第9章抗生素

nullnull第九章 抗生素 Antibiotics药物化学教研室 吴成柱null1.定义（Definition） 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物 的次级代谢产物，或用化学方法合成的相 同化合物或结构类似物，在低浓度下具有 抗菌、抗肿瘤等药理作用。第九章 抗生素 概 述“抵御耐药性，今天不采取行 动，明天就无药可用”null2.临床应用• 抗细菌感染 • 抗病原虫 • 治疗肿瘤 • 免疫抑制剂 • 刺激植物生长null3.来源：1）生物合成（发酵）2）化学合成（全合成和半合成）- 降低毒性 - 减少耐药性 - 改善生物利用度 - 扩大抗菌谱 - 提高治疗效果半合成抗生素null4.抗生素药物的发展 从20世纪40-60年代，形成了天然抗生素的热潮，发现了许多现在仍在使用的天然抗生素。1944年 链霉素 1947年 氯霉素 1948年 金霉素 1953年 四环素 1950年 土霉素 1952年 红霉素 1956年 两性霉素B1957年 卡那霉素 1963年 庆大霉素 null 20世纪60年代开始，进行了半合成抗生素研究。 利用化学方法对天然的抗生素进行结构修饰；扩大抗菌谱；增强抗菌作用；降低毒性；改善药代性质。4.抗生素药物的发展null5.按化学结构分类• β—内酰胺类 (β-lactam antibiotics) • 四环素类 (Tetracycline antibiotics) • 大环内酯类 (Macrolide antibiotics) • 氨基苷类 (Aminoglycoside antibiotics) • 其他抗生素(Miscellaneos antibiotics)null6.作用机制1)抑制细菌细胞壁的合成（β-内酰胺类） 2)抑制细菌蛋白质合成（四环素、大环内酯类、氨基 苷类、氯霉素类） 3)抑制细菌DNA合成（丝裂霉素C） 4)抑制细菌RNA合成（放线菌素） 5)损伤细菌细胞膜（两性霉素B、粘菌素、氨基苷类）null7.细菌的耐药性1）使抗生素分解或失去活性；水解或钝化酶。 2）使药物的作用靶点发生改变。 3）细菌细胞膜通透性改变。 4）细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞。null8.抗生素的合理使用2）繁殖期杀菌的抗生素不可与抑制细菌蛋白 质合成的药物联用。1）繁殖期杀菌的抗生素和静止期杀菌的抗生 素联合用药可增加协同作用。3）注意抗生素耐药性问题4）抗生素不可滥用，对症下药。5）减少给药次数，减少用药剂量，掌握最佳 给药时间。null【主要】掌握：1.β-内酰胺类抗生素的结构类型、特点。熟悉：3.半合成青霉素的结构改造(耐酸、耐酶、 广谱)。2.青霉素G、氨苄西林钠、阿莫西林的结 构、化学名、理化性质、构效关系、 体内代谢。4.抗生素药物的分类及发展。第一节 β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibioticsnull第一节 β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibioticsβ-lactam αβ β-lactam是发挥生物活性 的药效基团，和细菌作用时， β-lactam开环与细菌发生酰化 反应，抑制细菌生长。 由于β-lactam是由四个原 子组成，其分子张力较大，使其 化学性质不稳定，易发生开环导 致失去活性。 null• 抑制细菌细胞壁的合成。• 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层 刚性结构，它决定着微生物细胞的形状， 保护其不因内部高渗透压而破裂。• 细胞壁的主要成分是粘肽，是具有网状 结构的含糖多肽，由N－乙酰胞壁酸， N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物在转 肽酶作用下经交联而成。一.β-内酰胺类抗生素的作用机制null粘肽转肽酶青霉素类粘肽的D-丙酰 胺D-丙胺酸null二. 基本结构类型和结构特点经典的β-内酰胺类抗生素非经典的β-内酰胺类抗生素- 青霉素类 - 头孢菌素类- 碳青霉素 - 青霉烯类 - 氧青霉烷类 - 单环的β-内酰胺类null（一）基本结构类型1.青霉素类(Penicillins)X=H或OCH31234567null2.头孢菌素类(Cephalosporins)X=H或OCH312345678null3.青霉烯类(Penem)4.碳青霉烯类(Carbapenem)123456712345676.单环β-内酰胺类 (Monobactam)12345.氧青霉烷类(Oxypenam)null（二）β-内酰胺类抗生素结构特点1）都有一个四元的β-内酰胺环，这个四 元环张力很大，易开环。 2）除单环β-内酰胺外，β-内酰胺抗生素 有第二个稠合环。 3）二位含羧基。 4）β-内酰胺的3位有一个酰胺基。 5）稠合环不共平面，张力大。null三.青霉素类抗生素（一）天然的青霉素 (来源：微生物发酵) 青霉素G青霉素Xnull青霉素K青霉素V青霉素Nnull【青霉素钾 – benzylpenicillin potassium 】化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基） -7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷- 2-甲酸钾盐, （青霉素G），又名苄青霉素。1234567null青霉素G的结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成 由Cys（半胱氨酸）、Val（缬氨酸）及侧链构成 null青霉素G的发现 ●第一个用于临床的抗生素 ●由青霉菌的培养液中分离而得 TimelineTimelinenull细心与协作精神的胜利 细心与协作精神的胜利 青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而 我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 - A. Fleming 化学家和经过生物学训练或具有生物学知识 的行家之间的合作是非常关键之处，这也是在 此之前对大批已知抑制剂的研究成果甚少的原 因之所在。 - Floreynull青霉素G的理化性质 • 青霉素G结构中2位有羧基，具有酸性 (pKa 2.65-2.70)。• 不溶于水，临床以其钾盐或钠盐供药用。 对酸不稳定，由于不能口服，只能注射。 但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下 不稳定，易被水解失效，因此注射用 青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末。1. 酸性和溶解性null2. 不稳定性● β-内酰胺环中的羰基与 氮原子的孤电子对不能 共轭，易受亲核性或亲 电性试剂进攻，使β-内 酰胺环裂环。 ● β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学 性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。● 裂环反应null 青霉素G在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，     null 在强酸性条件下或在二氯化汞作用下，先生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出二氧化碳，生成青霉醛。 因此，从临床角度看，青霉素G不能口服。 胃中强酸会导致β-内酰胺环裂解，使之失去 活性，只能通过注射给药。null弱酸条件下的裂解反应：null3.抗菌谱窄。• 抗菌谱窄。临床上主要用于革兰阳性球菌 (G+)的感染。 链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等。• 对生长期的细菌作用强，而对静止状态下 的细菌作用弱或无效。null4.过敏反应：（对某些病人易引起 过敏反应）外源性过敏原：生物合成时带入的蛋白多肽类 杂质（残留量）。 内源性过敏原：高分子聚合物，可能来自于生 产，贮存和使用过程。 β-内酰胺环开环与蛋白质结合，形成主要抗原决定簇。·荨麻疹、血管神经性水肿、甚至过敏性休克交叉过敏交叉过敏NSHHOCOOHNHHO β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应 抗原决定簇是青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 延长作用时间的方法（青霉素昂贵时代）延长作用时间的方法（青霉素昂贵时代）与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间 普鲁卡因青霉素 羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin null青霉素G在临床上应用特点 1）从结构特点看，不耐酸，不能口服， 只能注射给药；易产生耐药性； 抗菌谱窄。(半合成青霉素)2）从分子特点看,极性较大,在体内主要 分布在细胞外液，不能通过血脑屏障。3）从作用时间看，半衰期很短。 在体内代谢极少，以原形从肾脏排泄， 90%经肾小管分泌。【青霉素G的缺点】【青霉素G的缺点】对酸不稳定 不能口服 ，只能注射给药 抗菌谱比较狭窄 对G+菌有活性 耐药性 有严重的过敏性反应 （二）半合成青霉素半合成青霉素的研究半合成青霉素的研究自五十年代开始，研究了数以万计的半合成 Penicillins衍生物 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 G+，G- 耐酶青霉素 null青霉素V结构特点：1）6-位侧链的α碳上具有吸电性的 取代基。 2)由于吸电子基团的诱导作用，阻碍 了其在酸性条件下的电子转移。1.耐酸青霉素【结构改造】null青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林耐酸青霉素类null结构特点：在6位侧链酰胺基上引入具有较 大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中 心作用，保护药物分子中的β-内酰胺环。2.耐酶青霉素三苯甲基青霉素 null35吸电子、空间位阻氯唑西林：耐酸耐酶青霉素：（异恶唑类）null结构特点：在6位侧链，酰基α－位上引入 极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等， 发展了广谱的半合成青霉素。Penicillin N3.广谱青霉素类nulla.引入氨基： 氨苄西林 阿莫西林（羟氨苄西林） ① 口服吸收好，抗G+G-，用于泌尿、呼吸及胆道系 统等感染。 ② 易发生聚合反应 ③ 羧基酯化，制成前药，改善吸收效果 b. 引入 -COOH 、-SO3H 代替氨基 b. 引入 -COOH 、-SO3H 代替氨基 羧苄西林、磺苄西林、抗菌谱广，对绿脓杆菌、变形杆菌、作用强 c.将—NH2 酰化,扩大抗菌谱c.将—NH2 酰化,扩大抗菌谱哌拉西林、美洛西林、阿帕西林、尤其对绿脓杆菌有效 美洛西林null替莫西林 6α为引入甲氧基，增加空间位阻侧链引入杂环，使半衰期延长，抗G-菌更强广谱、耐酶，双重作用的长效抗生素null耐酸青霉素结构特点： 6位酰胺侧链引入吸电基团。　　　广谱青霉素结构特点： 6位酰氨侧链引入极性亲水性基团。耐酶青霉素结构特点： 6位酰胺侧链引入位阻基团或6位引入α甲氧基，对β-内酰胺酶稳定。【结构改造】-半合成青霉素null• 裂解青霉素G制备6-APA半合成青霉素的原料中间体青霉素G6-氨基青霉烷酸null半合成青霉素的合成方法1）酰氯法 2）酸酐法 3）DCC法（N,N’-二环己碳亚胺）null氯唑西林钠 (Cloxacillin sodium)化学名: (2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基 3-(2-氯苯基)-4-异恶唑甲酰氨基]-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环 [3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠盐。• 耐酶金黄色葡萄球菌感染。• 耐酸、耐酶的半合成青霉素null氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名: (2S, 5R, 6R)-3,3-二甲基-6-[(R)- 2-氨基-2-苯乙酰基氨基]-7-氧代-4-硫杂- 1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。null氨苄西林的理化性质和应用• 在水中易溶；水溶液不稳定，制成粉针剂。• 在酸性条件下稳定，但口服生物利用度低， 制成注射剂使用。• G+，G-菌都有效。• 临床上第一个可口服且是广谱的青霉素类 抗生素。null化学名： (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0.]庚烷-2-甲酸。阿莫西林(Amoxicillin)null阿莫西林的理化性质和应用• 对酸稳定，口服吸收好。• G+菌，G-菌(如淋球菌、流感杆菌)有抑制 作用。• 主要用于呼吸系统、泌尿系统感染。• 母核中有三个手性碳原子(2S,5R,6R)，侧 链上有一个手性碳原子(R), 临床上以其右 旋体供药用。    null• 可发生与青霉素类似的分解反应； • 阿莫西林为6位侧链含有游离氨基的β-内酰 胺类抗生素，可发生聚合反应。 null四.青霉素类抗生素的构效关系 羧基是活性必需药效团， 酰化得到口服吸收好的前药cis立体结构位阻基团6-位酰胺侧链引入亲水性 基团扩大抗菌谱6-位酰胺侧链引入吸电 基团耐酸，可口服6-位酰胺侧链引入位阻基团 可对β-内酰胺酶形成位阻， 解决耐药性β-内酰胺环是 药效基团1S437RR5-OCH3null复习题： 1． 抗生素按化学结构可分为哪几类？ 2． 试说明 -内酰胺类抗生素的结构特征及分类？ 3． 写出青霉素G的化学结构，指出青霉素G化学 结构中哪部分结构不稳定？青霉素G为什么 不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？ 4． 氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何 区别？改进了青霉素的什么缺点？ null【主要内容】掌握：1.头孢菌素C的结构、特点。熟悉：3.头孢类抗生素的结构改造及构效关系。2.头孢氨苄的的结构、化学名、理化性 质、用途。4.头孢噻肟钠、克拉维酸、舒巴坦、氨曲南、 亚胺培南的结构及应用。第一节 β-内酰胺类抗生素 β-lactam antibioticsnull五.头孢菌素类（Cephalosporin antibiotics）（一）天然头孢菌素-头孢菌素C Cephalosporin C 头孢菌属（Cephalosporium）真菌 产生的天然Cephalosporinsnull1.头孢菌素C的结构：1）母核为四元的β-内酰胺环并合六元的 氢化噻嗪环。2）2位有-COOH，C2=C3（双键）4）7位侧链，为α-氨基己二酸单酰胺 3）3位有乙酰氧甲基12347nullCephalosporin C 结构特征null2.头孢菌素C的稳定性：（与Penicillins比较）● 四、六元环稠合● C2、C3双键，与β-内酰胺环N原子上的孤对 电子发生共轭，结构比penicillins稳定。null3.头孢菌素C的特点： 对酸比较稳定，可以口服。与青霉素相比很少或无交叉过敏反应。抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。抗菌活性比较低，易失效。较好的离去基团 C-2,3间的双键及β-内酰胺环成较大的共轭体系 易接受亲核试剂 对β-内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环C-3位乙酰氧基引起活性降低。null水解脱水环合成内酯，失活3.头孢菌素C的特点：头孢菌素C酶32null 对头孢菌素C进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢。4. 结构改造--（“词干” 头孢XX）ⅠⅡⅢⅣ7抗菌谱的 决定基团β-内酰胺 酶稳定性抗菌 活性抗菌活性 药物代谢Ⅴ成酯延长 作用时间135null 7位侧链上引入亲脂性基团，如苯环，噻 吩，含氮杂环，并在3位引入取代基，可扩大 抗菌谱，并增强抗菌活性。 　如：头孢噻吩 　　 头孢噻啶 　　　头孢唑林Ⅰ部位：7位酰胺基的取代基R73null头孢噻吩头孢噻啶头孢唑啉（先锋V）G+菌，耐酶， 注射给药G+菌，血浓度较高， 注射给药G-杆菌，耐酸耐酶， 注射给药null 7位酰胺基的α－位引入亲水性基团－SO3H， －NH2，－COOH，可扩大抗菌谱，得到广谱头 孢菌素。 如果同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl 或含氮杂环取代，除改进口服吸收外还扩大了抗 菌谱。 如：头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄 (Cefadoxil)、头孢拉定(Cefradine)、 头孢克洛（Cefaclor）、头孢哌酮 （Cefoperazone），头孢磺啶（Cefsulodin）等。 null头孢羟氨苄 头孢氨苄血药浓度高而持久， 口服或注射给药口服；对呼吸道、扁桃体、皮肤和软组织、生殖器感染null头孢拉啶 耐药金葡萄菌和杆菌， 口服或注射给药头孢克洛 抗菌谱与头孢唑啉相似 对胃酸稳定，口服null头孢哌酮 广谱；对绿脓杆菌； 耐酶；注射给药头孢磺啶 广谱；对铜绿假单 胞菌高效；null 7位顺式－甲氧亚氨基和2-氨基噻唑侧链， 可提高药物对β-内酰胺酶的稳定性，增强对革 兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。头孢甲肟头孢克肟广谱；G-菌； 耐酶； 注射给药对β-内酰胺 酶特别稳定nullⅡ部位：引入7α-甲氧基，增加了药物对 β－内酰胺酶的稳定性， 如：头孢西丁（Cefoxitin）等一系列头孢菌素对β－内酰胺酶非常稳定。头孢西丁抗G-菌弱，G+菌强； 与其他头孢有拮抗作用nullⅢ部位：氢化噻嗪环中的硫原子用生物电子等 排体，用O或C原子取代，称为氧头孢 烯或碳头孢烯类。 碳头孢烯是一类新的 β-内酰胺抗生素， 不但活性强，而且有广谱、耐酶、长效作用拉氧头孢· 第一个应用于临床的氧头孢烯 · 强效的广谱抗生素；耐酶；血药浓度高而持久nullⅣ部位：如有-CH3、-Cl、杂环等基团时可增强 抗菌活性，并改善药物在体内的吸收、分布等 药物代谢动力学性质。对G-菌作用强； 消化道不吸收头孢曲松头孢他啶对铜绿假单胞菌作用强 nullⅣ部位改造中最成效的是第四代头孢 第四代头孢菌素特点： 1）3位引入含氮杂环 2）对酶稳定，不易出现耐药性 3）季铵氮杂环带有正电荷，增加了 药物对细胞膜的穿透力 4）对青霉素结合蛋白（PBPs）具有 高度亲和力头孢匹罗第一个第四代头 孢菌素；广谱， 特别是粪链球菌null（Ⅴ）部位：2位取代 2位羧基酯化，制成前药，合成了长效头孢菌素类药。头孢呋辛酯耳鼻喉，呼吸道，泌尿道， 皮肤软组织感染及淋病null头孢菌素可进行结构改造：     （Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团， 可扩大抗菌谱，提高活性。     （Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加 β -内酰胺环的稳定性。     （Ⅲ）氢化噻嗪环中的硫原子。对抗菌活性 有影响。     （Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学 性质，提高活性。 （V） 2位羧基酯化，前药137null（二）半合成头孢菌素代药物1. 头孢氨苄 Cefalexin 【化学名】（6R， 7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基- 2-苯乙酰胺基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物125378·H2O又名，先锋霉素 Ⅳ（头孢力新）发现-苯甘氨酸侧链发现-苯甘氨酸侧链Penicillins 结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨 头孢甘氨1）抑制绝大多数G+和奈瑟菌、 大肠杆菌及奇异变形杆菌 2）使用较高浓度 3）在临床上不再使用发现- 头孢氨苄 发现- 头孢氨苄 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 Cefalexin无C-3的乙酰氧基头孢甘氨头孢氨苄null对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 头孢氨苄的应用null比青霉素，过敏反应发生率低。 彼此间不引起交叉过敏。 头孢菌素过敏反应中没有共同抗原簇。 β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻 嗪基，生成以侧链（R）为主的各抗原簇。头孢氨苄的过敏反应null2.头孢噻肟钠：【化学名】（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7- [（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基） 乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐125378null理化性质● 广谱，耐酶的头孢菌素类7位侧链上的甲氧肟基呈顺式构型，在光照下，顺 式异构体向反式异构体转化，因此应避光保存。7增加PBPs 亲和力空间位阻敏感菌引起的败 血症，化脓性脑 膜炎，呼吸道、 泌尿道、消化道 感染头孢噻肟钠null 头孢菌素的换代：按发明年代和抗菌能力 分为，第一、二、三、四代。第一代：60年代初，敏感菌位β-溶血性链球菌等第二代：70年代，抗酶性能强（对第一代产生耐药性的 G-菌）；抗菌谱广（比第一代有所改善）。第三代：80年代，耐酶性能强；对G+的抗菌效能低（比 第一代），而对G-菌抗菌能力强；抗菌谱扩大 （绿脓杆菌、沙霉杆菌等）。第四代：3位有带正电荷的季铵基，抗菌活性强。分代不科学， 医生习惯叫法，商业行为null（三）半合成头孢菌素的方法7-ACA（7-氨基头孢烷酸） 缩合方法与半合成青霉素相同1）酰氯法 2）酸酐法 3）DCC法（N,N’-二环己碳亚胺）化学裂解法：复杂，收率低 酶水解法：难度比较大null1）β-内酰胺环是活性必须； 二个手性中心是活性必须。3） 3-位被甲基、氯、含氮杂环取代，活性增加 或改变体内药代动力学。2） 2-的羧基是活性必须，2-3位双键位移失活。（四）构效关系：135678RRnull5）7-位α-H用α－甲氧基取代，可提高 对酶的稳定性。6）5-位的S 可被C、O取代，不丧失活性。7）2-的羧基可被酯化，是可延长作用时间。1356784）7-位侧链是结 构修饰的主要 部位，能产生各式各样的作用。null六.非经典的β-内酰胺抗生素及 β-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 和单环β-内酰胺抗生素β-内酰胺酶β-内酰胺酶细菌产生的保护性酶 使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要原因 β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物 对β-内酰胺酶有很强的抑制作用 也具抗菌活性 克拉维酸钾舒巴坦钠null克拉维酸 （Clavulanic acid）【化学名】（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）- 7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚 烷-2-羧酸钾1234567（棒酸）氧青霉烷类克拉维酸的发现克拉维酸的发现从链霉菌发酵得到 非经典的β-内酰胺抗生素 第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸的结构特点克拉维酸的结构特点由β-内酰胺和氢化噁唑骈合 在氢化噁唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构 C-6 无酰胺侧链存在 酶抑制剂的结构酶抑制剂的结构Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻 奥格门汀（Augmentin） 奥格门汀（Augmentin） 克拉维酸 + 阿莫西林 克拉维酸的抗菌活性微弱，单独使用无效 常与阿莫西林药物联合应用以提高疗效 治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染 2. 舒巴坦(Sulbacta) 2. 舒巴坦(Sulbacta) 不可逆竞争性β-内酰胺酶 抑制剂 青霉烷砜酸 治疗对Ampicillin耐药的金 葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆 菌、普通变形杆菌引起的感 染 null 对G+和G-都有作用 与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用 治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染 舒巴坦钠的应用互联体前药-舒它西林互联体前药-舒它西林双酯结构的前体药物 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后，迅速吸收 非特定酯酶的作用，水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactamnull3. 氨曲南（Aztreonam）【化学名】[2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4- 噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基 -3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基] 氨基]氧代]-2-甲基丙酸单环β-内酰胺类4213发现-诺卡霉素发现-诺卡霉素1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins） 对酸、碱都比较稳定 改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环 骈合就没有抗菌活性,并结构不稳定的观点 Nocardia uniformis 发现-氨曲南发现-氨曲南Nocardicins的抗菌作用比较差 至今未用于临床 利用3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物 在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素 用于临床 氨曲南的结构特点氨曲南的结构特点在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于β-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基 1234氨曲南的抗菌谱氨曲南的抗菌谱对需氧的G-有很强的活性 包括绿脓杆菌 对需氧的G+和厌氧菌作用较小 对各种β-内酰胺酶稳定 能透过血脑屏障，副反应少 Aztreonam’s 特点Aztreonam’s 特点耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应 与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过敏反应 为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向null4. 亚胺培南 超广谱,抗菌活性强，耐酶。化学性质不稳定，尤其酸性条件下，易水解，失去活性。 第一个有临床价值的碳青霉烯类药物。碳青霉烯类抗菌活性高，抗菌 谱广，耐酶 46null理化性质： 可溶于水，酸性条件下易分解。易受肾细胞膜产生的脱氢肽酶降解水解。注意事项 静脉滴注给药，需和西司他丁制成1：1 复合剂。避免用葡萄糖溶解，而用氯化钠溶液 溶解，并尽快用完。脱氢肽酶 抑制剂 null【小结】1）母核 2）2位，-COOH 3）6位侧链 4）立体化学 null青霉素G：1）结构特点 2）不稳定性 3）过敏反应 4）半衰期短，排泄快 5）缺点null半合成青霉素：氨苄西林、阿莫西林、替莫西林1）“词干” – 西林，双环基本结构 2）性质与青霉素G相似 3）结构不同 – 6位取代基不同（R） 4）其他自己的特点null氨苄西林钠：第一个广谱，并可口服的青霉素R广谱 碱性 形成聚合物null替莫西林： 广谱、耐酶，双重作用的长效抗生素空间位阻半衰期延长广谱nullnull头孢氨苄1）3位，甲基 2）7位侧链 3）3个手性碳 4）对酸稳定137水解脱水环合成内酯，失活RRRnull头孢噻肟钠：125378青霉素结合蛋 白的亲和力顺式甲氧肟基， 空间位阻广谱、耐酶的半合成头孢电负性大； 离去基团避光保存null头孢克洛临床特点： 1）改善药代性质； 2）氯原子亲脂性比甲基强，口服吸收优于 头孢氨苄null氨曲南1）第一个全合成的 单环β-内酰胺抗生素； 2）N上连有强吸电子，磺酸基； 3）2位甲基，增加对酶稳定性； 4）副作用小，不发生交叉过敏。1234null复习题： 1．头孢菌素类与青霉素类相比，化学结构 中的母核有何不同？ 2．头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有 何不同？ 3．头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的在， 使其具有广谱和耐酶的特点？null【主要内容】掌握：1.红霉素的结构、理化性质及应用。熟悉：2.大环内酯类抗生素的结构特点和 结构改造。第二节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibioticsnull一. 概 述1. 简介:1. 简介:由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征 内酯结构的十四元或十六元大环 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙 2.产品质量:2.产品质量:在微生物合成过程中常产生结构近似、性质相仿的多种成分 当菌种或生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有明显不同 影响产品的质量 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 3.不稳定性: 4. 结构改造:4. 结构改造:大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 增加对酸的稳定性 增高血药浓度 延长作用时间 降低毒性 乙酰螺旋霉素 双乙酰麦迪霉素 红霉素乙酯5. 作用机理:5. 作用机理:6. 抗菌谱:对G+菌和某些G-菌、支原体有较强的作用 主要是抑制细菌蛋白 质的合成 null15913143红霉素（Erythromycin）二.代表性药物null红色链丝菌产生 包括 A、B和C 三者的差别 A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 B：C-12= -H C-3′= -OCH3 C：C-12= -OH C-3′= - OH 1.来源：通常指A； B和C位杂质 （活性低、毒性大）null2.结构特点：159131431）碱性苷 2）红霉内酯环 - 十四原子大环 - C-3与红霉糖相连 - C-5与去氧氨基糖相连无双键 -偶数碳上有6个甲基 -9位，羰基 -C3,C5,C6,C11,C12，5个羟基null □ 对G+有很强的抗菌作用 □对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑 膜炎球菌有效。3.抗菌谱： 4.临床应用： 红霉素为耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药物。null多个羟基及9位羰基 在酸性条件下不稳定 易发生分子内的脱水环合 5. 不稳定性：null6. 结构改造：水溶性前药-成盐 Erythromycin为白色结晶或粉末，水溶性 较小，不能口服 在酸中不稳定，易被胃酸破环 为了增加在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成盐 可供注射使用 null 将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物 增加稳定性和水溶性 6. 结构改造：酯类前药52″null酯类前药—琥乙红霉素512″□ 红霉素5位氨基糖的2″，琥珀酸单乙酰 □ 胃酸中稳定，且无苦味null将C-6羟基和C-9羰基进行保护 得到一系列新的药物 6. 结构改造：半合成衍生物null6位改造—克拉霉素61□ 对红霉素6位羟基，进行甲基化，使其耐酸 □ 血药浓度高而持久nullnull9位改造—罗红霉素19□ 红霉素9位肟的衍生物，增加稳定性 □ 口服吸收迅速，生物利用度高，毒性较低nullnull9位改造—阿奇霉素9101□ 第一个环内含氮的15元环大环内酯 □ 很好的药代动力学性质，在组织中浓度 高，半衰期长null【主要内容】熟悉：1.硫酸阿米卡星的结构特点及用途。2.氨基苷类抗生素的结构特点第三节 氨基苷类抗生素 Aminoglycoside Antibioticsnull 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌，小单孢菌和细菌所产生的有氨基糖苷结构的抗生素。是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷。 链霉素、卡那霉素、硫酸阿米卡星、 庆大霉素、小诺米星（沙加霉素)、 妥布霉素等。 第三节 氨基苷类抗生素 Aminoglycoside Antibioticsnull链霉素（streptomycin）□ 1940年从链丝菌发酵液中发现，第一个 氨基苷类抗生素 □ 抗结核药；易产生耐药性；耳毒性和肾脏毒性链霉胺链霉糖N-甲基葡萄糖null卡那霉素A（Kanamycin A）□ 来源：Streptomyces Kanamyceticus □ 广谱抗生素，G+菌、G-菌及结核杆菌；易产生耐药性链霉胺氨基呋喃糖氨基呋喃糖null抑制细菌蛋白质的合成。作用机制（Mechanism of Action） 氨基糖苷类抗生素的耐药机制 乙酰化磷酸化腺苷化氨基 钝化 酶null硫酸阿米卡星（Amikacin sulfate）nH2SO4链霉胺氨基呋喃糖氨基呋喃糖α-羟基丁酰胺null阿米卡星的性质：1）卡那霉素的结构改造物 2）氨基糖、链霉胺及羟基丁酰胺形成的碱性苷 3）含多个-OH，为极性化合物，具有旋光性 4）肾脏毒性，耳毒性 5）作用机制：干扰细菌蛋白质合成的多个环节 6）羟基丁酰胺（立体位阻），对各种钝化酶稳定null 最广谱的氨基苷类抗生素，对一些氨 基苷类耐药菌感染能有效控制。 对第八对脑神经有损害作用，可引起前庭功能障碍和听觉丧失，较其他氨基苷类抗生素肾毒性低。用途（Uses） 不良反应（Adverse Reactions） null【主要内容】掌握：1.氯霉素的结构、理化性质及用途。熟悉：3.四环素类抗生素的发展和构效关系。第四节 其他类抗生素 Miscellaneous Antibiotics2.四环素、盐酸多西环素的结构、理化性质及用途。null一. 氯霉素 （Chloramphenicol）化学名：D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟 　　　　　　基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 12121. 简介:1. 简介:1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到 确立分子结构 次年即用化学方法合成，并应用于临床 null2. 结构特点：1）对硝基苯 2）丙二醇 3）二氯乙酰氨基二氯乙酰胺丙二醇对硝基苯null3. 立体化学：两个手性中心，四个旋光异构体， 1R,2R (-) 或 D-苏式(-)有抗菌活性。苏式：Threo 赤式：Erythronull4. 理化性质：1）稳定性 2）水解性 3）鉴别反应性质稳定，能耐热 在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏几个月 煮沸5小时对抗菌活性亦无影响 在中性、弱酸性（pH 4.5-7.5）较稳定 1）稳定性null强碱性（pH 9以上） 氯水解 强酸性（pH 2以下） 酰胺水解 2）水解性null酸水解后产物与过碘酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛； 与2，4-硝基苯肼缩合，生成苯腙 3）鉴别反应null3）鉴别反应硝基经盐酸和锌粉还原成羟胺衍生物。 在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化，再在弱酸性溶液中与高铁离子生成紫红色的络合物。 null对G-及G+都有抑制作用 对G-效力强 治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等 可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血 6. 临床应用：5. 作用机制：抑制细菌蛋白质合成7. 结构改造：前药-成酯7. 结构改造：前药-成酯琥珀氯霉素 注射液:毒性、溶解度 棕榈氯霉素 无味氯霉素 7. 结构改造：合成类似物7. 结构改造：合成类似物甲砜霉素 （Thiamphenicol) 抗菌活性增强，水溶性大，可注射给药 甲砜霉素氯霉素null二. 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）由放线菌产生的一类抗生素 （金霉素、土霉素、四环素等） 基本骨架为并四苯 简介：ABCD1234567891011124a5a6a10a12anull（一） 四环素（Tetracycline）【化学名】6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a- 五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6， 11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺1234567891011121. 发现：1. 发现：1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素 金霉素土霉素发现：1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素发现：金霉素四环素null1）酸碱性 2）稳定性 酸性消除 酸性异构化-二甲氨基 碱性异构化-内酯结构 3）和金属离子的反应2. 理化性质：2. 理化性质：酸碱性2. 理化性质：酸碱性两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基 临床上用盐酸盐 null在干燥条件下固体比较稳定 遇日光变色 在酸性及碱性条件都不够稳定 易发生水解 2. 理化性质：稳定性null在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应 生成无活性橙黄色脱水物 反式构型，酸性条件下有利于消除 2. 理化性质：酸性消除酸性异构化-二甲氨基酸性异构化-二甲氨基pH 2-6，C4二甲氨基发生差向异构化 某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行 如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子 差向异构化产物会进一步脱水 生成脱水差向异构化产物 抗菌活性减弱或消失抗菌活性减弱或消失脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失 碱性异构化-内酯结构碱性异构化-内酯结构在碱性条件下，生成内酯结构的异构体 由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂 Tetracyclines的钙离子络合物Tetracyclines的钙离子络合物络合物呈黄色 沉积在骨骼和牙齿上 对小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿服用,牙齿变黄色 孕妇服用,产儿可能发生牙齿变色、骨骼 生长抑制 3. 抗菌谱：3. 抗菌谱：各种G+和G-菌引起的感染 也有作用 某些立克次体 滤过性病毒 原虫 null增强其稳定性（酸、碱条件下） 解决耐药性 如：多西环素、米诺环素等。5. 结构改造：细菌对四环素类容易产生耐药性 毒副作用较多 临床应用受到一定的限制4. 四环素类的缺点：null 化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除了 羟基，使化学稳定性增加。（二）多西环素（doxycycline），又名 强力霉素抗菌活性 耐药性 副作用6154null 四环素类药物中的首选药，抗菌谱与四环 素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼 吸道感染、慢性支气管炎、皮肤软组织及泌尿 系统感染等。多西环素的临床应用：注意事项与其配伍的药物酸性不能过强。nullABCD1245678101112（三）四环素类抗生素的构效关系（1）分子中的四个环是生物活性所必需的结构。 D环是苯环，1位是酮，2位是甲酰胺，3位 有烯醇，4位是二甲氨基，组成了药效基团。null（2）对6位羟基的改造可增加对酸碱的稳定性。（3）2位酰胺基用杂环取代可增加水溶性。 -伯氨基上一个氢被取代，可改变药物的 理化性质，可增加水溶性。（4）C7和C9位改造可增强活性。ABCD1245678101112null红霉素（Erythromycin）1359121）结构特点 □碱性苷 □红霉内酯环2）化学性质 □酸碱不稳定 □苷键水解 □内酯环开环， 降低活性63）抗菌谱 □对G+很强4）临床应用 □耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌 引起的感染的首选药物。null琥乙红霉素克拉霉素罗红霉素阿奇霉素null氯霉素（Chloramphenicol ）121）结构特征: 2) 立体化学：D-苏式-（-）；1R，2R（-）异构体 3）理化性质：稳定性，水解性及鉴别反应 4）制备前药null四环素（Tetracycline）12461011121）结构特征:2）两性物质: - 酸性基团 - 碱性基团3）抗菌谱： - 广谱抗生素4）化学性质和毒性： - 酸性条件下 - 碱性条件下 - 与金属离子的络合反应null金霉素土霉素四环素多西环素null复习题： 1．盐酸多西环素的结构特点及用途。 2．试说明氨基糖苷类抗生素的结构特征，举出 两例常用药物名称。 3．试说明大环内酯类抗生素的结构特征，举出 两例常用药物名称。 4．氯霉素结构中含有几个手性碳原子？其中那 种光学异构体有活性？null1. 青霉素G化学结构中有3个手性碳原子，它们的绝对构型是 A.2R，5R，6R B.2S，5S，6S C.2S，5R，6R D.2S，5S，6R E.2S，5R，6S2. 下列几种说法中，何者不能正确叙述β-内酰胺类抗生素 的结构及其性质 A.青霉噻唑基是青霉素类过敏原的主要决定簇 B.青霉素类、头孢菌素类的酰胺侧链对抗菌活性甚为重要， 影响抗菌谱和作用强度及特点 C.在青霉素类化合物的6位引入甲氧基对某些菌产生的β- 内酰胺酶有高度稳定性 D.青霉素遇酸分子重排，加热后生成青霉醛和D-青霉胺 E.β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制β-内酰胺酶而与β-内酰 胺类抗生素产生协同作用其本身不具有抗菌活性null3. 下列哪项与青霉素G性质不符 A.易产生耐药性 B.易发生过敏反应 C.可以口服给药 D.对革兰阳性菌效果好 E.为生物合成的抗生素 4. 下列药物中哪个是β-内酰胺酶抑制剂 A.阿莫西林 B.阿米卡星 C.克拉维酸 D.头孢羟氨苄 E.多西环素 null5. 在体内水解为红霉素而起作用的大环内酯类抗生素是 A.克拉霉素 B.阿奇霉素 C.罗红霉素 D.琥乙红霉素 E.麦迪霉素 6. 第一个含氮的15元大环内酯药物是 A.琥乙红霉素 B.克拉霉素 C.罗红霉素 D.阿奇霉素 E.多西环素 null7. 阿米卡星的临床应用是 A.抗高血压药 B.抗菌药 C.抗疟药 D.麻醉药 E.利尿药 8. 四环素结构中不稳定的部位是 A.2位酰胺基 B.3位烯醇羟基 C.5位羟基 D.6位羟基 E.10位酚羟基