使用无毒、耐腐蚀、不溶解或脱落产生杂质、能经受消毒灭菌的惰性材料； 系统始终在有效的监控下运行； 定期对系统进行消毒/灭菌。 2.循环方式2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分式2.循环方式2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式2.循环方式2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式2.循环方式2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式3.用水点的连接方式3.用水点的连接方式美国机械工程师协会 ASME BPE (2005)推荐的用水点接法3.用水点的连接方式3.用水点的连接方式美国机械工程师协会 ASME BPE (2005)推荐的用水点接法3.用水点的连接方式3.用水点的连接方式美国机械工程师协会 ASME BPE (2005)推荐的用水点接法3.用水点的连接方式3.用水点的连接方式医药工艺设计杂志论文作者建议的用水点设计方式4.死角、盲管和水滞留部位4.死角、盲管和水滞留部位 由于不流动的水可能形成生物膜，因此制药用水贮存分配系统应尽量用一切手段去除死角、盲管和水滞留部位。 死角、盲管是指长度与直径的比值超过6倍，循环不到的死水段支管 。 水滞留部位是指循环管路上停止动力后不能自然排尽积水的部位。使用点 短死水段长死水段null 卫生级管道系统死角控制 ASME BPE 2005 支管阀门中心到干管表面的距离小于支管直径的2倍， 即2D 原则。 GB50457-2008 《医药工业洁净厂房设计》 支管阀门中心到干管中心的距离小于支管直径的6倍，即6D 原则。 零死水段小于支管直径D。 D阀门中心点6D干管表面干管中心线2D支管路死水段长度管径比计算4.死角、盲管和水滞留部位2.死角、盲管和水滞留部位2.死角、盲管和水滞留部位 可能出现长死水段的部位： 配料、洗瓶等用水点 多效蒸馏水机原料水的接入处 制水机出水口至贮罐段 不合理的纯蒸汽接入方式、选用不恰当的贮罐呼吸器、压力表也会因凝水滴落产生死水。 如死水段不可避免时，应有余水排放装置。 对于洗瓶机之类的需水对象， 设备往往布置在洗瓶间中央，循环干管为布置美观而靠墙敷设， 因此死角很难避免。当洗瓶机停止工作时，会有一段积水，此时应采取特殊的消毒手段或处理措施。至少应在洗瓶机再次启动时，留出一段冲洗管道的时间，放尽积水后，洗瓶动作再进入正常状态。4.死角、盲管和水滞留部位4.死角、盲管和水滞留部位 可能出现的水滞留部位 技术夹层中为避让风管、房梁形成的U形死角。 长距离直管无固定装置而自然下垂。 在水平管线上使用软管连接。 水平管路上的大小变径头采用同心异径管而非偏心异径管。 无坡度的水平管道。 选用不合适的阀门或安装方式不恰当等。水不会滞留水滞留 部位技术 夹层跨越风管形成的U形死角5.材质选用5.材质选用 制药用水贮存分配系统的贮罐、管道、阀门、管配件等，一般应选用优质低碳不锈钢(SUB 316L)材质，纯化水系统选用SUB 304不锈钢材质也可接受。 PVDF(聚偏氟乙烯)管材的化学惰性、耐腐蚀性、抗微生物黏附性均很优异，耐温性和耐压性也能满足常规灭菌条件，且焊接容易、易于安装、无需钝化，可用于输送高纯度的制药用水。 PVC、PE、PP、ABS、 PTFE等管材，仅限于前处理工序使用。 密封垫圈、膜片优先采用氟橡胶，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM( 三元乙丙橡胶)也可以满足，但比较容易泄漏。null AISI 316L AISI 304 AISI 304L C Max 0.030 Max 0.08 Max 0.03 Fe 62~ 69 65~71 65~ 71 Si Max 1.00 Max 1.00 Max 1.00 Mn Max 2.00 Max 2.00 Max 2.00 P Max 0.040 Max 0.045 Max 0.045 S Max 0.030 Max 0.030 Max 0.030 Cr 16.0-18.5 17.0-19.0 17.0-19.0 Ni 10.0-15.0 8.0-11.0 8.0 - 11.0 Mo 2.5-3.0 5.材质选用ASME BPE不锈钢合金的主要组份 水系统管壁表面质量的重要性 ① 微生物和杂质在光滑的内壁上不易附着，即使有微生物和杂质附着，也更容易清洗和灭菌。 ② 内壁光滑，更有利于形成湍流，又可节约能源。 ③ 不锈钢材料抛光后抗浸蚀的能力增强。 水系统管壁表面质量的重要性 ① 微生物和杂质在光滑的内壁上不易附着，即使有微生物和杂质附着，也更容易清洗和灭菌。 ② 内壁光滑，更有利于形成湍流，又可节约能源。 ③ 不锈钢材料抛光后抗浸蚀的能力增强。 电抛光前电抛光后 6. 表面粗糙度6. 表面粗糙度6. 表面粗糙度材料表面粗糙度与清洗时间的关系6. 表面粗糙度6. 表面粗糙度医药工艺设计杂志 论文作者建议的表面粗糙度 贮罐、管道的内表面：0.6μm 过滤器、呼吸器内壁：0.6μm 输送泵浸水部分：0.8μm 换热器内表面：1.0μm 备注：一般工程标准的粗 糙度在0.25μm-0.8μm ,0.25 μm可视为镜面，0.50μm可视 为光滑。但粗糙度在0.25μm 的造价可以是0.8μm的2-3倍。7.管道连接和安装7.管道连接和安装管道连接应使用焊接或快开卫生接头，以焊接为主，快开卫生接头为辅。不宜采用螺纹接口，更不得使用油麻丝。 两段连续的管壁高低偏差不得大于0.5mm。 宜使用自动轨迹TIG热熔焊接，在技术上不允许自动焊接时可采用手工氩弧焊接。 应使用纯度高、残余氧含量低的惰性气体作为焊接保护气体。7.管道连接和安装7.管道连接和安装应注意排水点（包括纯蒸汽灭菌时所用的疏水器排汽口）防止污物或空气从排放管路倒灌进入系统（经高温灭菌毕，冷却后系统会出现负压，引起污物或空气从排放管路倒灌），宜在排水管路中安装单向阀，隔离系统与大气的联系。 保温管道不得有保温棉外露或脱离。 管道应标明管内制药用水的名称、流向。null 管道安装完毕后，应对管道内壁进行清洗、钝化和检漏。 钝化的目的是在不锈钢管道内表面形成一层均匀的氧化铬保护层，以抵抗高速流动的高温纯蒸汽或水冲刷引起的晶间腐蚀。 系统检漏采用水压试验，保压强度一般不得低于工作压力加上0.3MPa。钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊缝无钝化保护层CrO 钝化保护层8.管道的清洗、钝化和检漏9.贮罐及贮罐附件9.贮罐及贮罐附件宜首选占地面积和死水容积小、罐顶喷淋在线清洗效果好的立式贮罐。 贮罐容积只要满足高峰用水量的要求即可，贮罐太大会延长成品水流经使用点的时间，达不到使用新鲜水的要求。同时贮罐中的水是不循环的，这部分水的量越少越好。 注射用水贮罐罐体应能耐受121℃以上热压灭菌的蒸汽压力。 如不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量时，应避免贮罐之间连接管道上出现盲管。 为确保系统安全运行， 罐内宜设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。9.贮罐及贮罐附件9.贮罐及贮罐附件总回水口必须安装温度指示仪表（采用巴氏消毒的纯化水系统也应在总回水口处配置温度指示仪表），最好装有压力调节阀和流量显示仪表及必要的控制调节器。 注射用水系统运行时，贮罐罐内和总回水口的实际温度显示值应不低于设定的警戒或纠偏限度（药典规定的合格限度分别为不低于80℃和70℃ ）。 总出水口和总回水口必须安装取样阀。 如采用电加热方式时，电加热管与注射用水接触的金属外套也应是SUB 316L材质。 压力表、安全阀、温度和液位指示装置等计量器具应经检定（比对）合格并处在检定（比对）有效期内。9.贮罐及贮罐附件9.贮罐及贮罐附件在线清洗装置(CIP) ： 立式贮罐顶部设置喷淋球，卧式贮罐顶部设置横向喷淋管并在各个方向上设置特殊的万向喷嘴，保证贮罐的每个角落都被淋洗到。 回水喷淋约需0.15MPa的工作压力(参数依喷淋球不同) 。 喷淋清洗效果还与贮罐内壁粗糙度有关。CIP清洗效果验证方法9.贮罐及贮罐附件9.贮罐及贮罐附件液位指示装置：应采用电信号水位指示和控制装置，不得使用玻璃管液位计。纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计等； 注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等。传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度、压力的耐受情况。 温度指示装置：温度传感器应有SUB 316L不锈钢护套并插入水中足够深度。 取样阀：应选用无死角的取样阀。 罐底排水阀：应能将贮罐内的水全部排空并方便操作，优先选用T 型阀（零死角阀）。 纯蒸汽：阀门应近贮罐接入口端，应有排除积存凝水的装置；保温应严密，不脱落纤维。9.贮罐及贮罐附件9.贮罐及贮罐附件压力表、安全阀：应选用隔膜压力表和卫生级安全阀。普通的压力表极易积存凝水，应避免使用。 人孔盖：应方便操作、拆卸和清洗。 疏水器：疏水器应安装在最低点位置，疏水器的选型应与蒸汽压力和凝水流量相对应（若疏水器选用不当，冷凝水不能排出，致使该处不能有效灭菌，系统运转后可能污染整个系统）。10.阀门10.阀门制药用水系统常见的阀门10.阀门10.阀门阀门优先选用隔膜阀。使用点U形阀优先选用零死角阀。 蝶阀、球阀在纯化水系统也可接受。 闸阀、截止阀因结构上不能满足卫生要求，不应选用。 水平方向上的隔膜阀宜45度角安装。11.输送泵11.输送泵制药用水输送泵应为316L 不锈钢制造( 浸水部分)，电抛光并钝化处理。 应易拆卸，采用易清洁的开式叶轮。 在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀。 输送泵的密封宜采用制药用水自身润滑冲洗的双端面密封方式。硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也可接受。 泵的出水口采用45°角，使泵内上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生。 能耐受热压消毒的工作压力，能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）。11.输送泵11.输送泵泵的流量和扬程应能满足高峰用水量加回水流量要求，一般回水流速应保证在1.5m/s左右，喷淋球CIP至少约需0.15 MPa的 工作压力。 应选用性能曲线中扬程随流量变化应较小的泵。 高温输送注射用水时，应充分考虑吸水压头，避免产生汽蚀，影响泵的性能，汽蚀情况严重时甚至会危及泵的正常运转。必要时应采取充气保护措施。一般采用氮气保护。如采用空气保护，应验证对电导率的影响。氮气（空气）必须经过除菌过滤。 宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速始终保持恒定并达到节能目的。 不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染。 多效蒸馏水机和洗瓶机上的纯化水泵往往容易疏忽，应特别予以关注。null气室11.输送泵11.输送泵11.输送泵 关于回水流速的讨论 制药用水的循环绝对不是有水在流动这么简单，其最终目的是要达到抑制生物膜形成的效果。 回水流速越大，越有利于抑制生物膜的形成。但输送水泵的功率随之也会加大，运行费用增加，对有汽蚀发生的热注射用水输送更不易达到。 抑制生物膜最低的流速为0.6m/s，因此系统最大用量时，回水的流速也不得低于0.6m/s。 ISPE规定的最小流速为3feet/s(0.914m/s)或雷诺系数＞2100。 加大系统水流的速度，可补偿经济型阀门、手工焊接、内表面光洁度不足等因素带来的对抑制生物膜形成功能的影响。 推荐回水流速应不得低于1.5m/s，以满足抑制生物膜形成、清洗管道和贮罐的流速需要。12.过滤器和呼吸器12.过滤器和呼吸器关于制药用水系统是否安装除菌过滤器，目前有两种截然相反的意见。一种意见认为，在终端安装除菌过滤器可以减少微生物和内毒素污染的风险；另一种意见认为，应以水系统良好的设计、控制和定期消毒措施而不是依赖终端过滤器来控制微生物和内毒素，同时终端过滤器上积聚的微生物和内毒素因反复停运反而可能给系统带来更大的污染风险。 关于除菌过滤器安装在哪个位置，目前也有两种截然不同的意见。一种意见认为除菌过滤器应安装在贮罐出水口而另一种意见认为应安装在使用点。 本人认为，对上述问题应充分权衡利弊，注射用水系统应以不安装除菌过滤器为宜；对于前处理和制水工艺控制微生物能力存在不足的纯化水系统，应在贮罐出水口安装除菌过滤器，同时加强过滤器使用的管理。12.过滤器和呼吸器12.过滤器和呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：亲水性 聚丙烯(PP)：具有亲水性和亲气性 聚砜：亲水性 尼龙：亲水性 聚四氟乙烯(PTFE)：同时具有亲水性和疏水性 金属复合膜：完全疏水性 新《规范》第九十八条规定：纯化水、注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。 滤芯的材质及特性12.过滤器和呼吸器12.过滤器和呼吸器除材质外，滤芯的孔径、表面积、制造工艺、接口方式也与使用性能有很大的影响。一旦确定滤芯的供应厂家和型号后，不宜频繁变更，如更换则需进行再验证。 过滤器和呼吸器均应定期拆卸进行清洗、烘干、消毒(灭菌)和完整性测试(气泡点试验)，并根据实际验证情况制定使用时限或使用次数，到期及时更换。 过滤器前后应配置压力表并记录压差值，发现异常应及时处理。 采用在线灭菌的注射用水贮罐呼吸器，出气口应装有切断阀。 呼吸器的通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)。 为了避免滤芯被二次蒸汽凝结水结露堵塞、消除通气局部区域存在的低温点，注射用水贮罐宜选用带加热装置的呼吸器。13.换热器13.换热器 考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器(U型或直通)，双壁板板式换热器(选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分),卫生级套管式换热器。 13.换热器13.换热器双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。 若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。 换热器接口为卫生型接头；应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。 管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，热交换器不工作时，不宜将冷却水排出。 14.运行控制14.运行控制贮罐内温度：《中国药典》2010年版规定的注射用水静态保温条件为80℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。 回水口温度：《中国药典》2010年版和新《规范》规定的注射用水循环保温条件为70℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。 制水至使用的时限：一般以不超过12小时为宜(当天使用的说法是不严肃的)，实际应按工艺规程中经过验证的规定时限执行。 必要时监测送水压力和回水流速。 每天生产结束后应排尽所有用水点和排水点的残留余水。 次日或较长时间间隔的下一个工作日应首先对重要的用水点进行冲洗或消毒。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （一）贮罐及贮罐附件 贮罐内表面光洁度差，无喷淋装置或选用的喷淋装置不合适或清洗效果未进行验证。 注射用水贮罐或采用巴氏消毒的纯化水贮罐无保温装置。实际运行时注射用水贮罐内温度指示值低于80℃（或高于4℃）。 压力表、温度计、液位计、呼吸器的选型不合适，或安装位置、方式不恰当。 从贮罐顶部接入纯蒸汽时，阀门距离接入端口较远，或无凝水排放口。 多个贮罐串联时，贮罐之间的连接管道上出现死水或盲管。 注射用水或采用巴氏消毒的纯化水贮罐总回水口无温度指示仪表，注射用水总回水口实际运行时温度指示值超出纠偏限度。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （一）贮罐及贮罐附件 总出水口、总回水口无取样阀。 疏水器选型不恰当，与蒸汽压力和凝水流量不相适应；疏水器的安装位置未在最低点。 贮罐的排水口与其他排污管道连接或插入地沟液面下。 SOP中只笼统规定制药用水必须当天使用，未明确规定是8小时、12小时或24小时。 原始记录内容不全，记录中未至少包括罐内温度、总回水口温度、运行时间和排空时间等重要参数，不能及时反映制药用水的贮存期限和贮存条件。 采用充气保护时气源未安装终端过滤器，或采用空气保护时未对电导率的影响进行验证和评估。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （二）分配系统 水系统部分管路为非循环方式，存在死角、盲管(容易出现在出水口与使用点距离较长的洗瓶工序和多效蒸馏水机的使用点)，又未在亚系统上安装排水口和消毒装置或采取其他措施。 系统存在无法将管路中积水自然排空的水滞留部位，如技术夹层中为避让风管、房梁形成的U形死角、无固定装置而自然下垂的长距离直管、在水平管线上使用软管连接、选用不合适的异径、阀门或安装方式不恰当等。 管道的焊接或连接方式不恰当，或管道安装结束未进行清洗、钝化、试压检漏，或缺检漏、清洗、钝化记录。 输送泵(包括多效蒸馏水机和洗瓶机上的纯化水泵)的选型不恰当、或安装位置、方式不合理。如材质不符合使用和消毒要求、流量和扬程达不到湍流的流速要求或未进行验证、泵壳上部存在气隙、泵未安装在最低点位置、泵体最低点无排水装置等。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （二）分配系统 密封材料材质不恰当，压力表选型不合理。在主循环系统的某一个或两个出水口端（一般为洗瓶工序和多效蒸馏水机的使用点）安装中间贮罐、除菌过滤器、紫外消毒器等的亚系统，而亚系统不能形成环路，或无清洗消毒设施，或无预排残水的设施，或虽有设施但不能对亚系统进行有效的管理。 紫外消毒器无紫外灯管累计使用时数的记录功能实际又无使用时数记录，未定期更换紫外灯管，最低点无排水装置。 冷凝器（热交换器）未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。 运行时使用臭氧水消毒时，未在终端使用点安装臭氧毁灭装置。 排水口与其他排污管道连接。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （三）过滤器和呼吸器 贮罐未安装疏水性呼吸器。 呼吸器选用不当，注射用水贮罐和多效蒸馏水机冷凝器排气口上的呼吸器无防止滤器底部凝露结水的措施。 规定在线灭菌的注射用水贮罐呼吸器排气口未安装阀门。 过滤器和呼吸器的滤芯材质（亲水性或疏水性）、孔径（截留分子量）、表面积、接口方式（与滤器、气泡点试验仪、滤芯清洗机的配合）选用不当。 未规定滤芯使用期限的过滤器前后未配置压力表，或配置的压力表选型不当，或未及时记录压差值。15.制药用水贮存分配系统常见的问题15.制药用水贮存分配系统常见的问题 （三）过滤器和呼吸器 规定使用期限的滤芯无使用记录或记录中无使用次（时）数，或到期未更换。 滤芯存放管理混乱，滤芯无编号，亲水性和疏水性的滤芯、不同材质和孔径的滤芯、过滤药液和过滤水的滤芯、已清洗和未清洗的滤芯甚至报废滤芯混放。 未明确过滤器滤芯的供应厂家、牌（型）号、材质、表面积、孔径、接口方式，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。