盐酸吉西他滨的合成工艺研究_陈林

doi:10． 3969 / j． issn． 1002 －154X． 2011． 02． 008 盐酸吉西他滨的合成工艺研究 陈 林 胡文波 李 谢 陈 磊 (江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京 211112) 摘 要 2 －脱氧 － 2，2 －二氟戊呋喃 － 1 －酮 － 3，5 －二安息香酸盐经三叔丁氧基氢化铝锂还原，甲磺酰化生成 2 － 脱氧 － 2，2 －二氟 － D －呋喃核糖 － 3，5 －二苯甲酸酯，然后与经硅烷化保护的胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯 的催化下进行糖基化缩合生成 2' －脱氧 － 2'，2' －二氟胞苷 － 3'，5' －二苯甲酸酯，最后经甲醇钠脱保护，与浓盐酸成 盐，经丙酮 /水体系重结晶得到盐酸吉西他滨，总收率 23． 6%。该方法简单经济，适合工业化生产。 关键词 盐酸吉西他滨 抗肿瘤药 硅烷化保护反应 合成 收稿日期:2010 － 12 － 24 作者简介:陈林(1981 ～) ，男，助理师，主要从事药物合成研究。E － mail:askjs@ yahoo． com． cn The Synthesis Research of Gemcitabine Hydrochloride Chen Lin Hu Wenbo Li Xie Chen Lei (Jingsu Aosaikang Pharmaceutical CO．，LTD． Jiangsu Nanjing 211112) Abstract 2 － deoxy － 2，2 － difuoro － D － erythro － pentofuranose － 1 － ketose － 3，5 － dibenzoate was reducing by LiAl(OBu － t)3H and methysulfonation to afford 2' － deoxy － 2'，2' － difuoro － D － ribofuranose － 3'，5' － dibenzo- ate － 1 － methylsuifonate，glycosylation with cytosine deprotection，salt formation and recrystallization from acetone / water． The total yield of the synthesis reached 23． 6% ． This methodis simple economic，suitable for industrial produc- tion． Keywords gemcitabine hydrochloride anti － tumor drug silyation process synthesis 盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride) ，化学 名为:2’－ 脱氧 － 2’，2’－ 二氟胞苷盐酸盐(异构 体) ，是美国礼来公司研发的一种新型的细胞周期特 异性抗代谢类抗癌药物，使用于非小细胞癌、胰腺癌、 膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。主要作用于 DNA 合 成期的肿瘤细胞(S期细胞) ，属于核苷类抗代谢抗肿 瘤药物。1995 年在澳大利亚、芬兰等国上市，商品名 为 Gemzar。 1 合成路线 其合成路线最早由 Hertel［1］在 1988 年提出，本 文参照文献［1 ～ 4］，并对水解脱保护反应进行了改进， 使用 2 －脱氧 － 2，2 －二氟戊呋喃 － 1 －酮 － 3，5 －二 安息香酸盐作为起始原料，经三叔丁氧基氢化铝锂还 原、甲磺酰化生成 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － D －呋喃核 糖 － 3，5 －二苯甲酸酯，再与硅烷化保护的胞嘧啶在 三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下进行糖基化缩 合生成 2' －脱氧 － 2'，2' －二氟胞苷 － 3'，5' －二苯甲 酸酯，最后经甲醇钠脱保护，与浓盐酸成盐，经丙酮 / 水体系重结晶得到了高纯度的成品。目标化合物的 合成路线如图 1: 2 实验部分 2． 1 主要仪器 YRT －3 药物熔点仪(温度未经校正，天津市天 大天发科技有限公司) ;ZF － 2 型三用紫外仪(上海市 安亭电子仪器厂) ;ZAB － HS 有机质谱仪(英国 VG 公司) ;BRUKER － AVANCE III － 400MHz 型核磁共 振仪(瑞士 BRUKER，TMS为内标) ; —03— 第 25 卷第 2 期 2011 年 2 月 化工时刊 Chemical Industry Times Vol．25，No．2 Feb．2．2011  图 1 盐酸吉西他滨的合成路线 Fig． 1 Synthetic route of Gemcitabine hydrochloride 2． 2 主要试剂名称及规格 胞嘧啶(河南新乡拓新生化科技有限公司) ;2 － 脱氧 － 2，2 －二氟戊呋喃 － 1 －酮 － 3，5 －二安息香酸 盐;三叔丁氧基氢化铝锂;三甲硅基三氟甲磺酸酯，其 他化学试剂均为分析纯。 2． 3 实验部分 2． 3． 1 2 －脱氧 －2，2 －二氟 － D －呋喃核糖 －3，5 －二苯甲酸酯(2) 反应瓶中投入 2 －脱氧 － 2，2 －二氟戊呋喃 － 1 －酮 － 3，5 －二安息香酸盐(40 g，0． 106 mol)、乙醚 400 mL，冷却至 10℃以下，滴入由三叔丁氧基氢化铝 锂(30 g，0． 118 mol)和四氢呋喃 120 mL 配置的混和 溶液，滴毕于 20℃反应 2 h，TLC显示反应结束(正己 烷∶乙酸乙酯 = 3∶1，原料 R f 值约 0． 63，化合物 2 R f 值 约 0． 4) ，反应完全加入甲醇 40 mL、1 mol /L 盐酸溶 液 500 mL，搅拌 10 min，静置、分层，水层用二氯甲烷 200 mL萃取，合并有机层，依次用纯水 300 mL、5%碳 酸氢钠溶液 300 mL、饱和食盐水 200 mL 洗涤，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干， 得浅黄色油状物 2(40． 2 g ) ，HPLC纯度 ＞ 90%，产物 无需纯化，直接进入下步反应。检测条件:色谱柱: Column，Zorbax RX 4． 6 × 25 cm，流动相:0． 1 mol· L －1的磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节 pH值至 3． 0)∶乙 腈 70∶30，检测器波长 275 nm。 2． 3． 2 2 －脱氧 －2，2 －二氟 － D －呋喃核糖 －3，5 －二苯甲酸酯 －1 －甲磺酸酯(3) 反应瓶中投入 2(40． 2 g，0． 106 mol)、二氯甲烷 400 mL搅拌溶清，冷却至 0℃以下，滴入三乙胺(50 mL，0． 361 mol)搅拌 10 min，滴入甲磺酰氯(20 mL， 0． 257 mol) ，滴完后 20℃反应 2 h，TLC显示反应结束 (二氯甲烷∶ 甲醇 9． 5∶1，化合物 2 R f 值约 0． 5，化合 物 3 R f 值约 0． 9) ，控制温度 10℃以下，滴入 1 mol /L 盐酸溶液 400 mL，搅拌 10 min，静置、分层，有机层用 1 mol /L盐酸溶液 200 mL 洗涤，合并酸水层，用二氯 甲烷 250 mL萃取一次，合并有机相，依次用 5%碳酸 氢钠溶液 300 mL、饱和食盐水 300 mL 洗涤，合并有 —13— 陈 林等 盐酸吉西他滨的合成工艺研究 2011. Vol. 25，No．2 化工时刊  机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至得橙红 色油状物 3(46 g) ，HPLC 纯度 ＞ 90%，产物无需纯 化，直接进入下步反应。检测条件同上。 2． 3． 3 2' －脱氧 －2'，2' －二氟胞苷 －3'，5' －二苯 甲酸酯(4) 反应瓶中投入胞嘧啶(28 g，0． 252 mol)、六甲基 二硅氮烷 140 mL、硫酸铵 0． 5 g，升温至回流，保温反 应 4 h 后冷却至 80℃，加入三甲硅基三氟甲磺酸酯 33 mL，将 3(46 g，0． 101 mol)用苯甲醚 250 mL 溶清 后加入到上述混和液中，升温至 110℃，反应 8 h，TLC 显示反应结束(二氯甲烷∶ 甲醇 9∶1，3 R f 值约 0． 9， 4 R f 值约 0． 7) ，反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯 200 mL，搅拌溶清后用水(150 mL × 2)、5%碳酸氢钠 溶液 100 mL洗涤，有机相减压浓缩至总体积 1 /2，过 滤，滤饼水洗后干燥得 4(30 g) ，收率 63%。 2． 3． 4 2' －脱氧 －2'，2' －二氟胞苷盐酸盐(5) 反应瓶中投入 4(30 g，64 mmol)、甲醇 600 mL、 甲醇钠(0． 344 g，6． 4 mmol)室温下搅拌反应 2 h，TLC 显示反应结束(二氯甲烷∶ 甲醇 9∶ 1，化合物 4 R f 值 0． 7，化合物 5 R f 0． 2)反应液减压浓缩至干，加入纯 化水 200 mL、乙酸乙酯 200 mL，搅拌溶清后，静置、分 层，有机层用水(100 mL × 2)萃取，合并水相，减压浓 缩至干，加入异丙醇 200 mL，升温至 70℃，加入浓盐 酸 20 mL，搅拌 30 min，冷却至室温搅拌 2 h，过滤，减 压干燥得 5(12． 1 g) ，收率 63%。 2． 3． 5 盐酸吉西他滨(1) 反应瓶中投入 5(8． 0 g)、水 40 mL，升温至 50 ～ 55℃，溶清后滴入丙酮 480 mL，冷却至 20℃保温 2 h， 过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥得 1 粗品 5． 0 g，将 所得粗品溶于纯水 50 mL，升温至 55℃，趁热过滤，滤 液用浓盐酸调节 pH 1 ～ 2，冷却至 5℃析晶，过滤，减 压干燥得盐酸吉西他滨成品 4． 0 g，总收率 23． 6%， HPLC纯度 99． 85%，mp 290 ～ 292℃(文献［4］mp 287 ～ 292℃。 ESI － MS m /z 360． 4(MH + ) ，1HNMR (D2O) :δ 3． 87，4． 02(dd，dd，2H，H － 5') ，4． 12(m， 1H，H －4') ，4． 39(m，1H，H － 3') ，6． 24(t，1H，H － 1') ，6． 29(d，1H，H －5) ，8． 02(d，1H，H －6) ;13CNMR (D2O) δ 60． 12(C － 5') ，69． 95(C － 3') ，81． 89(C －4') ，85． 38(C － 1') ，96． 38(C － 5) ，122． 89(C － 2') ，144． 75(C －6) ，149． 12(C －2) ，160． 23(C －4)。 3 结果与讨论 本文在化合物 1 制备水解脱保护反应中，考察了 不同碱性体系对水解反应的时间、产品纯度影响，结 果见 1。 表 1 化合物 1 的合成 Table 1 Synthesis of compound 1 实验序号 体系 水解时间 /h 产品纯度 /(%) 1 NaOH/H2O 5 97． 3 2 NaOCH3 /CH3OH 2． 5 99． 4 3 NH3 /CH3OH 48 96． 1 以上结果说明，NH3 /CH3OH 体系反应时间长， 产品纯度较低;NaOH /H2O 体系反应效率提高，但产 品纯度仍不够理想;采用 CH3ONa /CH3OH 体系替代 了文献中的 NH3 /CH3OH或者 NaOH /H2O体系，更有 利于杂质控制，单个杂质小于 0． 1%，缩短反应时间， 具有良好的工业化生产前景。 参考文献 ［1］ Hertel L W，Kroin J S． Synthesis of 2 － deoxy － 2，2 － dif- luoro － D － ribose and 2 － deoxy － 2，2 － difluoro － D － ri- bofuranosyl［J］． Nucleosides J． Org． Chem． 1988，53(11) : 2406 ～ 2409 ［2］ Chou T S，Heath P C，Patteson L M．，et al． Stereospecif- ic synthesis of 2 － deoxy － 2，2 － difluororibonolactone and its use in the preparation of 2' － deoxy － 2'，2' － difuoro － β － D － ribofuranosyl pyrimidine nucleosides:The key role of selective crystallization［J］． Synthesis． 1992，(6) :565 ～ 570 ［3］ 应荣，黄健，郭红云． 盐酸吉西他滨原料合成工艺研究 ［J］．精细化工中间体，2008，38(5) :34 ～ 36 ［4］ 王英华，王星海，仇缀百． 盐酸吉西他滨的合成［J］． 中 国医药工业杂志，2007，38(4) :249 ～ 251 ［5］ 周大森，基耶纳 DP，赫特尔 L W，等． 立体选择性糖基 化方法［P］． CN:1085560，1994 － 04 － 20 ［6］ 周大森，L M 波提特，D P 谢尔． 提纯和分离 2' －脱氧 － 2'，2' －二氟核苷的方法［P］． CN:1044119，1997 － 11 － 19 —23— 化工时刊 2011. Vol. 25，No．2 工艺·试验《Technology ＆Experiment》 