43 人工合成抗菌药

null第43章 人工合成抗菌药第43章 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药 甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类：甲硝唑(灭滴灵)quinolonesquinolones一 、喹诺酮类抗菌药 第一代产品：60年代初 萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰。 第二代：70年代初 砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染。 第三代产品：79年后 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他 药无交叉耐药，不良反应少。 概述quinolonesquinolones【体内过程】1、口服吸收良好，血药浓度相对较高 2、体内分布广泛，除脑脊液和前列腺液低于血药浓度，其余组织、体液浓度等于或高于血药浓度 3、多数以原形从尿中排出，少量从肠道排出 quinolonesquinolones【抗菌作用】 抗菌谱广，杀菌。抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）。 抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强） 部分药物对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有效quinolonesquinolones【作用机制】（1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复 制（对人影响较小）。 （2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。其具有 解环连活性。 （3）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制 错误及抗菌后效应等。nullDNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋nullDNA拓扑异构酶IVnullquinolonesquinolones【耐药性】 交叉耐药。 常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假 单胞菌等。耐药机制 细菌DNA回旋酶染色体突变 膜结构改变，通透性降低quinolonesquinolones【临床应用】 1、泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎； 环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药； 对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。 quinolonesquinolones2、呼吸系统感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。 替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。3、肠道感染与伤寒 首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎； 对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。 quinolonesquinolones4、革兰阴性菌引起的骨、关节感染。 5、皮肤、软组织感染和眼、耳、鼻喉感染及创面感染等； 6、沙眼衣原体、支原体所致的性传播疾病quinolonesquinolones【不良反应】 1、胃肠道反应 2、中枢神经系统毒性 3、皮肤反应和光敏反应 4、软骨损害 quinolonesquinolones【禁忌证及药物相互作用】 1.不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者。 2. 喹诺酮类过敏者禁用。 3.避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时，应间隔2-4小时服用。 4.慎与茶碱类或NSAID合用。 5.避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，用药期间亦应避免日照。 null二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸） 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。 quinolonesquinolones环丙沙星（环丙氟哌酸）1、抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮 类中最强。2、体外对绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、肠球菌、肺炎链 球菌、金葡菌、军团菌、淋病奈瑟菌的抗菌活性高 于多数氟喹诺酮类。quinolonesquinolones3. 但对厌氧菌无效，对耐氨基苷类、第三代头孢菌素菌有效。4.主要用于对其他抗菌药耐药的G-所致的呼吸道、 泌尿生殖道、消化道、骨与关节和皮肤组织感染。5.口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，静脉滴注可弥补此缺点。quinolonesquinolones氧氟沙星（氟嗪酸）口服吸收快而完全，血药浓度高而持久，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高抗菌活性强，对G+菌（包括去甲氧西林耐药金葡菌，MRSA） G-菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对肺炎支原体，奈瑟菌，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。3. 治疗敏感菌所致的各种感染。quinolonesquinolones左氧氟沙星为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%）洛美沙星 特点： 1、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 2、对MRSA、皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的 抗菌活性与氧氟沙星相同； 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。quinolonesquinolones氟罗沙星 特点： 1、广谱、高效、长效； 2 、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系 统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。 nullsulfonamidessulfonamides短效类中效类长效类：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛：柳氮磺吡啶(SASP)：磺胺米隆(SML) 、磺胺嘧啶银 (SD-Ag) 、磺胺醋酰钠(SA-Na)磺胺类抗菌药sulfonamidessulfonamides【抗菌谱】1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。 2、 G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。 3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。null【抗菌机制】二氢蝶啶 L谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶磺胺类(-)TMP(-)NH2PABACOOH二氢蝶酸合酶 对细菌四氢叶酸的合成双重阻断,两药合用产生协同作用.sulfonamidessulfonamides【应用】泌尿道感染：（多为大肠、变形杆菌、葡萄球菌、链球菌引起）常用SIZ（菌得清）。 2. 流脑：SD首选（耐药者用青霉素、氯霉素。 3. 呼吸道感染：急性上呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎 SMZ+TMP（复方新诺明）。 4. 伤寒、菌痢：SMZ+TMPsulfonamidessulfonamides5. 皮肤、粘膜局部感染： 丹毒、蜂窝组织炎、疖、痈—PO SD、SMZ。 创面感染（含烧伤）—SML（甲磺灭脓，对破伤风、绿脓杆菌有强大作用）或SD-Ag（磺胺嘧啶银盐）。 结膜炎、砂眼：SA（磺胺醋酰钠）。sulfonamidessulfonamides【不良反应及禁忌症】1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。 预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。2、过敏反应3、抑制造血 4、神经系统反应 5、消化道反应sulfonamidessulfonamides二、常用磺胺类药物1. 用于全身感染的磺胺药磺胺嘧啶（SD） 中效，t1/2 10-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。 应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。sulfonamidessulfonamides磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明） 中效，t1/2 10-12h，与TMP组成复方新诺明。 应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。磺胺异恶唑(SIZ) 短效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶 。 应用：用于泌尿道感染长效类磺胺：容易过敏很少使用。 sulfonamidessulfonamides2.用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高， 治疗肠道感染，如肠炎等。3.外用磺胺药 甲磺米隆（SML）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤、伤 口感染。 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿 脓、大肠杆菌有效，用于烧伤、 伤口感染。 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗角膜炎、沙眼。sulfonamidessulfonamides 第三节 其他合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）⑴ 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ； ⑵ 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸 代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； ⑶ 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。 (4) t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。null硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。 呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服吸收迅速，代谢快，t1/2 0.5h，不适于全身感染，肾脏排泄，治疗尿路感染。 临床耐药菌株形成缓慢,与其他类别抗菌药之间无交叉耐药.呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。 null硝基咪唑类甲硝唑(灭滴灵)药理作用及应用： 1、抗厌氧菌作用 2、抗阿米巴原虫（治疗阿米巴病的首选药） 3、抗滴虫作用 4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物）替硝唑作用机制：该药的硝基可被厌氧菌还原，产生细胞毒物质，抑制DNA合成，促进DNA降解 ——杀菌null药 理 学