降压药

nullnull——刘肖肖 刘巧娜 www.1kejian.com降压药降压药www.themegallery.com降压药利尿剂4钙通道阻滞剂 calcium channel blockers钙通道阻滞剂 calcium channel blockers 钙离子拮抗剂通常是指通过阻滞钙通道来降低血压的化学制剂（又叫钙通道阻滞药、钙拮抗药）。作用机制：抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压。钙拮抗剂降压效果安全有效，其特点是在降压的同时，不降低重要器官的血液供应，对血脂、血糖的代谢没有影响，适用于老年高血压和已有心脑肾损害的高血压病人。www.themegallery.com钙离子拮抗剂分类钙离子拮抗剂分类null 钙通道阻滞剂类中，辉瑞公司的氨氯地平(洛活喜)自1999年起一直稳居降压药第一名。第二名硝苯地平(德国拜耳生产)，第三名尼莫地平同样是由德国拜耳生产。（1）二氢吡啶类 硝苯地平（Nifedipine）（1）二氢吡啶类 硝苯地平（Nifedipine）　 化学名称：2，6-二甲基-3，5-二甲氧羰基-4-（2’-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitro phenyl ）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester 硝苯地平的合成（Nifedipine）硝苯地平的合成（Nifedipine） 硝苯地平由乙酰乙酸甲酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。 机理机理null硝苯地平西尼地平Cilnidipine西尼地平Cilnidipine 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2’-甲氧基乙酯肉桂醇酯。null 该条路线是以双乙烯酮(3-羟基丁烯酸-β-内酯 )为酰化试剂，分别与乙二醇单甲醚(2-甲氧基乙醇)和肉桂醇酯交换生成甲氧基乙酯和乙酰乙酸肉桂酯，化合物(Ⅹ)与间硝基苯甲醛缩合生成的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸肉桂酯(Ⅶ)和化合物(Ⅱ)的氨化产物3-氨基-2-丁烯酸-2-甲氧基乙酯(Ⅵ)进行Hantzsch环化反应制得目的产物西尼地平。双乙烯酮是非常活泼的有机中间体，反应操作简便，反应时间短，收率高，且工业上乙酰乙酸甲酯是由双乙烯酮与甲醇酯化制得的，因此采用双乙烯酮为原料更有利。 乙二醇单甲醚肉桂醇null 路线：将双乙烯酮分别与乙二醇单甲醚和3-羟基丙腈反应，分别制得乙酰乙酸2-甲氧基乙酯和乙酰乙酸氰乙酯。将前者进行氨化反应制备得到3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯，再与乙酰乙酸氰乙酯，间硝基苯甲醛通过环合反应制得1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧乙酯-5-乙烯基氰酯。再将所得化合物水解制得1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-甲氧基乙酯，选用辛可尼丁作为拆分试剂制得辛可尼丁盐，与肉桂醇酯化反应合成目的产物西尼地平。 null巴尼地平barnidipine巴尼地平barnidipine (3S) - 1 - 苄基- 3 - 吡咯烷基- 甲基(4S) - 2 ,6 -二甲基- 4 - (间- 硝基苯基) - 1 ,4 - 二氢吡啶- 3 ,5- 二羧酸酯盐酸盐。本品为新型二氢吡啶类钙拮抗剂,具有强力的血管舒张作用和抗高血压作用。 合成：日本株式会社开发，1992年上市合成：日本株式会社开发，1992年上市null 　盐酸巴尼地平[1～3 ] ( barnidipine hydrochloride )( (3S) - 1 - 苄基- 3 - 吡咯烷基- 甲基(4S) - 2 ,6 -二甲基- 4 - (间- 硝基苯基) - 1 ,4 - 二氢吡啶- 3 ,5- 二羧酸酯盐酸盐) 是日本山之内公司研制开发的新型长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂。作者在相关文献[1～7 ]和试验摸索基础上,优化了反应条件,以间硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料,通过缩合、部分水解,与(S) - N - 苄基- 3- 羟基吡咯烷酯化、分步重结晶、成盐,得到盐酸巴尼地平。合成路线如下：尼群地平NITRENDIPINE尼群地平NITRENDIPINE 化学名称：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯 null尼莫地平Nimodipine尼莫地平Nimodipine 尼莫地平;(+/-)-4-(3’-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲氧基乙基酯异丙酯;利谋地平;尼莫地平(硝苯吡酯)。 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。 德国bayer公司开发，1985年上市德国bayer公司开发，1985年上市null尼索地平nisoldipine尼索地平nisoldipine 本品为2,6-二甲基-4-(2’-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸异丁甲酯。 1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。nullnull马尼地平manidipine马尼地平manidipine学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-间硝基苯基-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯 (4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate; null哌嗪为起始原料，经与环氧乙烷加成得2，与二苯甲基溴缩合得3，3 用双乙烯酮酰化得4，然后与间硝基苯甲醛、b- 氨基巴豆酸甲酯环合得1，文献[1]收率24.7％，其中3、4 和1 均采用硅胶柱纯化的方法。本文分别改用适当溶剂(乙醚和三氯甲烷)提取后水洗的方法进行纯化，简化了操作。总收率28.9％。null伊拉地平isoradipine（1989年上市）伊拉地平isoradipine（1989年上市） 伊拉地平，化学名为4-(2,1,3-苯并噁二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲酯1-甲基乙酯。1989年由英国Ciba-Geigy公司首次上市。采用4- 甲酰基-2,1,3- 苯并噁二唑(2)与乙酰乙酸乙酯、3- 氨基巴豆酸甲酯进行多组分“一锅法”Hantzsch 缩合[3,4] 制得A，收率64.4％阿雷地平aranidipine阿雷地平aranidipine化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸基2-氧代丙基酯，是日本Maruko Seiyaku公司研发的强效、长效钙拮抗剂，1996年首次在日本上市。 本研究参考文献[3,4]，用丙炔醇和乙二醇加成得2,2-亚乙二氧基丙醇(2)，2和双乙烯酮加成开环得乙酰乙酸2,2-亚乙二氧基丙酯(3)，3经氨气胺化得3-氨基-2-丁烯酸2,2-亚乙二氧基丙酯(4)，4与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯经缩合、水解得1(图1)，并进行了改进。2的制备文献未有详细报道，参考类似反应[5]采用三氟化硼催化的收率为60％，本研究改用对甲苯磺酸，收率提高至84％[6,7]。制备3时，参照文献[3]采用氢化钠催化收率为70％，改用三乙胺催化，50～60℃无溶剂反应，产物无需纯化立即可直接进行下步反应[8]。制备4时，按文献[3]通氨后即停止反应，发现有部分原料未被胺化，继续密闭24h后反应完全；发现4在甲醇中可结晶，革除了文献[3]的蒸馏操作。4与2-(2-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯缩合得到的5无需分离，加盐酸水解即得1，简化了操作。改进后的工艺总收率为33.5％ (以丙炔醇计)(文献[3,4]：16.9％)。null氨氯地平amlodipine氨氯地平amlodipine化学名:2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯-3-乙酯，又叫络活喜。 1990年上市，降压，抗心绞痛，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。nullnullnullnullnullnull尼伐地平nilvadipine尼伐地平nilvadipine 3-甲氧羰基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)2-氰基-1,4-二氢吡啶-5-羧酸异丙酯, 2-Cyano-l,4-dihydro-6-methyl-4-(3-nitrophenyl-3,5-pyridine-dicarboxylic acid3-methyl-5-(l-methylethyl)diester。 nullnull乐卡地平lercanidipine乐卡地平lercanidipine1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-[(3,3-diphenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl ester hydrochloridenull 乐卡地平是一个血管选择性的L.通道钙拮抗剂,高亲脂性的特点使其具有起效平缓、作用持久的临床特点,目前已在世界上58个国家注册,36个国家上市。在高血压的治疗方面,乐卡地是全新的第三代钙通道阻滞剂。还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。 乐卡地平已经在很多个国家上市销售了。Forest公司从意大利制药公司Recordati获得许可在美国销售此药。有关乐卡地平的研究结果已经在最近的一个医学会议上公布，结果显示它与辉瑞的抗高血压药Norvasc（氨氯地平）一样有效，并且不良反应相对较少。盐酸乐卡地平的合成：盐酸乐卡地平的合成： 以肉桂酸、氯化亚砜、甲胺等为原料经傅克烷烃化、酰氯化、酰胺化，再用KBH4／ZnCl2体系还原酰胺得到中间体N-甲基-3，3-二苯基丙胺；以2-甲基烯丙基氯为原料，经水合得到中间体1-氯-2-甲基-2-丙醇；再合成关键中间体侧链醇2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇，最后和母核1，4-二氢-2，6-二甲基4-（3-硝基苯基）-5-甲氧羰基-3-吡啶羧酸（DHPCOOH）对接得到乐卡地平，6步反应总得率23．2％。.nullnullnull （2）非二氢吡啶类： 维拉帕米Verapamil （2）非二氢吡啶类： 维拉帕米Verapamil 别名：异搏定，戊脉安，凡拉帕米 英文别名：Cordilox,Verapamilum, IproveratrilInullnull地尔硫卓Diltiazen地尔硫卓Diltiazennull 血管紧张素转换酶抑制(ACEI) 血管紧张素转换酶抑制(ACEI) 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是通过竞争性抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。其降压作用主要通过抑制血管紧张素转换酶，阻止血液及组织中血管紧张素Ⅱ的形成而实现。血管紧张素Ⅱ是体内最强的缩血管物质，且能促进醛固酮分泌，导致水、钠潴留及促进细胞肥大、增生，与高血压及心肌肥厚等疾病的形成具有密切关系。本品的降压作用尚与下列因素有关：①抑制激肽酶Ⅱ，延长缓激肽的扩血管作用；②增加前列腺素释放；③直接抑制血管紧张素Ⅱ增加血管对神经兴奋所致收缩反应的作用；④大剂量时可抑制突触前去甲肾上腺素的释放。在心力衰竭者本品能明显降低外周血管阻力、肺毛细血管楔嵌压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。nullnull 底物进入酶活性中心后，C端羧基和肽键上的羰基与酶活性口袋上的氨基酸残基发生氢键和静电力作用，使得第二个肽键上的羰基氧能够靠近并受到正二价锌阳离子作用，降低酰胺键断裂的能垒，使其易受到附近水分子的进攻，从而水解肽键，断裂出一个二肽。 ACE的活性中心主要就是具有正二价锌阳离子的活性口袋，所以抑制剂应具备能与锌离子有较强的结合能力并且结构上能尽量多的与口袋中的残基发生作用，从而达到较牢固的结合，占据酶的活性中心，使其失活。 根据ACE抑制剂与锌离子结合部分的化学结构的不同可将ACE抑制剂分为以下三类:第一类(如卡托普利)结合部分的结构为巯基，第二类的结构(如苯那普利)为羧基，第三类的结构(如福辛普利)则为磷酸基团。ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂） ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。 　　高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂），ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。作用机制作用机制血管紧张素转换酶抑制血管紧张素转换酶抑制null 在ACE-I类中，诺华的贝那普利(洛汀新)；施贵宝的福辛普利(蒙诺)、卡托普利(开博通)；西拉普利(一平苏)排在前四位。 (ACEI) ——卡托普利captopril(ACEI) ——卡托普利captopril 学名（S）-1（3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸，又名开博通。制法制法null依那普利Enalapril（悦宁定）依那普利Enalapril（悦宁定） 用α-羧基苯丙胺代替巯基。引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢系统，再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药。药用为其马来酸盐，Merk Sharp＆Dobme公司开发，1984年在美国上市。 null 本文以中间体N -(1S )-乙氧羰基-3-苯丙基-L -丙氨酸(3) 为原料, 与L-脯氨酸(2) 直接缩合成盐得到1。因N ,N-羰基二咪唑价格昂贵, 本文采用三苯基膦与六氯乙烷生成的络合物来代替。本法原料易得, 收率较好, 适合工业化生产。nullnullnull螺普利Spirapril 螺普利Spirapril (8S-(7(R*(R*)),8R*))-7-(2-((1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基)氨基)-1-氧代丙基)-1,4-二硫杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-8-羧酸 (8S-(7(R*(R*)),8R*))-7-(2-((1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)amino)-1-oxopropyl)-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid null化合物(I)和乙二硫醇，在含对甲苯磺酸的乙酸中反应，得到化合物(Ⅱ)。再经溴化氢-乙酸脱去保护基，得到化合物(Ⅲ)。(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)缩合，生成物(V)再经水解，得到化合物(Ⅵ)。然后经溴化氢-乙酸脱去保护基，得到化合物(Ⅶ)。最后和2-氧-4-苯基丁酸乙酯，在氰三氢硼钠存在下，进行还原烷化，得到螺普利。 null咪达普利 imidapril咪达普利 imidapril盐酸咪达普利( Imidapril Hydrochloride) 化学名: ( － ) －( 4S) －3－［( 2S) －2［( 1S) －1－乙氧羰基－3－苯丙基］氨基丙酰基］－1－甲基－2－氧代咪唑啉－4－羧酸盐酸.nullnull本路线采用( 4S) －1－甲基－2－氧代咪唑啉－4－羧酸叔丁酯( 6) 和N －［1 －( S) －乙氧羰基－3 －苯丙基］－L －丙氨酸－N－羧基酸酐( 8) 反应，后通入氯化氢气体脱叔丁基得到咪达普利盐酸盐通过酸酐进行反应，条件温和，反应迅速，收率高。而与路线②相比，N －( ( S) －1 －乙氧羰基－3 －苯丙基) －L －丙氨酸( ECPPA，7 ) 原料易得，三光气价格低廉，制备酸酐反应安全，收率高，“三废”少，便于大规模生产［5］。喹那普利quinapril喹那普利quinapril盐酸哇那普利(quinapril hydroehloride），化学名为(3S)-2- [(2S)-2-[[(1S)-l-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基〕-l，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸盐酸盐，系由英国Warller一Lambert公司开发的强效、高特异性血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂， 1989年首次在英国 和意大利上市。null西拉普利Cilazapril西拉普利Cilazapril化学名为（1S，9S）-9-[[（1S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1，2-α][1，2]二氮杂革-1-羧酸，由瑞士罗氏制药公司研制开发，1990年在瑞士首次上市 null培哚普利perindopril培哚普利perindoprilnullnull贝那普利benazepril贝那普利benazepril[(3S)-3-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino}-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl]acetic acid hydrochloride null福辛普利fosinopril福辛普利fosinopril含磷酰结构——以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合nullnull 在路线一中，以trans-4-羟基-L-脯氨酸为反应起始原料，氯甲酸苄酯对其氨基进行保护，然后经氧化生成酮，经格氏反应或者用三苯基铯代替格氏试剂，引入苯环，脱水，手性还原双键，最后还原苯环，从而在4位立体选择性引入环己基，得到化合物2;在该路线中，对双键的还原，采用了Birch还原的方法，使得氢键有着独特的立体构型，从而保证了目标化合物2的光学性质。nullARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂） 非诺多泮penoldopam ——第一个口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 学名：6-氯-2,3,4,5-四氢-1-（4-羟基苯基）-1-H-3-苯并杂卓-7,8-二醇null奥美沙坦奥美沙坦奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，化学名为4-(1- 羟基-1- 甲基乙基)-2- 丙基-1-[[2‘-(1H-四唑-5- 基) 联苯-4- 基] 甲基] 咪唑-5- 羧酸 (5-甲基-2- 氧代-1,3- 二氧杂环戊烯-4- 基) 甲基酯。是由日本Sankyo 公司研发的一种AT1 受体拮抗剂，2002 年5 月美国FDA 批准用于治疗高血压。本品对不同程度的高血压降压作用均较好，患者耐受性好。奥美沙坦酯合成奥美沙坦酯合成依普沙坦Eprosartan（1999年在美国上市）依普沙坦Eprosartan（1999年在美国上市）化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸 nullnull 本研究使用了廉价、环保的双( 三氯甲基) 碳酸酯来制备4, 在合成6时以甲苯代替乙酸乙酯做溶剂, 简化了操作, 其中烷基化、苄基化2步反应中间体无需分离, 反应条件温和, 适合工业生产。本路线1的总收率为72. 4%坎地沙坦Candesartan坎地沙坦Candesartan中文名称 坎地沙坦 ,又名坎地沙坦酯C8中间体。 中文别名 2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸null方法以3-硝基邻苯二甲酸为原料,经过酯化、氯化、Curtius重排、脱Boc保护、还原、环合、水解、酯化、烃化、脱保护10步反应得到坎地沙坦酯。结果与结论该路线反应条件温和,原料廉价易得,同时避免了剧毒化合物烷基锡的使用,成本较低,总收率12.3%,适合工业化生产。 null替米沙坦替米沙坦氯沙坦氯沙坦 综合文献方法合成1(Scheme1), 2与3反应生成4; 4先脱保护基生成2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2′-(1-H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑5); 5经还原得1, 总收率64%。null缬沙坦缬沙坦nullnull 天津医科大学第二医院2009年1-6月门诊高血压处方15365张，抗高血压药物的用药频度(DDDs)、日均费m(DDDc)以及销售金额等。结果DDDs最高的是钙离子阻断剂(CCB)，其后依次是血管紧张素转化酶抑制剂(ACED、血管紧张素受体阻断剂(ARB) ；单品种DDDs排序前五位的依次是苯磺酸氨氯地平胶囊、硝苯地平缓释片、倍他乐克、依那普利、波依定。nullnullDDDs DDDs(即DDD数)表示每一药物的年消耗量除以该药的DDD值。DDDs大，反映患 者对该药的选择倾向性大，反之说明患者已较少使用。药物的经济性参数用日均药费(以药 物消耗总金额除以该药的DDDs)表示 null高血压药物治疗的选择高血压药物治疗的选择药物分类 强适应证 强禁忌证 可能禁忌证 利尿剂（噻嗪类） 充血性心力衰竭，老年高血压， 痛风 妊娠 单纯收缩期高血压 利尿剂（襻利尿剂） 肾功能不全，充血性心力衰竭 利尿剂（抗醛固酮药） 充血性心力衰竭，心肌梗死后 肾功能衰竭，高血钾 受体阻滞剂 心绞痛，心肌梗死后 ，快速 II-III度房室阻滞，哮喘 周围血管病，糖耐量减低 心律失常，充血性心力衰竭 ， 慢性阻塞性肺病 运动员或经常运动者 妊娠 钙拮抗剂（二氢吡啶类）老年性高血压，周围血管病，妊 快速性心律失常， 娠，单纯收缩期高血压 ，心绞痛， 充血性心力衰竭 颈动脉粥样硬化 钙拮抗剂(维拉帕米，地 心绞痛，颈动脉粥样硬化，室上 II-III度房室阻滞，充血 尔硫卓） 心动过速 性心力衰竭 ACEI 充血性心力衰竭，心肌梗死后 ， 妊娠，高血钾，双侧肾动 左室功能不全，非糖尿病肾病， 脉狭窄 1型糖尿病肾病，蛋白尿 ARB 2型糖尿病肾病，蛋白尿，糖尿病 妊娠，高血钾，双侧肾动 微量白蛋白尿，左室肥厚，ACEI 脉狭窄 所致咳嗽 α受体阻滞剂 前列腺增生，高血脂 体位性低血压null The man who never give up！！！