抗真菌药物氟康唑研究新进展

. 8 . 收稿日期：2011-02-17 基金项目：国家自然科学基金(21172181)、中央高校基本科研业务费专项资金(XDJK2009C092)、高等学校博士学科点专项科研基金 (SRFDP20110182110007)、人事部回国人员重点项目(2002-99)、西南大学基金(SWUB2006018, XSGX0602)资助。 作者简介：万昆，女，在读博士研究生，主要从事药物化学研究。*通讯作者，E-mail: zhouch@swu.edu.cn 文章编号：1001-8689(2012)01-0008-08 抗真菌药物氟康唑研究新进展 万昆1 张奕奕1 周成合1,* 周向东2 耿蓉霞1 吉庆刚1 (1 西南大学化学化工学院，重庆 400715；2 第三军医大学药学院，重庆 400038) 摘要：氟康唑作为一种广谱的三唑类抗真菌药物，因其毒副作用小、对深部真菌感染疗效显著及药代动力学好等特点，成 为WHO指定的治疗全身性真菌感染的首选药物。随着氟康唑的广泛使用，对其进行深入研究与开发也日趋活跃，已取得了众多 杰出成果，显示出了其在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用。本文结合自己的工作，参考国内外文献了近些年来 抗真菌药物氟康唑的研究与开发新近况，主要包括：(1) 合成方法研究；(2) 结构优化和修饰研究；(3) 超分子化学及其超分子药 物开发研究；(4) 临床用药研究；并对其发展趋势与前景做了展望，希望有助于氮唑类抗真菌药物的进一步发展。 关键词：氟康唑；合成；超分子；抗真菌；抗癌 中图分类号：R978.5 文献标识码：A Recent advances in antifungal fl uconazole Wan Kun1, Zhang Yi-yi1, Zhou Cheng-he1, Zhou Xiang-dong2, Geng Rong-xia1 and Ji Qing-gang1 (1 School of Chemistry and Chemical Engineering, Southwest University, Chongqing 400715; 2 School of Pharmaceutical Sciences, Third Military Medical University, Chongqing 400038) Abstract Fluconazole, as a broad-spectrum antifungal drug, has become a fi rst choice to treat systemic fungal infection in WHO recommendation due to its low toxicity, excellent safety profile and favorable pharmacokinetic characteristics. Along with the wide use of Fluconazole, many achievements have been acquired and the researches are becoming increasingly active. Combining with our researches and referring to other published literatures in recent years, this review summarized the recent progress of researches and developments in the antifungal Fluconazole, mainly including (1) the synthetic methods; (2) the structure optimization and modifi cation; (3) the developments of supramolecular chemistry and supramolecular drugs; (4) the researches of clinical medication. The perspectives of the foreseeable future of Fluconazole are also presented, hoping it can serve as a stimulant for the further development of nitrogen azoles. Key words Fluconazole; Synthesis; Supermolecule; Antifungal; Antitumor 氟康唑(fluconazole, FCZ)是一种可通过竞争性 抑制真菌中麦角甾醇的合成从而抑制或杀灭真菌的 三唑类抗真菌药物，对治疗深部真菌感染特别是白 念珠菌及新型隐球菌有显著疗效。该药自1988年上 市以来，因具有抗真菌谱广、肝毒性小、口服吸收 好、生物利用度高、组织分布广等优良的药代动力 学特性而在临床上广泛应用，被世界卫生组织WHO 指定为治疗全身性真菌感染的首选药物[1]。基于此， 众多工作致力于对其深入研究与开发。目前有关研 究主要集中在四个方面：(1) 合成方法研究；(2) 结 中国抗生素杂志2012年1月第37卷第1期 . 9 . 构优化和修饰研究；(3) 超分子化学及其超分子药物 开发研究；(4) 临床用药研究。 鉴于氟康唑多方面快速而显著的新进展，且迄 今国内外尚无有关氟康唑新近研发的全面报道，本 文结合自己的工作，系统综述了氟康唑在上述四个 方面的研究开发及应用新概况。 1 氟康唑的合成 氟康唑作为治疗真菌感染首选的一线临床药 物，其高效、经济的合成方法一直是药物合成中研 究活跃的课题。本部分根据合成过程中关键中间体 的不同，将国内外氟康唑的合成方法归结为以下3 类：(1) 经过环氧化物中间体；(2) 经过有机金属化 合物中间体；(3) 经过卤化物中间体。 1.1 经过环氧化物中间体 经环氧化物中间体是制备氟康唑最早也是最重 要的合成方法，现广泛用于氟康唑及其衍生物的 合成 [2-3]。以间二氟苯与氯乙酰氯为起始原料，经 Friedel-Crafts酰基化、1,2,4-三唑取代、三甲基碘化 亚砜环氧化得到环氧化物4，后经1,2,4-三唑开环反 应得到氟康唑[4]。但该方法合成步骤长，总产率较 低。近来，许多工作致力于其合成工艺的不断改 进。如Friedel-Crafts酰基化反应中直接在常温下水 解即可得到白色固体，收率达90%以上；三唑烷基 化反应中，以K2CO3作中和脱酸剂，PEG600作为 固-液相转移催化剂，异丙醇重结晶，产品纯度高达 98%；同时，采用市售的4-氨基-1,2,4-三唑可避免4- 位取代副产物的生成，产率提高到50%[5]。 1.2 经过有机金属化合物中间体 经有机金属化合物中间体是合成氟康唑较为简 便的方法，同时是理论上实现氟康唑产业化生产较 为理想的路线，主要包括形成氟苯有机金属和三唑 有机金属中间体两种[6]。但有机金属化合物十分活 泼，不仅极易与含活泼氢物质如水、醇、羧酸、胺 等发生反应，还易与活泼卤代烃发生偶联反应导致 副反应增多，产率降低。因此在实际生产过程中不 可避免地具有成本高、反应条件难以操控、产率低 的缺点，致使工业化生产较为困难，现一般仅适用 于实验室制备。 1.3 经过卤化物中间体 经卤化物中间体是氟康唑另一类制备方法。早 期主要经过氧化及磺酰化等一系列反应制得。但该 路线步骤多，反应时间长，总产率低。随后此方法 得到了改进，以生成1,2,3-三溴丙烷衍生物10为关键 中间体，在碱性条件下与三唑一步反应即可合成氟 康唑[7]。此合成方法步骤简短，但溴化反应产物较复 杂，难以高效选择性的合成，总产率虽有所提高但 仍较低。 从以上多种合成方法看出，制备氟康唑其总产 率一般较低，大部分方法只适用于实验室合成，经 环氧化物中间体仍是工业生产的主要途径。优化氟 康唑中间体的合成以降低生产成本成为研发的重要 方向之一。国内外已有报道采用正交实验和蒙特卡 罗模拟法等方法不同程度的提高了反应收率[8]，但 仅从原料配比、反应温度、反应时间和溶剂进行调 整，并不能达到理想的效果。因此如何高效而价廉 地制备氟康唑需另辟新径，还具有很大的发展空 间，尚有待进一步研究。 2 氟康唑的结构修饰 F F AlCl3 F NaHCO3 F N N NO (CH3)3SOI CH3SO3H F N F O N N K2CO3 2 3 4 1 ClCH2COCl 1,2,4-Triazole 1,2,4-Triazole Cl O F CSO3H F F F 1 N OH N N NN N Br F F Li F F 1 5 RLi MgX F F Mg 6 N N N CH2X NXMgH2C 7 N N NLiH2C 8 N N RLi Mg 抗真菌药物氟康唑研究新进展 万昆等 . 10 . 2.1.1 磷酸酯类化合物 磷酸与原药结构中的羟基结合形成磷酸酯类 化合物是前药设计中应用最成功的类型之一 [14]。 迄今为止已有多种抗真菌、抗病毒、抗癌类药物 被设计成磷酸酯类前药并用于临床。磷氟康唑 (fosfluconazole, 11a)是第一个进入临床应用的磷酸酯 类前药[15]。体外抗真菌活性测试显示，磷氟康唑对 隔离群白念球菌和新型隐球菌的抑制活性是氟康唑 的25倍，且具有水溶性好、作用迅速、无刺激性， 副作用小，安全性好等特点[16-17]。 进一步将磷酰基或磷酸糖苷基等脂肪链和糖基引 入到氟康唑叔羟基部位可改变脂水分配系数、提高亲 油性和渗透性[18]。抑菌测试结果显示氟康唑脂肪醇磷 酸酯衍生物11b-f对白念球菌和黑曲霉菌的抗真菌活 性显著高于氟康唑。如化合物11c(MIC=120ng/mL)和 11d(MIC=190ng/mL)对白念球菌和黑曲霉菌的抗真菌 活性分别是氟康唑的36倍和4倍，有望作为治疗浅表 真菌感染的候选药物，值得进一步深入研究。 氟康唑在临床上的大量使用，导致耐药菌株不 断出现，加之氟康唑给药方式有限，且对非白色念 珠球菌的治疗效果不明显，使得寻求广谱高效新型 抗真菌药物的研究更加紧迫，其中以对氟康唑进行 结构优化和修饰的研究最为集中[9-11]。研究工作大多 在保留氟康唑的一个三唑环、醇羟基和2,4-二氟苯基 的情况下修饰另一个侧链[12-13]。其中对氟康唑自身 结构的修饰主要有三种：(1) 利用醇羟基形成酯类前 药或醚类化合物；(2)利用三唑环N原子形成季铵盐 类化合物；(3) 在三唑环C原子上引入新基团，改善 理化性质并增强药物与靶酶活性位点的疏水相互作 用，提高抗真菌活性。 2.1 羟基的结构修饰 氟康唑羟基结构修饰主要是通过酯化和醚化反 应将其设计成酯或醚类化合物，目的在于增加药物 的化学稳定性，延长作用时间；改善药物的溶解 性，增强药物靶向性，提高生物利用度；降低细胞 毒性，提高服用安全性。 2.1.2 羧酸酯类化合物 以脂肪酸为载体的前药因其独特的亲脂性成为 前药设计中研究最多的一类。将某些脂肪酸引入氟康 唑叔羟基部位，不仅可改善其膜渗透性，提高生物利 用度，还可通过氟康唑与脂肪酸的协同或相加作用 增强其抗真菌活性。如化合物12a(MIC=111ng/mL)和 12b(MIC=198ng/mL)对白念球菌的体外活性明显优 于氟康唑，对黑曲霉菌的活性分别是氟康唑的5.2和 1.5倍(MIC=111ng/mL, 395ng/mL)[18]，该氟康唑羧酸 酯类候选化合物为浅表抗真菌试剂的研发提供了一 定的基础。 光动力学灭活(PDI)是一种治疗念珠菌的可能方 法，可通过结合光、感光剂和氧气以达到细胞毒性 效应。氟康唑卟啉化合物13的测菌结果显示，可见 光照射下化合物细胞毒性的增强是由四环吡咯大环 的光动力学效应引起的[19]；而无光条件下抗真菌活 性的产生以及光照射后能力的进一步增强可能是由 光动力学钝化造成的。 2.1.3 醚类化合物 氟康唑特殊的空间结构和电子效应，使得氟康 唑羟基部位难以发生醚化反应，制约了氟康唑醚类 化合物的研究与应用。但一定条件下强亲电试剂仍 可与羟基反应得到醚类化合物。如与氟康唑反应合 成的醚类化合物进一步与醋酸锌作用可得到含有四 个氟康唑醚类结构的酞菁类金属络合物14[20]。抑菌 活性研究显示络合物14是一种光敏抗真菌试剂，光 照条件下，抗真菌活性增强，对典型酵母念球菌有 光敏性抗菌活性。该研究为氟康唑进行醚类化合物 1,2,4-triazole K2CO3 1 AlCl3 F F NBS F F BrBr Br 10 H3C CH3F F OH 9 a, R1 = H, R2 = H b, R1 = (CH2)2CN, R2 = (CH2)10CH3 c, R1= (CH2)2CN, R2 = (CH2)9CH=CH2 d, R1 = CH3, R2 = (CH2)10CH3 e, R1 = CH3, R2 = (CH2)9CH=CH2 f , R1 = CH3, R2 = (CH2)7CH3 F N N O P O OR1R2O N NN N N N O N NN N a, X = Br, n = 5, R = CH3 b, X = H, n = 9, R = Br F (CH2)n O X R 中国抗生素杂志2012年1月第37卷第1期 . 11 . 结构修饰提供了希望。近年我们研究组试图将含多 羟基的化合物如葡萄糖引入到氟康唑中，以期改善 水溶性，提高其疗效，但合成较困难，产率很低。 更多的努力正在进行，期望能找到有效的氟康唑醚 类化合物的合成方法，发现具有高效低毒的氟康唑 醚类抗真菌药物。 2.2 三唑环N原子的结构修饰 三唑环上的结构修饰是氟康唑结构优化的另一 个主要研究方向，包括三唑环N原子和C原子的修 饰。其中以N原子的结构修饰最为活跃，主要是将氟 康唑设计成季铵盐类化合物，期望改善其水溶性， 发挥多种非共价键力，使药物与靶点更好结合，提 高生物利用度和膜通透性，扩大抗菌谱。近些年陆 续有学者合成了一些三唑鎓类化合物或将三唑类抗 真菌药物设计成三唑鎓类前药[21-22]。 我们研究组也设计合成了一系列具有潜在抗菌 活性的单、双三唑鎓类化合物[23-30]，并在此基础上进 一步将含天然手性的葡萄糖引入到氟康唑中设计合成 了一系列新型鎓类糖氟康唑15。结果显示双三唑环氮 原子的季铵化和糖多羟基的存在极大程度地增加了其 水溶性，使给药方式更灵活；同时，由于糖的多羟基 性易形成氢键，使目标分子与靶点更有效结合，增强 抗真菌活性。此外，将卤代芳烃和不同碳原子数的烷 烃引入到氟康唑N原子上合成了一系列氟康唑鎓盐类 化合物。体外抗真菌和抗细菌活性实验显示所有鎓盐 类化合物都具有不同程度的活性，部分化合物还显示 了特别强的抗细菌活性，优于对照药物诺氟沙星， 如化合物16b对大肠杆菌显示最为显著的抑制活性 (MIC50≤0.25μg/mL)，化合物16g~h对所测细菌均显 示了较好的抑制活性(MIC=2~32μg/mL)[31]。 N H N N N N NH N N OO FF FF Zn2+ 14 N N OO F F FF N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 2CH3COO - N N H N H N CH3 H3C H3C O O F N N NN N N F 13 2.3 三唑环C原子的结构修饰 氟康唑三唑环C原子虽因惰性结构不易发生化 学反应，但仍取得了一些结果。如在三唑环的3-C上 引入苯乙烯基得到的抗真菌药物17，较氟康唑有更 好的渗透性，体外对白念球菌、新型隐球菌、夹膜 组织胞浆菌、芽生菌和粗球孢子菌有显著的抑制活 性；同时对感染口腔食道念球菌的HIV患者疗效显著 并可治疗由克氏锥虫引起的南美洲锥虫病且无其它 毒副作用[32]。化合物18是将氟康唑的一个三唑环转 化为三唑酮结构，并在3-N上修饰得到新型抗真菌药 物。其对白念球菌和新型隐球菌的活性明显高于氟 康唑，MIC值分别为0.016μg/mL和0.1μg/mL。此外， 在治疗患有隐球菌脑膜炎小鼠的研究中发现，化合 物18隔周2次给药的疗效与氟康唑每日给药疗效相当 且在小鼠血清和脑脊液中浓度较高，它在体内 有较好的分布[33]。 3 氟康唑超分子化学及其超分子药物研究 超分子(supermolecule)是指两个或两个以上分子 通过非共价键形成的集合体，包括经配位键等作用 力形成的无机络合物和经氢键、离子键、范德华力 F F N N N N N N OH (CH2)n (CH2)n 2Br- O O O HO OH OCH3 n=4, 5, 615 a, R = 2,4-dichlorobenzyl, X = Cl b, R = 2,4-dichlorobenzyl, X = PF6 c, R = 3-chlorobenzyl, X = Cl d, R = n-octyl, X = Br e, R = n-dodecyl, X = Br f, R = n-cetyll, X = Br g, R = ß-naphtholethyl, X = Br h, R = naphthalimino, X = Br16 F N OH N N N N N FR R 2X- 抗真菌药物氟康唑研究新进展 万昆等 . 12 . 等作用力形成的有机络合物[34-35]。临床上一线抗真菌 药物氟康唑，其几乎对称的双三唑和叔羟基通过配 位键等作用易与金属离子形成无机络合物超分子； 其2,4-二氟苯基、叔羟基和两个含N芳香杂环通过氢 键、π-π堆积、疏水作用、静电作用等多种非共价键 相互作用可与有机分子形成有机络合物超分子。因 此氟康唑是一种良好的超分子构建模块，被广泛用 于具有不同特性的氟康唑无机或有机超分子构建。 3.1 氟康唑金属络合物超分子 研究发现，过渡金属与药物生物活性分子或潜 在生物活性分子形成的络合物超分子大部分具有比 原药配体本身更好的活性。氟康唑与过渡金属离子 以非共价键弱相互作用力为基础，通过分子自组 装、自组织或自加工形成金属络合物是一种新型的 超分子药物，显示出有效的抗真菌和抗癌活性。基 于氟康唑广谱的抗真菌活性以及特殊的双三唑结 构，将氟康唑与Ag(I)离子通过自组装结合起来得到 的氟康唑银络合物19a和20a对真菌的抑制活性优于 氟康唑和AgNO3，特别是络合物20a对黑曲霉菌和青 霉菌的抑制活性分别是氟康唑的128和64倍[36]。这可 能是由于在溶液中，络合物19a和20a通过氢键作用 利于与螺旋的DNA相互作用，且可部分或全部分解 释放出Ag(I)盐和氟康唑从而两者发生协同作用。 三唑环与金属络合也可增强药物的抗增殖活 性，如将三唑环与Cu(II)离子螯合，可有效增强抗增 殖活性[37]。为此，利用氟康唑分子中的两个三唑环 分别与Ag(I)、Co(II)、Ni(II)、Zn(II)和Cu(II)经自组 装形成五种金属络合物19b，20b-c和21a-b[54]。体外 抗癌活性显示氟康唑和β-Mo8O264-阴离子均无抗癌活 性，但通过非共价键与Cu(II)、Zn(II)、Ni(II)、Co(II) 和Ag(I)离子形成的络合物超分子则具有显著的抗 癌活性且与临床上使用的抗癌药物5-氟尿嘧啶相当 (IC50=7.6~9.5μmol/L)。其中铜络合物20c显示最佳的 抗癌活性(IC50=7.6μmol/L)，在一定程度上开辟了氟 康唑在临床领域的新用途。 3.2 氟康唑环糊精类超分子 氟康唑低水溶性不仅影响了药物的临床治疗效 果，同时制约了其临床给药方式。除可将其制备成 17 18 NN N NN N OH F FOCH2CF2CHF2 NN N NN N OH FOCH2CF2CHF2 O F CH3 N N N N N N NN N N N N N M OH N N N N N N HOOH HO 19 N N N NN N N N N N FF OH HO Ag+ N N NN N NNF F F F FF F F F F X X 20 a, M = Ag+, X = ClO4- b, M = Zn2+, X = (1/2)ß-Mo8O264- c, M = Cu2+, X = (1/2)ß-Mo8O264- d, M = Fe2+, X = 2Cl-a, X = NO3-; b, X = (1/4)ß-Mo8O264- 21 a, M = Co2+ b, M = Ni2+ N N N N N N NN N N N N N M OH N N N N N N HOOH HO NN N NN F F FF F F F F OH2 OH2 ß-Mo8O264 - 磷酸酯类或季铵盐类前药以提高水溶性外，将其与 水溶性大的化合物如环糊精等通过氢键、п-п堆积、 疏水作用、静电作用等多种非共价键相互作用形成 主客体络合物超分子，也可提高氟康唑的水溶性。 氟康唑与β-环糊精形成的主-客体1:1的包结络合物22 中国抗生素杂志2012年1月第37卷第1期 . 13 . 抑制真菌的正常生长和代谢，对多种深部和浅部真 菌及原虫等有抑杀作用。两类药物都是作用于细胞 膜的类固醇，故可能发生拮抗作用。研究发现两性 霉素B与氟康唑合用时对新生隐球菌主要表现为协同 和相加作用，而未发现有拮抗作用[41]。例如将氟康 唑与脂质体两性霉素B联用成功治愈了两个患有真菌 心内膜炎的新生儿[42]。这为临床治疗新生儿念球菌 心内膜炎提供了新方法。 4.2 与丙烯胺类抗真菌药物联用 丙烯胺类抗真菌药物可通过抑制角鲨烯环氧化 酶最终致使细胞死亡。与氟康唑相比，两类药物作 用于真菌麦角固醇合成的不同部位，但都可导致麦 角固醇合成减少，故有协同或相加作用的可能。研 究发现特比萘芬与氟康唑联用时，对烟曲霉菌、土 曲霉菌和黄曲霉菌表现协同作用[43]。此外，唑类药 物还能增加特比萘芬胞浆内浓度，延迟代谢。体外 实验未发现其拮抗作用，故这两类药合用有良好的 临床治疗价值，特别是可用于耐药菌感染的治疗。 4.3 与核酸抑制剂5-氟胞嘧啶联用 5-氟胞嘧啶在真菌细胞内可转化成5-氟尿嘧啶， 进一步转化可抑制真菌RNA和DNA的合成，作用机 制不同于氟康唑。体外活性测试发现5-氟胞嘧啶与 氟康唑联用对临床分离的30种新型隐球菌表现协同 作用，但杀菌曲线却显示几乎没有相互作用[44]。 4.4 与细胞壁抑制剂联用 氟康唑可通过抑制真菌细胞膜上的麦角固醇合 成，起到抑制真菌生长的作用。细胞壁抑制剂则可 通过抑制(1,3)-β-葡萄糖合成酶而阻碍真菌细胞壁的 合成，起到杀菌作用。两类药物分别作用于真菌的 胞膜和胞壁，在理论上有协同和相加作用的可能。 氟康唑与卡泊芬净、阿尼芬净联用对白念球菌、光 滑念球菌、克鲁斯念球菌、热带念球菌和新型隐球 菌表现不同程度的协同或相加作用[45-46]。氟康唑与米 卡芬净联用对担子菌隔离群体毛孢子菌，红酵母菌 和掷孢酵母菌表现一定的协同作用[47]。虽然许多体 外实验证实氟康唑与细胞壁抑制剂联用抗真菌活性 显示协同作用，但目前尚无临床应用的文献报道。 该领域有待继续深入研究和考证。 综上，氟康唑与其它抗真菌药或其它药物联合 应用的研究近年来较多，表现出良好的临床治疗价 值，特别是用于耐药菌感染的治疗。联合用药已成 为治疗耐药真菌感染一项必考虑的新途径，但药敏 试验结果与临床疗效的相关性目前尚无满意的结 可改善水溶性，提高生物利用度。NMR证实氟康唑 的2,4-二氟苯基镶嵌在β-环糊精的疏水空穴中，通过 氢键和疏水等非共价键力相互作用[38-39]。 3.3 氟康唑高分子类超分子 氟康唑较差的体表渗透性严重影响药物的临床 治疗效果，阻碍了氟康唑在透皮给药(transdermal delivery)系统中的广泛应用。以聚合物作为给药载 体，将药物包裹或嵌入这些载体材料制成各种类型 的超分子药物是解决此类问题的最常用方法。脂质 体(liposome)因具有良好的生物相容性和药物渗透性 成为目前普遍应用的一类给药载体。将氟康唑以脂 质体作为给药载体，通过疏水、氢键、静电作用等 多种非共价键形成氟康唑脂质体超分子以期增强氟 康唑的体表渗透性。研究发现该氟康唑脂质体超分 子可显著提高药物的皮内滞留量，有望成为氟康唑 的一种外用新剂型[40]。 4 氟康唑临床用药研究近况 随着真菌感染发生率的上升以及抗真菌药物在 临床上的大量使用，真菌耐药性问题的解决迫在眉 睫，仅凭研发新型抗真菌药物难以满足临床治疗的 需求。近年来，两种或两种以上药物的联合应用发 展迅速，成为临床抗真菌治疗的重要研究方向之 一。从理论上讲，具有不同作用机制和作用位点的 抗真菌药物的联合应用可能产生协同或相加效果， 并可以减少单一用药的剂量及毒副作用，从而增强 抗真菌活性及拓宽抗真菌谱。为了解决氟康唑目前 出现的耐药性、不良反应及抗真菌谱窄等的问题， 将其与其它抗真菌药物联合应用成为国内外研究的 热点。目前氟康唑与其它药物联合应用的研究主要 集中于以下5个方向：(1) 与多烯类抗真菌药联用； (2) 与丙烯胺类抗真菌药物联用；(3) 与核酸抑制剂5- 氟胞嘧啶联用；(4) 与细胞壁抑制剂联用；(5) 与其 它药物联用。 4.1 与多烯类抗真菌药物联用 多烯类抗真菌药物作用机理不同于氟康唑，药 物与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使其渗透性改 变，引起糖、钾离子及氨基酸等内溶物外渗，从而 F F N N N N NN 22 OH 抗真菌药物氟康唑研究新进展 万昆等 . 14 . 论。因此，对于联合用药还需要进行大样本的临床 研究以总结出安全可靠的用药。 5 结语与展望 氟康唑作为WHO指定的治疗全身性真菌感染的 首选药物，其临床应用所取得的佳绩为众人瞩目。 据调查分析显示氟康唑在未来很长一段时间内仍将 是抗真菌市场的领军品种，在抗真菌市场占有绝对 优势。因此对氟康唑的进一步深入研究仍将是医药 界的热点和重点领域之一，其工作主要集中在下列 领域： (1) 降低氟康唑的生产成本以满足世界大市场的 需求，是氟康唑最重要研究方面之一。因此探索氟 康唑简便、高效、经济的合成方法仍将是重要的研 究课题。 (2) 氟康唑的结构修饰及其类似物的研发在未 来相当长的时间内仍是抗真菌药研究的重点方向之 一。计算机辅助药物设计、高通量筛选、组合化学 等药物研发新技术的应用，有利于开发越来越多、 价格适宜的高效低毒广谱的新型三唑类抗真菌药物 应用于临床。 (3) 氟康唑超分子药物化学研究将成为氟康唑进 一步开发的热点领域。初步研究已显示氟康唑超分 子在医药、材料科学等领域具有巨大的发展潜力。 可以预料，氟康唑在超分子化学与超分子药物化学 领域的研究将愈来愈活跃，开拓氟康唑的应用新领 域将成为重要方向。 (4) 氟康唑的临床用药研究，特别是联合用药研究 将进一步扩大，以克服其耐药性，进而提高其疗效。 总而言之，抗真菌药物氟康唑的研究与开发在 相当长一段时间内仍是十分活跃的研究领域，以进 一步充分利用氟康唑更好地造福于人类。 参 考 文 献 [1] Vensel Hilley T D. 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