重症药疹

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 【药物与临床】 别嘌呤醇致重症药疹的临床分析 袁景桃 ,李俊杰 ,林绍华 ,王鲁梅 ,周敏慧 ,曾碧冰 【摘 　要 】　目的 　分析别嘌呤醇致重症药疹的临床特点 ,丙种球蛋白静脉滴注联合甲泼尼龙治疗重症药疹的疗 效。方法 　对 9例别嘌呤醇致重症药疹患者的临床表现、实验室检查、治疗、预后进行回顾性分析。结果 　别嘌呤醇所 致重症药疹包括重症多形红斑型、表皮坏死松解型、剥脱性皮炎型 ,潜伏期长、病情急重、肝肾受累常见。丙种球蛋白静 脉滴注联合甲泼尼龙治疗成功率达 88. 88%。结论 　别嘌呤醇致重症药疹有相应的临床特点 ,丙种球蛋白静脉滴注联 合甲泼尼龙治疗别嘌呤醇致重症药疹是较好的治疗之一。 【关键词 】　重症药疹 ;别嘌呤醇 ;丙种球蛋白 ;联合 ;甲泼尼龙 【中图分类号 】　R971. 1　R994. 11　【文献标识码 】　A　【文章编号 】　167424152 (2009) 0520537203 C lin ica l Ana lysis of Severe D rug Eruption D ue to A llopur inol　YUAN J ing2tao, L I Jun2jie, L IN Shao2hua, et al. D epartm en t of D erm atology, the People’s Hospita l of D ongguan, Guangdong 523000, China 【Abstract】O bjective　To analyze the clinical characteristics of severe drug erup tion by allopurinol and investigate the effect of gammaglobulin combined with methylp redisolone on severe drug erup tion. M ethods　The clinical data of 9 patients with drug e2 rup tion caused by allopurinol were retrospectvely analyzed. Results　Severe drug erup tion caused by allopurinol had four types: erythema multiforme major, drug2induced ep idermolysis, drug2induced exfolialive dermatitise. It was characterized by long2incuba2 tion period, critical situation, hepatic and renal dysfunction. The effective rate of gammaglobulin combined with methylp redisolone was 88. 88%. Conclusion　Severe drug erup tion caused by allopurinol had special characterizes, gammaglobulin combined with methylp redisolone were effective treatment. 【Key words】　 Severe drug erup tion; A llopurinol; Gammaglobulin;Methylp redisolone 　　别嘌呤醇是治疗高尿酸血症及痛风的主要药物之一 ,临床 上常用。约 3% ～10%的患者在治疗中会出现药物反应 ,可引 起各种不同类型的药疹 [ 1 - 2 ]。别嘌呤醇药疹 ,特别是重症药疹 对患者的健康有较大危害性 ,该病的临床特点为发病年龄大 , 常有发热 ;皮疹开始时多表现为轻型药疹 ,但大多数患者很快 向重症转化 ,黏膜及内脏损害多见 ;多数患者同时患有数种基 础病 ,而且治疗中易继发糖尿病 ,造成病情复杂、治疗困难。因 此 ,此类患者的治疗主张多科会诊 ,注意基础疾病和各种并发 症的治疗。我科于 2005年 6月 - 2008年 6月收治了 9例别嘌 呤醇致重症药疹 ,现对其临床特点及治疗进行回顾性分析 ,报 道如下。 1　资料与方法 111　临床资料 　患者共 9例 ,其中男 6例 ,女 3例 ;年龄 45～ 81岁 ,平均 65. 8岁 ;均因痛风或关节痛病史而服用别嘌呤醇 , 用药时间为 9～47 d,平均 24. 4 d。其中合并有高血压 5例、糖 尿病 2例、冠心病 4例。以皮疹、瘙痒首诊本科者 7例 ,以发热 等原因首诊肾内科 2例。皮疹以丘疹、红斑、瘀点、瘀斑、水疱 为主 ;依据文献 [ 3 ]药疹诊断标准 ,进展为剥脱性皮炎者 3例 , 表现为全身皮肤弥漫性红斑、非凹陷性肿胀 ,早期有渗出 ,后期 反复大量脱屑 ;进展为重症多形红斑型 4例 ,类似 Stevens· Johnson综合征样表现 ;进展为大疱性表皮坏死松解型者 2例 , 可见水疱、大疱及表皮擦脱。9例患者均有不同程度的发热 ,其 中体温高达 40 ℃以上者 3例。实验室检查 : 6例白细胞计 数 > 10 ×109 /L ,最高为 25 ×109 /L , 1例患者白细胞计数 < 4 × 109 /L , 5例嗜酸性粒细胞数升高 ( > 100 ×109 /L ) ;肝功能异常 者 5例 ,主要是谷丙转氨酶 (ALT)、谷草转氨酶 (AST)、谷氨酰 转肽酶 ( GGT)升高 ;肾功能异常者 4例 ,血清肌酐 ( Cr) > 445 μmmol/L者 1例 ;尿蛋白阳性 5例 ,尿隐血阳性 3例 ;血清总蛋 白 < 35 g/L 5例 (病程中、后期 ) ;心电图 T波改变者 6例。 作者单位 : 523000广东省东莞市人民医院皮肤科 通讯作者 :袁景桃 ,电子信箱 : yjtdg007@163. com 112　治疗方法 　确诊后立即停用别嘌呤醇 ,给予丙种球蛋白 400 mg/ ( kg·d)静脉滴注 ,连续 5 d为 1个疗程 ,并根据病情给 予甲泼尼龙 40～80 mg/d静脉滴注 ,待病情好转后逐渐减量 ;同 时选择性给予磷霉素、克林霉素、万古霉素等抗生素预防和控 制感染 ,注意纠正水电解质紊乱 ,尤其是钾 ,每 5～7 d复查电解 质的情况 ,并给予保护胃黏膜药物 ,适当补充白蛋白 ,加强支持 疗法。发热患者以物理降温或中药降温为主 ;对于肝肾功能有 损害的患者 ,给予复方甘草酸苷等对症治疗。而在一般的治疗 和护理上与严重烧伤相似 : ①需将患者置于特殊监护病房或烧 伤病房 ,保持环境温暖。因为这类患者皮疹广泛、渗出多 ,容易 继发感染。②预防和纠正低血容量性休克。低血容量休克是 重症药疹死亡的重要原因之一。因重症药疹皮损广泛、大量渗 出和剧烈疼痛 ,可引起低血容量性休克。本组病例中有 1例患 者入院时出现神志淡漠、口渴、尿少、收缩压 60 mm Hg ( 1 mm Hg = 0. 133 kPa)等休克先兆。患者入院后立即建立静脉通 道 ,确保输液通畅。给予林格氏液、血浆、白蛋白等补充体液 , 提高血浆渗透压 ,减少体液渗出 ,疼痛剧烈者予度冷丁 75 mg 肌注。同时予心电监护仪监测生命体征 ,每 15～30 m in 1 次 ,直至血压平稳。并观察患者神志、面色、肢端循环和尿量的 变化 ,正确记录 24 h出入量 ,随时调整输液的量及速度。③保 持水电解质、酸碱平衡。电解质紊乱是重症药疹常见的并发 症 ,也是死亡原因之一。疾病早期因大量渗出 ,可使体内血钾、 血钙大量丢失 ,导致低钾、低钠血症。在治疗过程中因使用大 剂量的激素 ,可致体内低钾 ,水、钠滞留。监测血电解质 , 1次 / d,病情稳定后改为每周 1次监测。密切观察患者的神志意识、 消化道反应、四肢肌力、有无水肿等情况。根据监测结果及时 调整钾、钠用量。④促进皮肤、黏膜愈合的护理。皮肤、黏膜是 人体的第一道天然屏障 ,可防御各种外来侵害 ,它们愈合的时 间及程度 ,直接影响疾病的预后。因此皮肤、黏膜的护理在重 症药疹治疗过程中占有重要的地位。 a. 采取保护性隔离措施 , 各项治疗、护理严格遵守无菌操作原则。 b. 保护皮肤减轻破 损 ,按烧伤患者护理 ,采用局部或全身暴露疗法。病损皮肤予 以红外线烧类照射 , 2次 / d, 20～30 m in /次 ,温度保持在 30～35 ·735·　　中华全科医学 2009年 5月第 7卷 第 5期　Chinese Journal of General Practice,May 2009, Vol17, No15　　 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net ℃,减少渗液。水疱直径 ≤1 cm者 ,不需特殊处理 ;水疱直径 > 1 cm者用 0. 5%的 PVP碘消毒后用无菌针筒低位抽干泡液 ,表 面涂以 2%碘液 ;水疱直径 ≥5 cm者 ,用无菌剪去水疱 ,创面洒 上氯霉素粉 ,覆盖单层无菌纱布。对已松解尚未剥脱的表皮给 予保留。大面积表皮剥脱糜烂面用 3%硼酸溶液无菌纱布湿 敷 , 3次 / d。皮损创面搽用红霉素软膏 ,无菌纱布单层覆盖。恢 复期严禁撕剥痂皮 ,新生皮肤继续搽红霉素软膏以润滑保护创 面。c. 黏膜护理 :眼部黏膜受损时用 0. 9%生理盐水冲洗 , 3 次 / d。同时观察角膜有无穿孔 ,结膜有无粘连。每隔 2～3 h用 皮质类固醇激素眼药水和抗生素眼药水交替滴眼。晚睡前用 5%金霉素眼膏涂眼 ,以防睑球粘连 ,必需时可请眼科会诊。口 腔糜烂者给予复方漱口水及 3%苏打水交替漱口 , 3～4次 / d。 外阴、肛周黏膜糜烂面予 1∶8 000高锰酸钾溶液清洗 , 2次 / d, 清洗消毒后局部涂以 5%百多邦软膏或红霉素软膏。 2　结果 　　经上述治疗后 ,发热者均在开始治疗 4 d内体温恢复正常 , 大多数患者治疗 3～6 d后无新发皮疹 ,原有皮疹色泽变淡 ,糜 烂面渗出减少 ,结痂 ,部分开始片状脱屑 ,口腔及外阴溃疡基本 愈合。8例治疗 15～30 d均治愈或好转出院 , 1例激素减量中 多次出现“反跳 ”现象 ,发热、皮疹增多 ,激素加量后病情控制 , 9 个月后仍有皮肤瘙痒 ; 1例治疗中反复出现少量皮疹 , 6个月后 皮肤颜色变深 ; 1例大疱性表皮坏死松解型患者发病 1周后转 入我院 ,在院外未得到及时就治 ,入院时已神志不清 ,且肺部感 染 ,呼吸衰竭 ,自动出院。所有患者在治疗期间及疗程结束后 均未见因应用丙种球蛋白静滴引起的明显不良反应。 3　讨论 　　重症药疹主要指大疱型、剥脱型及重症多型红斑型药疹。 常见的致敏药有磺胺类、解热镇痛药及镇静安眠药。随着新药 的出现和老药的淘汰 ,引起重症药疹的致敏药发生了很大变 化。目前抗癫痫药、抗生素、解热镇痛药、抗痛风药是最常见 的 ,而磺胺类药在致重症药疹中比例下降的原因可能和磺胺药 品种的更新及临床使用减少有关 。另外 ,随着中草药广泛应用 和剂型改制 ,中草药引起的药物过敏反应也渐渐增多 ,例如顾 小平 [ 4 ]报道的经血宁胶囊致药疹等。近年来 ,有文献报道了某 些药物不同形态的皮肤反应 ,顾有守等 [ 5 ]认为这是一种特别严 重的药物反应类型 ,命名为药物超敏综合征 ( drug hy2persensi2 tivitv syndrome, DHS) ,又称药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状 ( drug reaction with eosinophilia and system ic symp tom s, DRESS)。 目前认为 DHS是由 T淋巴细胞介导的一种迟发型超敏反应。 引起 DHS的药物有 7种 :别嘌呤醇、抗惊厥药、磺胺药、氨苯砜、 米诺环素、金制剂和环孢素等。因此使用此类药物的患者 ,用 药后若出现各种皮疹 ,均应想到本病可能 ,以早期诊断和治疗。 别嘌呤醇为主要的一种 ,它是抑制尿酸生成类药物 ,是治疗原 发性和继发性高尿酸血症及痛风的主要药物 [ 6 ] ,该药系次黄嘌 呤氧化酶抑制剂 ,能阻止次黄嘌呤氧化酶的作用 ,使尿酸合成 减少 ,从而降低血中尿酸浓度。别嘌呤醇最常见的不良反应为 药疹 ,别嘌呤醇药疹患者多数为中老年人 ,且都有不同程度的 肾脏功能衰退 ,因此 ,该药物在体内的代谢时间延长易造成蓄 积。在临床上可表现为潜伏期比一般的药疹长 ,一般在 3周以 上 ,甚至可在停药以后发生或继续加重。从本文的临床资料分 析别嘌呤醇致重症药疹具有以下临床特点 : ①发病年龄大 , 9例 平均年龄 65. 8岁 ; ②有一定的潜伏期 ,潜伏期一般为 4～20 d; ③药物代谢慢、排泄缓慢 ,病程迁长。Hamoka H等 [ 7 ]认为别嘌 呤醇在体内迅速氧化成氧化嘌呤醇 (Oxy. purinol) ,其生物半衰 期比前者明显延长有关 ; Sullivan等 [ 8 ]则认为与遗传有关的慢 乙酰化的个体易造成药物积蓄有关 ; ④基础疾病多 ,其中合并 有高血压 5例、糖尿病 2例、冠心病 4例 ; ⑤多数伴器官损害 ,如 肝肾功能障碍等 ,药物超敏反应进一步使肝肾功能受损。该药 物体内代谢能产生别嘌呤醇核糖核苷酸而刺激机体产生抗体 , 该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸又可起免疫交叉反 应 ,以致病程超过抗原之持续时间 ,因此治疗时间长。病程中 全身症状明显及内脏损害多见 ,易引起药物性肝、肾损害 ,表现 为谷丙转氨酶大于正常值的 2倍 ,本文中肝功能异常者 5例 , 肾功能异常者 4例 ,血清肌酐 (Cr) > 445μmmol/L者 1例 ;尿蛋 白阳性 5例 ,尿隐血阳性 3例 ;血清总蛋白 < 35 g/L 5例 (病程 中、后期 ) ;心电图 T波改变者 6例。别嘌呤醇可引起白细胞低 于正常值 ,本文中有 1例患者白细胞计数 < 4 ×109 /L ,这与别 嘌呤醇引起骨髓抑制、药物剂量及肾功能有关。药疹临床表现 多样 ,有多形红斑型、麻疹样发疹型、红皮病型或剥脱性皮炎、 重症渗出性多形红斑型、大疱表皮松解萎缩坏死型 ;皮疹以重 症皮疹较多。临床上发现重症皮疹尤其是剥脱性皮炎或红皮 病型、重症渗出性多形红斑型、大疱表皮松解萎缩坏死型其肾 功能损害重、预后差、病死率高。死亡原因以全身衰竭、尿毒 症、肝昏迷、感染、心力衰竭常见。用传统治疗方法选用大剂量 糖皮质激素 ,但对一些中老年患者及肝肾功能损害者 ,大剂量 糖皮质激素的长时间使用 ,会引起一系列不良反应 ,易引起继 发感染、消化道出血、高血压、糖尿病、水电解质及蛋白质代谢 平衡紊乱等严重并发症 ,或使原伴有的高血压、糖尿病等加重 , 使治疗易入困境 ,死亡率高。而本科采用丙种球蛋白联合甲泼 尼龙治疗 [ 9 ] ,一方面可以减少糖皮质激素的用量 ,快速控制症 状后加快激素的减量 ,从而减少并发症 ,缩短住院时间 ;另一方 面 ,由于许多研究表明重症药疹发生中除存在药物代谢异常 外 ,还有免疫系统参与 [ 10 ]。而丙种球蛋白的自然抗体具有抗 病毒作用 ,自然抗体的抗 FasL抗体对 Fas2FasL结合有阻碍作 用 ,对激活的补体的组织损害有抑制作用 ,对各种细胞因子的 生成与释放有调节作用 ,对致病微生物和超抗原有中和作用 , 对自身抗体的抗独特型抗体有中和作用 ,对 CD4、MHC抗原等 T细胞表面分子的自然抗体的 T细胞功能有调节作用 ,以及对 生成自身抗体有抑制作用等 [ 11 ]。所以丙种球蛋白静脉滴注联 合甲泼尼龙既可减轻药物性免疫反应 ,又可降低致病性感染的 发生率 ,从而提高患者的生存率。别嘌呤醇药疹预后与以下因 素有关 : ①年龄愈大 ,预后愈差。②与皮疹类型有关。剥脱性 皮炎、重症渗出性多形红斑型、大疱表皮松解萎缩坏死型预后 较差。③肝肾功能受损重 ,预后差。④白细胞计数低 ,提示预 后差。在预防上除避免使用别嘌呤醇药物外 ,饮食上还应注意 避免使用嘌呤含量高的食物 ,因含有较多的嘌呤成分及与别嘌 呤醇化学结构相似物质 ,同样可以诱发此药疹 ,这可能是一种 特殊的自体免疫反应。 综上所述 ,别嘌呤醇药疹具有病程长、病情重、易反复和死 亡率高的特点 ,而抗痛风药的使用及抗痛风药引起的药疹近年 有上升的趋势。因此 ,建议在选择别嘌呤醇治疗时 ,应从低剂 量开始 ,密切观察相关的不良反应 ,一旦出现药物过敏 ,立即停 药 ,早期治疗。对于患者年龄大 ,同时患有较严重的伴随疾病 , 不能应用超大剂量糖皮质激素及免疫抑制剂 ;部分病情危重、 全身情况差且对糖皮质激素治疗不敏感的患者 ,丙种球蛋白静 脉滴注联合甲泼尼龙治疗为较好的选择。对于复发的别嘌呤 醇药疹 ,丙种球蛋白可重复使用 ,不仅可以再次控制病情 ,而且 可以减低糖皮质激素长期使用的风险。丙种球蛋白联合糖皮 质激素治疗重症药疹的疗效已经得到肯定 , (下转第 544页 ) ·835· 　　中华全科医学 2009年 5月第 7卷 第 5期　Chinese Journal of General Practice,May 2009, Vol17, No15　　 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 物 ,便盆消毒 ,尤其是尿布高温消毒 ,指导家长和探视人员执行 消毒隔离 ,医务人员和家长要特别注意手的卫生和清洁措 施的执行。 1131214　健康教育 　向家长解释腹泻的病因、潜在并发症以 及相关的治疗措施 ,指导家长正确洗手并做好污染尿布及衣物 的处理 ,出入量的监测以及脱水的表现与观察 ,说明调整饮食 的重要性 ,指导合理喂养 ,避免长期滥用抗生素 ,在医生指导下 合理用药 ,并注意所用药物的副作用。 114　统计分析 　应用 Ep i Data 3. 1软件 ,采用 SPSS 12. 0统计 软件包分析处理 ,采用 t检验、χ2 检验。 2　结果 211　病程比较 　见表 1。两组在入院时病程无差别 ,总疗程治 疗组较对照组明显缩短 ,差异有统计学意义 ( t = 10. 59, P < 0. 05)。 表 1　两组秋季腹泻患儿总疗程比较 ( x ±s, d) 组别 n 总疗程 治疗组 57 5. 18 ±1. 33△△ 对照组 60 8. 43 ±1. 92 　　注 :与对照组比较 , △△P < 0. 01。 212　治疗效果比较 　见表 2。治疗组显效率 35. 1% ,有效率 57. 9% ,总的有效率 93% ; 对照组显效率 16. 7% , 有效率 41. 7% ,总的有效率 58. 4%。两组比较差异有统计学意义 (χ2 = 19. 58, P < 0. 01)。 表 2　两组治疗疗效比较 ( n, % ) 组别 显效 有效 无效 总有效率 ( % ) 治疗组 20 (35. 1) 33 (57. 9) 4 (7. 0) 93. 0△△ 对照组 10 (16. 7) 25 (41. 7) 25 (41. 6) 58. 4 　　注 :与对照组比较 , △△P < 0. 01。 213　副作用 　两组均未见明显副作用。 3　讨论 　　秋季腹泻即轮状病毒肠炎 ,它引起腹泻的原因是 :病毒侵 犯小肠上皮细胞 ,破坏其绒毛 ,影响水和食物的消化和吸收 ,并 由于微绒毛受损引起双糖酶缺乏 ,使肠内容渗透压增高 [ 6 ] ,目 前尚没有特效药物治疗 ,只有维持水电解质酸碱平衡及支持治 疗。利巴韦林虽是广谱抗病毒药物 ,但它对病毒腺苷激酶依赖 性过强 ,易产生赖药性 ,导致其临床疗效受到限制 [ 7 ]。各种抗 病毒药物虽有一定效果 ,但仍不理想 ,且有一些抗病毒药物如 更昔洛韦 ,虽疗效明确 ,但价格昂贵 [ 8 ]。止泻药早期应用可阻 止胃肠道内滞存的各种有毒物质的排泄 ,加重病情 [ 9 ]。西米替 丁阻断 H2 受体 ,抑制组胺等炎性介质释放减轻黏膜水肿 ,促进 绒毛修复 ,恢复其吸收功能 ,具有止泻功能 ;西米替丁可减少胃 酸分泌 ,从而减轻 H +对有损的肠黏膜的刺激 ,有利于绒毛恢 复 [ 10 ] ;西米替丁具有免疫调节和抗病毒作用 ,对白细胞介素 2Ⅱ 的生成、NK细胞的活性、抗体形成能力方面都有影响。国内学 者研究发现 ,轮状病毒性肠炎急性期呈低激活状态与细胞免疫 的变化和临床症状恢复相一致 ,提示轮状病毒感染过程中细胞 免疫参与的重要作用 ,改善机体的细胞免疫功能对于抗轮状病 毒效果显著 [ 11 ]。我们应用西米替丁治疗秋季腹泻取得满意效 果 ,治疗组的总病程比对照组明显缩短 ,总的有效率和显效率 明显高于对照组 ,在治疗过程中未见到明显的副反应 ,西米替 丁治疗秋季腹泻安全有效 ,且价格便宜 ,临床易得 ,值得推广。 参考文献 [ 1 ]　苏超云. 思密达与西米替丁联合佐治婴幼儿轮状病毒腹泻的疗效 观察 [ J ]. 基层医学论坛 , 2008, 12 (8) : 699. 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