NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治

NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治—抑酸还是胃粘膜保护？吴斌中山大学附属第三医院消化科DivisionofGI,DepartmentofMedicineBrighamandWomen’sHospitalHarvardMedicalSchool NSAIDs的临床使用情况。 NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤。 NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防治—抑酸还是胃粘膜保护？阿司匹林与胃粘膜糜烂急性(1-2周)/慢性(4-6周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤AalykkeC,LauritsenK.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2001;15(5):705-22.**NSAIDs-InduceGIinjuries NSAID-RelatedGastrointestinalComplications=NSAID-InduceGIinjuries 临床疾病谱 胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE） 肠粘膜损伤 小肠 大肠胃肠道安全性是NSAID的百年难题*长期服用NSAID关节炎胃粘膜损伤50-75%，溃疡10-20%**NSAIDs相关UGIE—临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛15~36% 多无预警症状，以并发症起病58% 低剂量ASA无消化道症状志愿者内镜检查 发现糜烂或溃疡病变占48%**77%9%14%235例活动期PU心血管疾病52.4%脑血管疾病42.6%JapanMizogami.H2004Arthritis53%，RA15.6%commoncold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%非甾体类抗炎药（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)应用广泛。用量仅次于抗菌素、维生素的第三大类药NSAIDs的作用NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬 胃肠道和肾副作用常见流行病学调查结果显示，使用NSAIDs的人群，25%出现胃肠道副作用，15%～20%长期服用者可出现溃疡，每年约2%～4%服用NSAIDs者甚至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿孔、梗阻)。美国每年因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的人数高达16500。NSAIDs胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的30%～40%。在美国，每年用于治疗NSAIDs胃肠副作用的费用就高达40亿美元。因此提高NSAIDs胃肠道安全性一直是人们研究的热点。NSAIDs的用处 防治心脑血管疾病 防治风湿性疾病 防治肿瘤 感冒、头痛NSAIDs分类美国FDA确认的NSAIDs分成三类：(1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等根据化学结构不同，可分为：(1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠(2)吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力(3)吡唑酮类：如保泰松(4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林(5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生(6)其它：如炎痛喜康NSAIDs分类 消化性溃疡并出血 血小板功能不良 急性肾功能衰竭（易感者） 水钠潴留致水肿 药物性肾病（止痛药相关性） 过期妊娠和分娩抑制 过敏NSAIDs的主要副作用NSAIDs的主要消化道副作用服用NSAID人群中，15%-30%可患消化性溃疡病．其中胃溃疡占12%－30%，十二指肠溃疡占2%-19%．NSAID使溃疡合并出血，穿孔等并发症发生的危险性增加4-6倍消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008，黄山）中华消化杂志，2008，28（7）447～450NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制NSAIDs溃疡内源性PG缺乏胃高动力状态中性粒细胞活化微循环紊乱直接粘膜毒性NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制内源性PG缺乏PG缺乏是由于NSAID抑制环氧合酶引起。COX是催化产生PG的酶，有COX-1、COX-2和COX-3三种形式COX-1为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性内源性PG缺乏COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程目前认为NSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX-2有关，多种不良反应与抑制COX-1有关，选择性抑制COX-2可减少胃肠道损害等不良反应NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制NSAID对黏膜的直接毒性作用NSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制NSAID对黏膜的直接毒性作用NSAID也可以在胃腔内形成大量的H+，与黏液层中的HCO3-作用产生CO2,削弱黏液对胃黏膜HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于被H+、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制胃的高动力状态除阿司匹林外，所有的NSAID在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制胃的高动力状态NSAID引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经-胆碱能机制介导NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制中性粒细胞的作用NSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制NSAID损害的系统作用NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成粘液、表面磷脂中性粒细胞粘附 成纤维细胞生长 HCO3-分泌微血管缺血 胃粘膜血流量 上皮修复自由基增加 粘膜损害NOiNOSeNOSnNOSNSAIDs胃肠损害的局部作用胃内pH<2.5非离子化NSAIDs 离子化NSAIDs 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害 NextPrevious国外的统计资料250,000名NSAIDs服用者应用NSAIDs二个月产生的相关危险Tramèretal,Pain2000;85:169-182 5名患者中有1名将发生内镜下溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中有1名将发生出血性溃疡 1200名患者中有1名将死于出血性溃疡 NextPreviousNSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率NextPreviousNSAID相关胃肠道不良反应发生率及死亡率* 年估计数(患者人数与比例) 服用NSAIDs诊断患者人数住院死亡死亡率骨关节炎(OA)8,000,00056,000 88000.1%类风湿关节炎2,000,00030,000 44000.2%可能类风湿关节炎**3,000,00021,000 33000.1%合计13,000,000107,000 16,5000.1%**社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断*AdaptedfromSinghGAmJMed1998;105(suppl1B):31S-38S.NextPrevious国外最近的统计250,000名NSAIDs服用者应用NSAIDs二个月产生的相关危险Tramèretal,Pain2000;85:169-182 5名患者中有1名将发生内镜下溃疡 70名患者中有1名将发生症状性溃疡 150名患者中有1名将发生出血性溃疡 1200名患者中有1名将死于出血性溃疡 NextPreviousNSAID相关的胃病医疗费用 法国1987年估测值(法郎)中国上海(人民币)门诊病人治疗 内窥镜检查加活检516310 单纯内窥镜检查384260 H2受体拮抗剂330186 合计1230756住院病人治疗 非手术病人19,0204403 手术病人48,1487306FF=FrenchfranceAdaptedfromdepouvourvilleGScandJRheumatol1992;Suppl96:49-53.用药时间越长NSAIDs相关性溃疡发生率越高Gaithersburg,etal.FDAArthritisAdvisoryCommittee,2001**NSAID相关性溃疡各危险因子AnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:143 Factor RR HistoryofcomplicatedulcerUseofmultipleNSAID(includingASA)Useofhigh-doseNSAIDUseofanticoagulantAge>70YearsUseofsteroids 13.59.07.06.45.62.2＞65岁患者:风险增加25,5390人使用NSAIDs或小剂量ASA(75mg/d);PU并发症发生率A.STaha,etal.A.P.T..2008;878-85 Annualincidenceper100000population population Allpatients Takingaspirin TakingNSAIDS Allages 255390 10.6 2.5 4.0 ages≤65 216273 6.6 1.1 2.5 ages＞65 39117 32.7 10.7 12.0 OR（95%CI） 5.0 10.1 4.7 P-value ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500SinghG.andRameyD.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16胃粘膜防御修复五个层次1.粘液－HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫细胞-炎症反应5.修复重建因子胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障胃粘液厚度：平均180µm,呈连续性分布主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗H+反弥散- 胃腔内可溶性粘液与食物相混 上皮表面粘液凝胶层 粘液细胞囊泡内粘液H++HCO3-减慢H+扩散,形成pH阶差表层:糖蛋白次层:磷脂防御修复第二层次:上皮屏障 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型） 胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，2-4日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层HE染色运输氧、养分、胃肠激素,维持胃粘膜的结构功能与更新促进粘液生成和分泌防御修复第三层次:胃粘膜血流胃粘膜血流(GastricMucosalBloodFlow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：防御修复第三层次:胃粘膜血流胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对限制损伤促进修复意义重要前列腺素(PGs)、一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽CGRP能显著增加GMBF GMBF)在保护机制中处于基础地位：防御修复第四层次:免疫细胞-炎症反应巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用防御修复第五层次:修复重建因子EGF(EpidermalGrowthFactor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associatedcelllineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复防御修复第五层次:修复重建因子 早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面 晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转化为腺体防御修复第五层次:修复重建因子bFGF(basicFibroblastGrowthFactor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF，促进肉芽组织内新生血管生成小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：其它防御修复因子:三叶肽TFF1遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮其它防御修复因子:三叶肽保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段上调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复1.国外医学.药学分册，2001，28（5）：257－632.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶 自由基清除系统其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应白细胞浸润生成胃粘膜损伤氧自由基**HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡 其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP)世界华人消化杂志，2002，10（8）：969-71PPI预防胃粘膜损伤 奥美拉唑是1987年首次推出的质子泵抑制剂，1992年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。 但是PPI从1987年首次临床应用至今仅22年，一些副作用需要长期的研究才能明确；并且PPI能否作为NSAIDs治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，NSAIDs胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至无酸状态，以抑酸为主是否合适？前列腺素预防胃粘膜损伤 部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于H2-RA，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同PPI的效果相似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为4%，烂便或水泻发生率13%，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物。胃粘膜保护剂（复方颠茄胶囊）斯达舒抗胆碱能铋剂胶体枸橼酸铋（丽珠得乐）果胶铋复方铝酸铋铝及镁制剂硫糖铝（迪先，舒可捷）铝碳酸镁(达喜，威地美)磷酸铝（洁胃乐）水溶性奥(麦滋林-S)瑞巴派特（膜固思达）吉法酯(惠加强）甘草锌依卡贝特纳（盖爽）防御因子增强剂替普瑞酮施维舒®其它：猴头菌、云母等中药铝碳酸镁预防胃粘膜损伤 铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。 铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。铋剂 铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌。而是在胃液pH条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促进黏液的分泌，对溃疡愈合也有一定的作用，还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用。 铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分—铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状1.粘液－HCO3-屏障2.上皮层屏障3.胃粘膜血流4.免疫炎症反应5.修复重建因子直接增加粘液和磷脂合成分泌替普瑞酮七重增强防御修复功能更全面改善胃粘膜血流促进上皮和腺体增生抑制粘膜炎症和过氧化反应促进EGF、bFGF等生长因子表达诱导HSP生成维持细胞稳定促进PG合成替普瑞酮对NSAIDs引起胃粘膜损伤的多重保护机制胃粘液粘液合成胃粘膜血流内源性前列腺素（ＰＧ）胃粘膜直接损伤热休克蛋白（ＨＳＰ）NSAIDs↓↓↓＋施维舒®↑↑↑↑－－由此可见，施维舒可以抵抗NSAIDs药物对于粘液合成的抑制，促进胃粘膜血流和前列腺素合成，诱导热休克蛋白促进细胞保护，有效减少了药物对胃粘膜的直接损伤。替普瑞酮直接增加粘液合成粘液凝胶层粘膜蛋白酶高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白蛋白酶胃腔可溶粘液层关键增加凝胶层厚度糖蛋白磷脂从Shay和Sun的平衡理论出发，粘膜保护的第一道防线，也就是粘液的保护是十分重要的。胃粘液是由可溶粘液层和粘液凝胶层组成。可溶粘液层，是高分子糖蛋白被胃蛋白酶等分解成中、低分子糖蛋白而构成，粘度低。这一层容易被酸、药物等分解。粘液凝胶层主要由高分子糖蛋白组成，粘度很高，不容易被酸等分解、破坏。所以，这一凝胶层越厚越好。对照组阿司匹林组阿司匹林＋施维舒®粘液量显著减少粘液量接近正常水平替普瑞酮改善NSAIDs引起的胃粘液量减少Ishihara.K,etal.:　Digestion59.240(1998)NSAIDs药物的使用会导致胃粘液量的显著减少。日本一项动物实验显示，使用了阿司匹林100mg/kg后胃粘液量明显减少，而事先使用施维舒后再使用胃粘液量接近正常对照组替普瑞酮抑制NSAIDs引起的PGE2的减少PGE2800(ng/g/min.)DebasT.etal.:NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents.MedicalTribune,117(1986)(n=6)＊p＜0.05＊＊p＜0.01(t检验)0200400600胃窦胃体****Debas的动物实验显示施维舒可抑制NSAIDs所引起的PGE2合成的减少。大鼠分成四组，每组6只。分组情况为：对照组，施维舒200mg/kg组，吲哚美辛20mg/kg组，施维舒200mg/kg+吲哚美辛20mg/kg组，测定每组的PGE2情况，得到的结果如下：不论在胃窦部或胃体部，施维舒组PGE2的合成明显高于对照组。吲哚美辛组PGE2的合成少于对照组，但施维舒的合用，明显增加PGE2的合成，接近正常对照水平。DebasT.etal.:NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents.MedicalTribune,117(1986)[SLX-0110]替普瑞酮诱导热休克蛋白热应激6小时后HSPs的比较Supervisedby:S.Sato(1stDeptofPathology,SapporoMedicalUniversity)替普瑞酮显著提高胃窦和胃体粘膜细胞中HSP70的表达050100150200250300（ng/mg・protein）*用药前用药后替普瑞酮组安慰剂组胃窦粘膜*替普瑞酮组安慰剂组胃体粘膜*p＜0.05vsGGAMean＋SEn=10(each)HSP70SLX029#5用药前用药后用药前用药后用药前用药后 替普瑞酮（施维舒）副作用少见，主要是便秘、腹泻、吐意、口渴、腹痛、腹胀，偶见肝功能障碍与黄疸。总数10,914的病例中，有52例（0.48%）发生副作用（截止再审查结束时）。主要的不良反应包括： ALT(GPT)升高（0.20%） AST(GOT)升高（0.12%） 皮疹（0.06%） 便秘（0.06%）可能发生的不良反应在日本是OTC药物同类药中处方量NO.1施维舒发生的副作用很少。在总病例10,914例中，有52例（0.48%）发生副作用（截止再审查结束时）。主要的副作用包括： GPT升高（0.20%）； GOT升高（0.12%）； 皮疹（0.06%）； 便秘（0.06%）。HarvardUniversity*长期服用NSAID关节炎胃粘膜损伤50-75%，溃疡10-20%由此可见，施维舒可以抵抗NSAIDs药物对于粘液合成的抑制，促进胃粘膜血流和前列腺素合成，诱导热休克蛋白促进细胞保护，有效减少了药物对胃粘膜的直接损伤。从Shay和Sun的平衡理论出发，粘膜保护的第一道防线，也就是粘液的保护是十分重要的。胃粘液是由可溶粘液层和粘液凝胶层组成。可溶粘液层，是高分子糖蛋白被胃蛋白酶等分解成中、低分子糖蛋白而构成，粘度低。这一层容易被酸、药物等分解。粘液凝胶层主要由高分子糖蛋白组成，粘度很高，不容易被酸等分解、破坏。所以，这一凝胶层越厚越好。NSAIDs药物的使用会导致胃粘液量的显著减少。日本一项动物实验显示，使用了阿司匹林100mg/kg后胃粘液量明显减少，而事先使用施维舒后再使用胃粘液量接近正常对照组Debas的动物实验显示施维舒可抑制NSAIDs所引起的PGE2合成的减少。大鼠分成四组，每组6只。分组情况为：对照组，施维舒200mg/kg组，吲哚美辛20mg/kg组，施维舒200mg/kg+吲哚美辛20mg/kg组，测定每组的PGE2情况，得到的结果如下：不论在胃窦部或胃体部，施维舒组PGE2的合成明显高于对照组。吲哚美辛组PGE2的合成少于对照组，但施维舒的合用，明显增加PGE2的合成，接近正常对照水平。DebasT.etal.:NewDevelopmentsinUlcerTherapyAgents.MedicalTribune,117(1986)[SLX-0110]施维舒发生的副作用很少。在总病例10,914例中，有52例（0.48%）发生副作用（截止再审查结束时）。主要的副作用包括： GPT升高（0.20%）； GOT升高（0.12%）； 皮疹（0.06%）； 便秘（0.06%）。