盐酸吉西他滨的合成路线图解_姚博

盐酸吉西他滨的合成路线图解 姚 博，贾 敏，沈 彬 (东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189) 摘要:吉西他滨具有抗瘤谱广、毒副反应低等特点，被广泛应用于各种实体肿瘤的治疗，尤其是对胰腺癌和非小细胞 肺癌有显著的疗效。公开报道的吉西他滨的合成路线多且杂，因此，很有必要将其合成路线进行归纳整理，方便人们查 阅以及做出相应的工艺优化。 关键词:吉西他滨;抗肿瘤;合成路线 中图分类号:TQ460． 31 文献标识码:A 文章编号:1672 －7738(2012)10 －0608 －04 Graphical synthetic routes of gemcitabine hydrochloride YAO Bo，JIA Min，SHEN Bin (School of Chemistry and Chemical Engineering，Southeast University，Nanjing 211189，China) Abstract:Gemcitabine，which has wide anti － tumor spectrum and little side － effects，is widely used in the treatment of solid tumors，especially pancreatic cancer and non － small cell lung cancer． The synthesis routes of gemcitabine were miscellaneous． Therefore，it was necessary to analyze the synthetic routes for its convenient consulting and further optimization． Key words:Gemcitabine;Anti － tumor;Synthetic routes 盐酸吉西他滨(1) (Gemcitabine Hydrochloride) ，化学名 为 2' －脱氧 － 2'，2' －二氟胞苷盐酸盐，商品名为 Gemzar(健 择) ，最早由美国 Eli Lilly公司研制。1995 年在澳大利亚、芬 兰等国上市，1999 年被批准在国内应用。目前，国内生产吉 西他滨的厂家有江苏豪森药业股份有限公司和哈尔滨誉衡 药业公司。该药属于核苷类抗代谢抗肿瘤药物，临床上，是 治疗非小细胞肺癌及胰腺癌的第一线药物，还适用于治疗膀 胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤［1］。吉西他滨主要作用于 DNA合成期，即 S 期细胞，在一定条件下，可阻止 G1 期向 S 期进展。但其作为单一药物，中位总生存期不足 6 个月，常 与其他化疗药物联合使用［2］。国内外关于吉西他滨的合成 报道很多，本文按不同原料和中间体将 1 的合成路线 (见图 1)。 1 以 D －甘露醇(2)为原料 D －甘露醇(2)在无水 ZnCl2 催化下，与丙酮进行缩酮反 应［3，4］;或者，在无水 SnCl2 的催化下，与 2，2 －二甲氧基丙烷 (DMP)反应［5，6］，有选择性的保护 1，2 位和 5，6 位的羟基，得 到 1，2，5，6 －双异亚丙基 － D －甘露醇(3)。3 在高碘酸钠 氧化下，断链得到重要的中间体 R －甘油醛缩丙酮(4)。4 与二氟溴乙酸乙酯在 Zn 粉的催化下，发生 Reformatsky 反 应，得(3R /S)2，2 －二氟 － 3 －羟基 －(2，2 －二甲基 － 1，3 －二氧戊环 － 4 －基)丙酸乙酯(5)。5 经以下 4 种方法得 到 1。 1． 1 5 中 3 －位的羟基与苯甲酰氯作用，得(3R /S)2，2 －二 氟 － 3 － O －苯甲酰 －(2，2 －二甲基 － 1，3 －二氧戊环 － 4 － 基)丙酸乙酯(6) ，6 在强酸中回流，水解、内酯化得 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － 3 － O －苯甲酰 － D －呋喃戊糖 － 1 －酮(D － 赤型、苏型混合物) (7) ，苯甲酰氯保护 5 －位的羟基，得 2 － 脱氧 － 2，2 －二氟 － 3，5 －二 － O －苯甲酰 － D －呋喃戊糖 － 1 －酮(8)。重结晶分离 8 中的异构体，得到 2 －脱氧 － 2，2 － 二氟 － 3，5 －二 － O －苯甲酰 － D －赤型 －呋喃戊糖 － 1 －酮 (9)［7］。9 被三叔丁氧基氢化铝锂还原为 2 －脱氧 － 2，2 －二 氟 － 3，5 －二 － O －苯甲酰 － D －呋喃戊糖(1α /β 混合物) (10) ，10 用甲磺酰氯(MsCl)处理，得到 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － 1 － O － 甲磺酰基 － 3，5 － O － 二苯甲酰 － D － 呋喃戊糖 (11)。11 与硅烷化保护的胞嘧啶发生糖基化反应，得到(1' α /1’β)2' －脱氧 － 2'，2' －二氟 － 3'，5' －二 － O －苯甲酰胞 嘧啶核苷(12)。12 在氨 /甲醇溶液中水解，脱去保护基，得 到(1'α /1’β)2' －脱氧 － 2'，2' －二氟胞苷(13) ，13 经硅胶色 谱柱分离端基异构体，得 2' －脱氧 － 2'，2' －二氟胞苷 － β － 端基异构体(14)［8］，14 在盐酸 /乙醇混合溶剂中成盐，得盐 酸吉西他滨(1)。13 也可直接在盐酸中成盐，得到吉西他滨 (α /β)混合体的盐酸盐，再用丙酮 /水重结晶分离，就可以得 到所需要的 β －异头物(1)了［9］。 ·806· 齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 10 ·906·齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 10 1． 2 5 也可在酸性树脂 Dowex － 50 的作用下，脱去异亚丙基 保护基、同时环化，得到 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － D －呋喃戊 糖 － 1 －酮(D －赤型、苏型混合物) (15) ，经苯甲酰化，得到 全面保护的 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － 3，5 －二 － O －苯甲酰 － D －呋喃戊糖 － 1 －酮(8)［10］。8 再按 1． 1 法合成 1。 1． 3 5 经色谱柱分离得到 3 －位羟基为反式的异构体，即 2， 2 －二氟 － 3(R)－羟基 －(2，2 －二甲基 － 1，3 －二氧戊环 － 4 －基)丙酸乙酯(16)。16 在强酸三氟乙酸的催化下，在乙 腈 /水溶剂中回流水解，脱去异亚丙基保护基、内酯化，生成 2 －脱氧 －2，2 －二氟 － D －赤型 －呋喃戊糖 －1 －酮(17) ，用苯 甲酰氯保护 17中的羟基，得到(9)［11，12］。9按 1． 1法合成 1。 1． 4 用对苯基苯甲酰基(PhBz －)保护(5)中 3 －位的羟基， 得到(3R /S)2，2 －二氟 － 3 － O －对苯基苯甲酰 －(2，2 －二 甲基 － 1，3 －二氧戊环 － 4 －基)丙酸乙酯(18) ，加入 K2CO3， 碱性条件下水解。得到 18 的钾盐(19) ，19 在盐酸中水解， 脱去异亚丙基保护基，环化，得 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － 3 － O －对苯基苯甲酰 － D －呋喃戊糖 － 1 －酮(20) ，苯甲酰基保 护 20 中 5 －位的羟基，得 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － 3 － O －对 苯基苯甲酰 － 5 － O －苯甲酰 － D －呋喃戊糖 － 1 －酮(21) ， 21被还原得到(22) ，22 与二苯基磷酸氯发生取代反应，重结 晶得到 β －磷酸盐(23) ，经溴化，得 α －溴化物(24)。24 与 三甲基硅烷化保护的胞嘧啶，发生 SN2 取代反应，构型翻转 得 β －核苷(25)［13］，25 在甲醇 /氨中脱保护基，得 14。14 与 盐酸成盐得 1。 2 以 D －核糖(26)为原料［14］ 在酸催化下，D －核糖与无水甲醇反应，得化合物甲基 － β － D －核苷(27) ，硅保护 27 的羟基得到甲基 － 3，5 － O － (1，1，3，3 －四异丙基二硅氧烷 － 1，3 －二基)－ β － D －核苷 (28) ，氧化 28，得到甲基 － 3，5 － O －(1，1，3，3 －四异丙基二 硅氧烷 － 1，3 － 二基)－ 2 － 氧代 － β － D － 核苷(29) ，用 TBAF对 29 脱硅保护，再苄基保护得甲基 － 3，5 － O －二苄基 － 2 －氧代 － β － D －核苷(30) ，氟化 30，得甲基 － 3，5 － O － 二苄基 － 2，2 －二氟 － β － D －核苷(31)。水解 31，随后酯 化，得 3，5 － O －二苄基 － 2，2 －二氟 － β － D －核糖乙酸酯 (32)。硅烷化胞嘧啶与 32 在无水二氯甲烷中，进行硅化偶 联反应，得 3，5 － O － 二苄基 － 2，2 － 二氟 － β － D － 胞苷 (33) ，在甲醇中氢化脱去苄基保护，得到 14。14 与盐酸成盐 得到 1。 3 以左旋葡萄糖酐(34)为原料［15］ 以 1，6 －脱水 － β － D －葡萄糖(34)即左旋葡萄糖酐为 原料，经选择性硅烷化(34)的 2 －，4 －位羟基，得 2，4 －二 (三甲硅氧基)－ 1，6 － 脱水 － β － D － 葡萄糖(35) ，35 经 Dess － Martin试剂氧化后，再脱去三甲硅氧基保护基，得 3 － 羰基 － 1，6 －脱水 － β － D －葡萄糖(36) ，36 在强碱催化的作 用下，与碘甲烷作用，得 2，4 － O －二甲基 － 3 －羰基 － 1，6 － 脱水 － β － D －葡萄糖(37) ，用 DAST 和 DMPU － HF 的复合 物对 37 进行氟化，得 2，4 － O －二甲基 － 3 －脱氧 － 3，3 －二 氟 － 1，6 －脱水 － β － D －葡萄糖(38) ，38 在酸性条件下，水 解脱去 2 －，4 －位的甲基，同时 1 －，6 －位水解形成羟基，得 3 －脱氧 － 3，3 －二氟 － D －葡萄糖(39)。39 在高碘酸钠作 用下，氧化裂解邻羟基，得 2 －脱氧 － 2，2 －二氟 － D －呋喃 核糖(40)。用乙酰基保护 40 中 1，3，5 －位的羟基，得 2 －脱 氧 － 2，2 －二氟 － 1，3，5 －三乙酰基 － D －呋喃核糖(41) ，41 在 SnCl4 /CdCl2 催化下，在 1 －位与 N，N －双三甲硅基(顺式 － 2 －氰基乙烯基)脲发生取代反应，得(42) ，42 在甲醇钠中 回流、水解、成环，得 13。13 经硅胶色谱柱分离异构体，后与 盐酸成盐，得盐酸吉西他滨(1)。 参考文献: ［1］ 施春燕．吉西他滨中间体的合成［D］． 南京:南京理工 大学，2008． ［2］ 郭冬梅，李聪．吉西他滨临床应用进展［J］．中国中医药 现代远程教育，2011，9(13):154 － 156． ［3］ de Alvarenga ES，Carneiro VM，Sibverio FO，et al． A high yield synthesis of 1，2:5，6 － di － O － isopropylidene － D － mannitol［J］，J Chil Chem Soc，2006，51(3):986 － 988． ［4］ Kuszmann J，Tomori，Meerwald I． The synthesis of 1，2:5， 6 － di － O － isopropylidene － D － mannitol:a comparative study［J］． Carbohydr Res，1984，128(1):87 － 99． ［5］ 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物料在制粒机内进行湿混合时，要控制 好混合时间。时间过短，物料与黏合剂混不匀，部分松散颗 粒会造成脆碎度不合格，应优化工艺，选择合适的湿混合时 间。 4． 3 水分控制 物料制粒后一般需要干燥，而干燥后的水 分为关键控制参数，很大程度上决定了脆碎度的大小。水分 过小，则颗粒较干，颗粒黏结力不强，脆碎度较大;水分过大， 则容易粘冲，故应根据不同产品制定不同的水分范围，一般 为 3% ～5%。 4． 4 润滑剂的用量 常用的润滑剂如硬脂酸镁为疏水性物 质，在正常使用范围内，对片剂的成形影响不大。若剂量过 大，则大大减弱了颗粒间的结合力，在压片过程中容易引起 松片、裂片，进而造成脆碎度不合格。可适当减少润滑剂的 用量加以克服。 4． 5 整粒的粒度控制 整粒的粒度大小对脆碎度有直接的 影响。若细粉过多，则颗粒黏合力不强，容易造成脆碎度不 合格;且粉末中部分空气若不能及时逸出而被压在片剂内， 当压力解除后，片剂内部空气膨胀造成裂片，也会影响脆碎 度。 4． 6 压片机的影响 使用旋转压片机压片时，冲模应符合 要求，若冲头有长有短、中部磨损、其中部大于上下部或冲头 向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片，影响脆碎度。可改 进冲模配套，及时检查调换。控制好压片速度和压力也有利 于控制脆碎度。一般压片速度越快，片子的结合力不强，脆 碎度较大。压片压力较小，片子的结合力也较小，脆碎度较 大;压片压力过大，片子因反弹力大而裂片，则脆碎度容易超 限。可调节车速和压片压力，减小脆碎度。 4． 7 包装机等设备使用参数的调整 生产中常常因为设备 参数设置不合理，造成片剂磨损，不同品种有不同强度，需要 不同设备运行参数，必须谨慎合理操作，以利于提高产品质 量。 5 环境对片剂脆碎度的影响 5． 1 生产环境的影响 片剂生产适宜的温度一般为 18 ～ 26 ℃，湿度一般为 45% ～65%。如果温度较高，湿度较小，则压 片过程中，颗粒会因失去水分，越来越干，出现细粉较多，脆 碎度较大。调节空调系统可保证一定的温湿度。 5． 2 贮存和运输环境的影响 贮存和运输过程中，除了要 保证温、湿度以外，还要注意装卸过程中避免因野蛮操作引 起的质量问题。若片与片之间，片与包材之间存在较大的冲 击力和摩擦力，则容易增加脆碎度。 6 结语 产品的脆碎度与生产过程中人、机、物、法、环息息相关， 生产过程中若产品出现脆碎度不合格，应综合分析原因，逐 一进行排除，降低产品的脆碎度，提高产品质量。 参考文献: ［1］ 国家药典委员会．中华人民共和国药典 2010 年版(二 部)［S］．北京:中国医药科技出版社，2010:89． (上接第 610 页) ［13］ Chang YK，Lee J，Park GS，et al． An efficient large － scale synthesis of gemcitabine employing a crystalline 2，2 － dif- luoro － α － ribofuranosyl bromide［J］． Tetrahedron，2010， 66(30):5687 － 5691． ［14］肖元晶，张健，季竞竞，等． 一种 2' －脱氧 － 2'，2' －二 氟 －胞苷合成的方法:中国，200510026885［P］． 2006 － 01 － 17． ［15］陈功．以 1，6 －脱水 － β － D －葡萄糖为原料制备 2' － 脱氧 － 2″，2″ －二氟 － β －核胞苷或其药用盐的方法: 中国，1228342C［P］． 2003 － 04 － 08． ·416· 齐鲁药事·Qilu Pharmaceutical Affairs 2012 Vol. 31，No. 10