盐酸吉西他滨合成工艺改进_张丽春

125上海医药 2011年 第32卷 第3期124 上海医药 2011年 第32卷 第3期 ·实验研究· 盐酸吉西他滨 [1 ～ 4]( gemcitabine hydrochloride) 是一种 新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，主要作用于 DNA 合成期的肿瘤细胞 (S 期细胞 )。在一定条件下，它 可以阻止肿瘤细胞从 G1 期向 S 期的进展，适应证为非小 细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体瘤。它 是美国 Eli Lilly 公司开发的嘧啶核苷类药物，于 1995 年 在澳大利亚、芬兰等国上市，商品名为 Gemzar，我国已 批准进口，中文商品名为健择。从化学结构来看，盐酸 吉西他滨的抗癌有效成分是其核苷的 β 异构体，而其 α 异构体则基本没有效用。本研究参考了相关文献，主 要对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷的形成做 了较为深入的研究，得到了比较理想的效果。文献报道 该步反应的选择性基本为 α/β=1/1.2[2]，而我们通过对 该步对接反应的条件的优化，使得其选择性达到了 1/9， 从而间接地提高了制备盐酸吉西他滨的收率，降低了生 产成本。 1 仪器与试剂 1.1 仪器 核磁共振仪（Varian INOVA-400 型）；自动旋光仪 （WZZ-2S 型）；红外光谱仪（Nicolet FTIR-670 型）；液 相色谱仪（岛津 FT-8400S 型），流动相 ：0.05 mol/L 醋 酸铵缓冲液（pH 5.7）- 甲醇（90 ：10），展开剂 ：甲醇 / CH2CL2 =1/9。 1.2 试剂 2- 脱氧 -2,2- 二氟 -D- 呋喃核糖 -1- 甲磺酸酯（工 业级，江苏清江药业有限公司）；胞嘧啶（工业级，新乡 拓新生化科技有限公司）；六甲基二硅氮烷（工业级，江 苏正泰医药化工有限公司）；甲苯（CP，上海翔陵化工 有限公司）；三甲基氯硅烷（AR，上海第四化学试剂有 限公司）；硫酸铵（AR，上海高信化玻仪器有限公司）； 硫酸钾（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；氯化锂（AR， 上海中锂实业有限公司）；醋酸钾（AR，上海青析化工 科技有限公司）；溴化锂（AR，上海豪申化学试剂有限 公司）；硫酸镁（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；苯 甲酸钾（AR，上海凌峰化学试剂有限公司）；乙酸乙酯 （CP，上海吴泾化工有限公司）；苯甲醚（CP，上海青析 化工科技有限公司）；甲醇（CP，上海吴泾化工有限公司）； 氨气（CP，上海青析化工科技有限公司）；氢氧化钠（AR， 苏州三杰化学品科技有限公司）；丙酮（AR，宜兴市达 华化工有限公司）。 2 反应过程 2.1 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯 （3α/3β）的制备 胞嘧啶（1.1 kg，10 mol）、六甲基二硅氮烷（4.6 kg）、 三甲基氯硅烷（1 mL）、硫酸铵（0.22 g）置反应瓶中，加 热回流至溶液澄清，减压蒸馏，得残留油状物。控温 120 ～ 125 ℃将苯甲醚（1.5 kg）加入反应瓶中，再将 3,4- 二 苯甲酰醛 -2- 脱氧 -2,2- 二氟 -D- 呋喃核糖 -1- 甲磺酸 盐酸吉西他滨合成工艺改进 张丽春 蔡志辉 薛明辉 （上海新先锋药业有限公司技术管理部 上海 201203） 摘 要 目的 ：提高盐酸吉西他滨合成收率。方法 ：通过对盐酸吉西他滨合成中的关键反应——胞苷形 成反应条件的改进，进而提高胞苷形成反应的选择性，从而使产品收率提高。结果 ：对盐酸吉西他滨合成 中的关键反应——胞苷的形成反应进行了优化，提高选择性，进而提高产品收率。结论 ：以苯甲醚为溶剂， 氯化锂和硫酸钾为催化剂，在 120 ～ 125 ℃下，反应选择性达到 1/9，3β 收率最高可达到 81.2%。 关键词 盐酸吉西他滨 改进 中图分类号：O629.13 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)03-0125-03 Improvement of synthetic process of gemcitabine hydrochloride ZHANG Li-chun，CAI Zhi-hui，XUE Ming-hui （Technical management department of Shanghai Asiapioneer Pharmaceutical Co.，LTD） ABSTRACT Objective: To improve the synthetic yield of gemcitabine hydrochloride. Methods: Through improving the form condition of cytidine，which was the key reaction of forming gemcitabine hydrochloride，the selectivity of cytidine reaction was improved，and then yield was increased. Results: The improvement for the selectivity of cytidine reaction made the yield of the product increase. Conclusion: Using anisole as a solvent and using lithium chloride and potassium sulfate as catalysts，under the temperature of 120 ～ 125℃，the reaction selectivity may achieve 1/9，and the yield of 3β may increase to 81.2% at most. KEY WORDS gemcitabine hydrochloride ；improvement 127上海医药 2011年 第32卷 第3期126 上海医药 2011年 第32卷 第3期 酯（0.55 kg，1.2 mol）和苯甲醚（4 kg）的混合液滴加至 反应瓶中，加入硫酸钾（4.182 g）、搅拌反应 4 h，反应毕， 控温 60 ℃以上，慢慢加入乙酸乙酯（2.75 kg），滴加浓盐 酸（2.2 kg），有大量白色固体析出，搅拌 30 min。过滤， 滤饼再加至 10 kg 水中，搅拌下用碳酸氢钠调节 pH 到 8.0 ～ 8.5，然后过滤，滤饼用适量的水洗涤，滤干，真空烘 箱干燥，干燥温度保持在 65 ～ 70 ℃，真空度保持在 0.08 ～ 0.1 mPa，干燥 6 h 以上，得白色固体 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯（3α/3β）（0.415 kg，总收 率 75.75%，3β 收率 66.4%，3α/3β=1/7.1[5 ～ 10]）。展开剂： 甲醇 /CH2CL2 =1/9，Rf=0.3 ～ 0.4。 2.2 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷盐酸盐的制备 将 2'- 脱氧 -2',2'- 二氟胞苷 -3',5'- 二苯甲酸酯（0.415 kg，0.84 mol）、甲醇 - 氨（3 kg）投入反应瓶中 [11，12]， 搅拌反应 3 h 以上。反应结束后，减压浓缩得残留固体， 加水 4.2 kg、乙酸乙酯（2.1 kg），搅拌溶解。分出水层， 水层再加入乙酸乙酯 2.1 kg 萃取，保留水层，水层中加 入活性炭脱色，过滤。滤液减压浓缩，得残留固体。残 留固体用异丙醇 1 kg 搅拌溶解，慢慢滴加浓盐酸调 pH 至 3.5 ～ 3.7，温度控制在 70 ～ 75 ℃搅拌 30 min，冷却 至室温，搅拌析晶 3 h 以上。过滤得白色固体，用真空 烘箱干燥，温度保持在 65 ～ 70 ℃，真空度保持在 0.08 ～ 0.1 mPa，干燥 6 h 以上，得到白色固体盐酸吉西他滨 粗品（0.36 kg，收率 85.71%）。 2.3 盐酸吉西他滨的制备 将盐酸吉西他滨粗品（0.36 kg，1.2 mol）和 2 kg 水 投入至烧杯中，加热搅拌溶解后，控温在 50 ～ 55 ℃下 加入丙酮 3 kg, 搅拌 3 h，冷至室温后过滤，滤饼用冰的 丙酮洗涤。将滤饼加入至三口烧瓶中，加入 2 kg 水，加 热溶解，滴加浓盐酸调 pH 至 2.0 ～ 2.2，有白色固体产生。 冷却至 25 ℃以下，搅拌析晶 3 h，过滤，用一定量的冰 丙酮洗涤，滤饼用搪瓷盘进真空烘箱，减压干燥，得盐 酸吉西他滨（310 g，收率 86.11%）。 3 结果与讨论 为了得到高收率的具有药学活性的盐酸吉西他滨 β 异构体 , 我们在不同的反应溶剂中使用了溴化锂、氯化锂、 醋酸钾、硫酸钾、硫酸镁、苯甲酸钾及氯化锂和硫酸钾 混合催化剂，得到了理想的试验结果。具体的构型和收 率见表 1。 表1 不同的催化剂得到的构型比例和收率 编号 溶剂 催化剂 反应条件 投料量 构型(α/β) 3β的收率(%) 1 甲苯 溴化锂 105～110 ℃ 0.622 g 1/3.4 41.1 2 苯甲醚 120～125 ℃ 0.622 g 1/3.9 48.2 3 甲苯 氯化锂 105～110 ℃ 1.016 g 1/5.9 56.5 4 苯甲醚 120～125 ℃ 1.016 g 1/6.7 59.4 5 甲苯 醋酸钾 108～112 ℃ 4.660 g 1/3.5 47.2 6 苯甲醚 120～125 ℃ 4.660 g 1/3.8 50.3 7 甲苯 硫酸钾 108～112 ℃ 4.182 g 1/6.2 63.2 8 苯甲醚 120～125 ℃ 4.182 g 1/7.1 66.4 9 甲苯 硫酸镁 108～112 ℃ 2.88 g 1/1.1 35.4 10 苯甲醚 120～125 ℃ 2.88 g 1/1.2 35.9 11 甲苯 苯甲酸钾 108～112 ℃ 3.84 g 1/1.3 38.0 12 苯甲醚 120～125 ℃ 3.84 g 1/1.5 38.4 13 甲苯 氯化锂+硫酸钾 108～112 ℃ 0.508 g+4.182 g 1/7.9 70.2 14 苯甲醚 120～125 ℃ 0.508 g+4.182 g 1/9.0 81.2 参考文献 [1] 于世英 . 吉西他滨用于非小细胞肺癌治疗的研究进展［J］． 中国癌症杂志，2001，1l (4) ：367-370. 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CN1044119.1997-11-19. （收稿日期：2010-12-20） ·企业管理· 近年来，我国药品安全事故频发，这些事故除暴露 出极少数不良企业为追求暴利胆大妄为以外，也凸显出 现有的 GMP 药品生产中存在的高风险和相关管理手段的 缺乏。本文通过分析目前依赖人工的 GMP 药品生产存在 的风险，探讨应用现代技术来设计药品 GMP 生产计算机 管理系统，确保药品生产按照既定流程运转，保证生产 数据采集的真实性、及时性，减少和降低生产中存在的 风险，切实保证药品生产质量。 1 目前的药品生产流程风险分析 片剂是口服制剂中最主要的一种药物制剂，片剂生 产是最具有代表性的药品生产。制粒是片剂生产中最重 要的工序，因此，我们选取片剂制粒工序为例来分析药 品生产中存在的风险。 片剂制剂工序主要有以下步骤组成 ：生产计划书编 制审核，车间生产，质量检测和质量审核放行。在这个 流程中主要由人工进行操作，且人工操作次数多，因此， 存在违反规定的风险太多，数据的真实性难以保证、可 追溯性差。GMP 只是提出药品生产质量管理的原则，并 没有明确指定方法和手段，这就需要药品生产企业不能 止步于现有的管理方法，应充分利用现代科技的进步， 积极开展探索和创新。 2 药品 GMP 生产计算机管理系统 2.1 系统原理与功能 上海信谊药厂有限公司制药二厂尝试综合运用计算 机软件、数据库和局域网等信息技术，结合电子射频标 签 RFID、设备自动化数据采集及控制系统 SCADA、实 验室数据采集分析系统 LIMS、环境数据采集系统和数字 视频监控等现代化技术手段，探索设计基于 GMP 生产全 过程实时化的计算机信息管理系统。 此系统应用 GMP 药品生产的典型流程化特性与计 算机程序的流程化特性，以 GMP 生产流程为基础编制程 序，把人工系统操作、人工审核、物料及人员 RFID 身 份识别信息、设备数据采集数据、仪器数据采集数据和 数字视频监控得到的信息作为流程条件，电子射频标签 RFID 具有标识唯一性、可反复读写和可重复使用的经济 性特点，以单一批次、单一包装为单位对物料进行 RFID 卡标识，用于物料身份设别，同时对公司人员实行一人 一卡的 RFID 身份管理，用于系统的登陆认证。设备自 动化数据采集及控制系统 SCADA 是以计算机为基础的 生产过程控制与调度自动化系统，它可以对现场的运行 药品GMP生产的计算机管理系统 王小冬 （上海理工大学 上海 200093） 摘 要 以“片剂制粒工序”为例，分析依赖人工的 GMP 药品生产中存在的风险，探讨依靠现代技术 设计的药品 GMP 生产计算机管理系统的原理、功能、结构，及系统降低的风险。 关键词 药品生产 风险 实时监控 计算机管理系统 中图分类号：F423.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2011)03-0127-03