125上海医药 2011年 第32卷 第3期124 上海医药 2011年 第32卷 第3期
·实验研究·
盐酸吉西他滨 [1 ~ 4]( gemcitabine hydrochloride) 是一种
新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物,主要作用于
DNA 合成期的肿瘤细胞 (S 期细胞 )。在一定条件下,它
可以阻止肿瘤细胞从 G1 期向 S 期的进展,适应证为非小
细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体瘤。它
是美国 Eli Lilly 公司开发的嘧啶核苷类药物,于 1995 年
在澳大利亚、芬兰等国上市,商品名为 Gemzar,我国已
批准进口,中文商品名为健择。从化学结构来看,盐酸
吉西他滨的抗癌有效成分是其核苷的 β 异构体,而其
α 异构体则基本没有效用。本研究参考了相关文献,主
要对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷的形成做
了较为深入的研究,得到了比较理想的效果。文献报道
该步反应的选择性基本为 α/β=1/1.2[2],而我们通过对
该步对接反应的条件的优化,使得其选择性达到了 1/9,
从而间接地提高了制备盐酸吉西他滨的收率,降低了生
产成本。
1 仪器与试剂
1.1 仪器
核磁共振仪(Varian INOVA-400 型);自动旋光仪
(WZZ-2S 型);红外光谱仪(Nicolet FTIR-670 型);液
相色谱仪(岛津 FT-8400S 型),流动相 :0.05 mol/L 醋
酸铵缓冲液(pH 5.7)- 甲醇(90 :10),展开剂 :甲醇 /
CH2CL2 =1/9。
1.2 试剂
2- 脱氧 -2,2- 二氟 -D- 呋喃核糖 -1- 甲磺酸酯(工
业级,江苏清江药业有限公司);胞嘧啶(工业级,新乡
拓新生化科技有限公司);六甲基二硅氮烷(工业级,江
苏正泰医药化工有限公司);甲苯(CP,上海翔陵化工
有限公司);三甲基氯硅烷(AR,上海第四化学试剂有
限公司);硫酸铵(AR,上海高信化玻仪器有限公司);
硫酸钾(AR,上海凌峰化学试剂有限公司);氯化锂(AR,
上海中锂实业有限公司);醋酸钾(AR,上海青析化工
科技有限公司);溴化锂(AR,上海豪申化学试剂有限
公司);硫酸镁(AR,上海凌峰化学试剂有限公司);苯
甲酸钾(AR,上海凌峰化学试剂有限公司);乙酸乙酯
(CP,上海吴泾化工有限公司);苯甲醚(CP,上海青析
化工科技有限公司);甲醇(CP,上海吴泾化工有限公司);
氨气(CP,上海青析化工科技有限公司);氢氧化钠(AR,
苏州三杰化学品科技有限公司);丙酮(AR,宜兴市达
华化工有限公司)。
2 反应过程
2.1 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯
(3α/3β)的制备
胞嘧啶(1.1 kg,10 mol)、六甲基二硅氮烷(4.6 kg)、
三甲基氯硅烷(1 mL)、硫酸铵(0.22 g)置反应瓶中,加
热回流至溶液澄清,减压蒸馏,得残留油状物。控温 120
~ 125 ℃将苯甲醚(1.5 kg)加入反应瓶中,再将 3,4- 二
苯甲酰醛 -2- 脱氧 -2,2- 二氟 -D- 呋喃核糖 -1- 甲磺酸
盐酸吉西他滨合成
改进
张丽春 蔡志辉 薛明辉
(上海新先锋药业有限公司技术管理部 上海 201203)
摘 要 目的 :提高盐酸吉西他滨合成收率。方法 :通过对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷形
成反应条件的改进,进而提高胞苷形成反应的选择性,从而使产品收率提高。结果 :对盐酸吉西他滨合成
中的关键反应——胞苷的形成反应进行了优化,提高选择性,进而提高产品收率。结论 :以苯甲醚为溶剂,
氯化锂和硫酸钾为催化剂,在 120 ~ 125 ℃下,反应选择性达到 1/9,3β 收率最高可达到 81.2%。
关键词 盐酸吉西他滨 改进
中图分类号:O629.13 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2011)03-0125-03
Improvement of synthetic process of gemcitabine hydrochloride
ZHANG Li-chun,CAI Zhi-hui,XUE Ming-hui
(Technical management department of Shanghai Asiapioneer Pharmaceutical Co.,LTD)
ABSTRACT Objective: To improve the synthetic yield of gemcitabine hydrochloride. Methods: Through
improving the form condition of cytidine,which was the key reaction of forming gemcitabine hydrochloride,the
selectivity of cytidine reaction was improved,and then yield was increased. Results: The improvement for the
selectivity of cytidine reaction made the yield of the product increase. Conclusion: Using anisole as a solvent and using
lithium chloride and potassium sulfate as catalysts,under the temperature of 120 ~ 125℃,the reaction selectivity
may achieve 1/9,and the yield of 3β may increase to 81.2% at most.
KEY WORDS gemcitabine hydrochloride ;improvement
127上海医药 2011年 第32卷 第3期126 上海医药 2011年 第32卷 第3期
酯(0.55 kg,1.2 mol)和苯甲醚(4 kg)的混合液滴加至
反应瓶中,加入硫酸钾(4.182 g)、搅拌反应 4 h,反应毕,
控温 60 ℃以上,慢慢加入乙酸乙酯(2.75 kg),滴加浓盐
酸(2.2 kg),有大量白色固体析出,搅拌 30 min。过滤,
滤饼再加至 10 kg 水中,搅拌下用碳酸氢钠调节 pH 到 8.0
~ 8.5,然后过滤,滤饼用适量的水洗涤,滤干,真空烘
箱干燥,干燥温度保持在 65 ~ 70 ℃,真空度保持在 0.08
~ 0.1 mPa,干燥 6 h 以上,得白色固体 2'- 脱氧 -2',2'-
二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯(3α/3β)(0.415 kg,总收
率 75.75%,3β 收率 66.4%,3α/3β=1/7.1[5 ~ 10])。展开剂:
甲醇 /CH2CL2 =1/9,Rf=0.3 ~ 0.4。
2.2 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷盐酸盐的制备
将 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯(0.415
kg,0.84 mol)、甲醇 - 氨(3 kg)投入反应瓶中 [11,12],
搅拌反应 3 h 以上。反应结束后,减压浓缩得残留固体,
加水 4.2 kg、乙酸乙酯(2.1 kg),搅拌溶解。分出水层,
水层再加入乙酸乙酯 2.1 kg 萃取,保留水层,水层中加
入活性炭脱色,过滤。滤液减压浓缩,得残留固体。残
留固体用异丙醇 1 kg 搅拌溶解,慢慢滴加浓盐酸调 pH
至 3.5 ~ 3.7,温度控制在 70 ~ 75 ℃搅拌 30 min,冷却
至室温,搅拌析晶 3 h 以上。过滤得白色固体,用真空
烘箱干燥,温度保持在 65 ~ 70 ℃,真空度保持在 0.08
~ 0.1 mPa,干燥 6 h 以上,得到白色固体盐酸吉西他滨
粗品(0.36 kg,收率 85.71%)。
2.3 盐酸吉西他滨的制备
将盐酸吉西他滨粗品(0.36 kg,1.2 mol)和 2 kg 水
投入至烧杯中,加热搅拌溶解后,控温在 50 ~ 55 ℃下
加入丙酮 3 kg, 搅拌 3 h,冷至室温后过滤,滤饼用冰的
丙酮洗涤。将滤饼加入至三口烧瓶中,加入 2 kg 水,加
热溶解,滴加浓盐酸调 pH 至 2.0 ~ 2.2,有白色固体产生。
冷却至 25 ℃以下,搅拌析晶 3 h,过滤,用一定量的冰
丙酮洗涤,滤饼用搪瓷盘进真空烘箱,减压干燥,得盐
酸吉西他滨(310 g,收率 86.11%)。
3 结果与讨论
为了得到高收率的具有药学活性的盐酸吉西他滨 β
异构体 , 我们在不同的反应溶剂中使用了溴化锂、氯化锂、
醋酸钾、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钾及氯化锂和硫酸钾
混合催化剂,得到了理想的试验结果。具体的构型和收
率见
1。
表1 不同的催化剂得到的构型比例和收率
编号 溶剂 催化剂 反应条件 投料量 构型(α/β) 3β的收率(%)
1 甲苯 溴化锂 105~110 ℃ 0.622 g 1/3.4 41.1
2 苯甲醚 120~125 ℃ 0.622 g 1/3.9 48.2
3 甲苯 氯化锂 105~110 ℃ 1.016 g 1/5.9 56.5
4 苯甲醚 120~125 ℃ 1.016 g 1/6.7 59.4
5 甲苯 醋酸钾 108~112 ℃ 4.660 g 1/3.5 47.2
6 苯甲醚 120~125 ℃ 4.660 g 1/3.8 50.3
7 甲苯 硫酸钾 108~112 ℃ 4.182 g 1/6.2 63.2
8 苯甲醚 120~125 ℃ 4.182 g 1/7.1 66.4
9 甲苯 硫酸镁 108~112 ℃ 2.88 g 1/1.1 35.4
10 苯甲醚 120~125 ℃ 2.88 g 1/1.2 35.9
11 甲苯 苯甲酸钾 108~112 ℃ 3.84 g 1/1.3 38.0
12 苯甲醚 120~125 ℃ 3.84 g 1/1.5 38.4
13 甲苯 氯化锂+硫酸钾 108~112 ℃ 0.508 g+4.182 g 1/7.9 70.2
14 苯甲醚 120~125 ℃ 0.508 g+4.182 g 1/9.0 81.2
参考文献
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由表 1 可以看出,所有的催化剂使用苯甲醚作溶剂
时得到的结果要优于用甲苯作溶剂时的催化效果。在选
用催化剂硫酸镁和苯甲酸钾时构型变化不大,选用硫酸
钾和氯化锂时构型变化较大,朝着有利于有药学活性的
β 异构体进行,当用硫酸钾和氯化锂两种催化剂混合催
化时,并且用苯甲醚为溶剂时得到较好的 β 构型体,比
例可达 1/9,且 3β 收率最高可达到 81.2% 。产品经核
磁共振、旋光、红外光谱和液相色谱鉴定结构正确,质
量合格。
实 验 研 究
127上海医药 2011年 第32卷 第3期126 上海医药 2011年 第32卷 第3期
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(收稿日期:2010-12-20)
·企业管理·
近年来,我国药品安全事故频发,这些事故除暴露
出极少数不良企业为追求暴利胆大妄为以外,也凸显出
现有的 GMP 药品生产中存在的高风险和相关管理手段的
缺乏。本文通过
目前依赖人工的 GMP 药品生产存在
的风险,探讨应用现代技术来
药品 GMP 生产计算机
管理系统,确保药品生产按照既定流程运转,保证生产
数据采集的真实性、及时性,减少和降低生产中存在的
风险,切实保证药品生产质量。
1 目前的药品生产流程风险分析
片剂是口服制剂中最主要的一种药物制剂,片剂生
产是最具有代表性的药品生产。制粒是片剂生产中最重
要的工序,因此,我们选取片剂制粒工序为例来分析药
品生产中存在的风险。
片剂制剂工序主要有以下步骤组成 :生产计划书编
制审核,车间生产,质量检测和质量审核放行。在这个
流程中主要由人工进行操作,且人工操作次数多,因此,
存在违反规定的风险太多,数据的真实性难以保证、可
追溯性差。GMP 只是提出药品生产质量管理的原则,并
没有明确指定方法和手段,这就需要药品生产企业不能
止步于现有的管理方法,应充分利用现代科技的进步,
积极开展探索和创新。
2 药品 GMP 生产计算机管理系统
2.1 系统原理与功能
上海信谊药厂有限公司制药二厂尝试综合运用计算
机软件、数据库和局域网等信息技术,结合电子射频标
签 RFID、设备自动化数据采集及控制系统 SCADA、实
验室数据采集分析系统 LIMS、环境数据采集系统和数字
视频监控等现代化技术手段,探索设计基于 GMP 生产全
过程实时化的计算机信息管理系统。
此系统应用 GMP 药品生产的典型流程化特性与计
算机程序的流程化特性,以 GMP 生产流程为基础编制程
序,把人工系统操作、人工审核、物料及人员 RFID 身
份识别信息、设备数据采集数据、仪器数据采集数据和
数字视频监控得到的信息作为流程条件,电子射频标签
RFID 具有标识唯一性、可反复读写和可重复使用的经济
性特点,以单一批次、单一包装为单位对物料进行 RFID
卡标识,用于物料身份设别,同时对公司人员实行一人
一卡的 RFID 身份管理,用于系统的登陆认证。设备自
动化数据采集及控制系统 SCADA 是以计算机为基础的
生产过程控制与调度自动化系统,它可以对现场的运行
药品GMP生产的计算机管理系统
王小冬
(上海理工大学 上海 200093)
摘 要 以“片剂制粒工序”为例,分析依赖人工的 GMP 药品生产中存在的风险,探讨依靠现代技术
设计的药品 GMP 生产计算机管理系统的原理、功能、结构,及系统降低的风险。
关键词 药品生产 风险 实时监控 计算机管理系统
中图分类号:F423.2 文献标识码:C 文章编号:1006-1533(2011)03-0127-03