青霉素过敏反应机理及防治

青霉素过敏反应及其预防 化学与化工学院 应用化学 201000111113 王琪 [摘要] 目的 对青霉素过敏反应及其预防做一综述。 对青霉素过敏反应的机理、症状及 其预防方法加以分析。 结果 展现青霉素若干种过敏反应的过敏症状、机理及预防对策的成果。 结论 通过对青霉素过敏反应的研究，采取有效的预防对策，对避免过敏反应的严重后果，有重 要意义。 [关键词] 青霉素；过敏反应；症状；防治 一、前言 青霉素自 1940年面世以来，很快就以它的快效杀菌性、高效低毒而成为国际医学界广泛 应用的一种抗生素。在不少新抗菌药物相继问世的当今，仍不失为对敏感细菌所致感染的首 选药物。但它也是一种最易引起过敏反应的药物。半个世纪以来，人们对青霉素的过敏机理、 临床反应类型以及造成过敏的原因和因素有了进一步的认识。现将青霉素过敏的主要研究进 展情况进行综述。 二、有关概念的定义 2．1 青霉素[1] 青霉素（penicillin）是青霉菌属(penicillium)的某些菌株产生的抗生素。青霉素是含有青 霉素母核的多种化合物的总称，青霉素发酵液中至少含有 5种以上的不同青霉素（或称天然 青霉素）：青霉素 F、青霉素 G、青霉素 X、青霉素 K及二氢青霉素 F 等。青霉素的结构通式 如下： 各型青霉素的区别只是侧链 R 的不同。 用生化或化学方法改造已知抗生素的化学结构是当前获得新抗生素的重要途径之一。青 霉素分子结构的改造，一是更换侧链 R，二是从羧基部分制成盐或连接其他化合物基团，三 是改造母核。 青霉素主要抑制革兰氏阳性细菌，但对某些革兰氏阴性细菌，螺旋体及放线菌也有强大 的抗菌作用，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。 青霉素临床上用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传 染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒和炭疽等。 2.2 过敏 过敏，就是有机体对某些物质（如细菌、花粉、食物或药物）、境遇（如精神、情绪激动 或曝露阳光）或物理状况（如受冷）所产生的超常的或病理的反应。 过敏是一种机体的变态反应，是人对正常物质（过敏原）的一种不正常的反应，当过敏 原接触到过敏体质的人群才会发生过敏，过敏原有花粉、粉尘、异体蛋白、化学物质、紫外 线等几百种。在过敏反应的发生过程中，过敏介质起着直接的作用，过敏原是过敏病症发生 的外因，而机体免疫能力低下，大量自由基对肥大细胞和嗜碱粒细胞的氧化破坏是过敏发生 的内因。一般来讲，当“过敏原”第一次进入机体时，肥大细胞或者是嗜碱性粒细胞结合，产 生白三烯，前列腺素等等的过敏因子，但并不会立即产生过敏，此特性有些将维持 2~3天， 有的数月。当机体第二次接受这种“过敏原”时，肥大细胞才会变形，产生过敏因子，也就产 生了一系列的过敏现象。 三、青霉素的历史与青霉素过敏的现状 3.1 青霉素的历史 早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈 合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早使用青霉素。 20 世纪 40 年代以前，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。1928 年弗莱明将青霉菌分泌 的抑菌物质称为青霉素。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并 用玉米粉调制出了相应的培养液。1940年弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验，证实青霉素 既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发 生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。美国制药企业于 1942年开 始对青霉素进行大批量生产。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。1953年 5 月，中国第 一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至 2001 年年底，我国的青霉素年 产量已占世界青霉素年总产量的 60%，居世界首位[2]。 3.2 青霉素过敏的现状 青霉素类抗生素的临床应用十分广泛 , 但其过敏反应发生率居各类药物之首。青 霉素过敏是一个世界性的医药难题，据 WHO统计，青霉素类药物过敏性反应在逐年增高。 有文献介绍，约占用药人数的 0.7％～10％，更为值得注意的是过敏性休克的发 生率很高， 约占用药人数的 0.004％～0.015％。近年的资料显示：全球由于药物导致过敏性休克而 致死的病例中约 75%由青霉素类抗生素引起 [3]。可见青霉素类药物的过敏反应对高敏 病人的生命和健康形成了威胁 , 也限制了其临床应用。 四、青霉素过敏反应的原因 目前 ,青霉素过敏的因素涉及很多因素。其中，病人在受试时可能会因精神紧张、 空腹或体虚等出现心慌、恶心、面色苍白等症状，使皮试出现假阳性；另外，有时医 务人员的不正规操作等也会让病人的皮试呈现阳性 [4]。除了受试者和医务人员的因素 外，过敏反应发生主要是由于青霉素制剂本身的原因。 根据目前研究，一般认为青霉素过敏原因认为有以下几点： 1.1.1.1. 青霉素属β—内酰胺类抗生素。由β—内酰胺环和饱和的噻唑环组成，其本身无免疫 原性，不能直接引起过敏反应，其过敏反应是由于青霉素及其降解物作为半抗原进入体内， 与蛋白质或多肽分子结合成全抗原，刺激机体产生抗体，当再次遇到同一种抗原时，即引起 变态反应[5]。 青霉素产生抗原的决定簇由多种， [6]如青霉噻唑结合物、青霉烯酸、青霉烯二硫化物、 青梅吡唑酸、6—氨基青霉烷酸（6—APA）、青霉胺等。它们均能与蛋白质或多肽结合形成抗 原，引起过敏反应。其中最重要的是青霉噻唑蛋白， [7]其次是青霉烯酸蛋白。青霉素进入体 内后 3~7天引起抗体形成，10 天内体内抗体水平达高峰。 2.2.2.2. 青霉素在培养发酵和储存过程中产生青霉素的同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具 有强致敏性的物质，若在青霉素生产工艺中未能完全去除就会残留在青霉素制品中，而成为 重要的过敏原[8]。若注射了此种青霉素溶液就可能直接引起过敏反应，甚至过敏性休克。国 外，对高敏病人青霉素杂质 0.01μg 就能发生过敏性休克。 近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究，证明青霉素中的高分子杂质是产生过 敏反应的过敏原，发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质平均在 21． 44 μg/g时，过敏反应率为 0.2％；杂质平均在 51.24μg/g时，过敏反应率为 0.43％；杂质平 均在 6.7 μg/g 时，过敏反应率为 0.74％[8]。 3.3.3.3. 在青霉素的过敏反应中，生物因素有时也起一定作用。有些细菌经常接触青霉素而产 生耐药性，不同程度地诱导青霉素酶的产生，该物质能将青霉素的内酰胺键水解成青霉噻唑 酸。对于长期大量使用青霉素者，使用的次数愈多，则产生过敏反应的可能性越大。人们还 从革兰氏阴性菌和真菌中发现青霉酰胺酶，它能催化青霉素脱去侧链生成 6—APA[6]。此外， 某些感染性疾病病人在应用青霉素时，可能由于对青霉素敏感的微生物被大量杀灭而放出毒 性物质的结果，表现为药物注射后的 24h 内，原有损害的恶化或发生新的损害，常伴有发热 等全身症状[5]。 上述均为造成青霉素过敏的外部因素。而青霉素能否引起过敏反应主要决定于个体对药 物的特应性。过敏体质等因素在青霉素过敏反应中具有一定作用。如许多使用青霉素的患者 中只有少数发生过敏反应。同一个体在不同时间使用青霉素也有不同的结果。如从不过敏变 成过敏，由过敏变成不过敏。研究还证实青霉素过敏可以消退而非终身性 [9]。机体对青霉素 过敏随时间、内环境、免疫状况等条件而改变 [7]。一次皮试结果只表示机体在某一阶段内对 青霉素的过敏状态[5]。 青霉素过敏的原因是多方面的，对其过敏的内因尚需进行更深入的研究。 五、青霉素过敏的症状 下面列举一些青霉素过敏的症状[10]。 5.1. 即刻型反应、过敏性休克 为青霉素过敏反应中最严重，同时又是较为常见的一种反应，可以发生在使用青 霉素的整个过程中，多见于 20 岁到 40 岁的成年人，老人及儿童少见,婴儿罕见，女 性多于男性。青霉素的各类剂型和给药途径都可以引起引发过敏性休克。反应的发生 和药物剂量无关。过敏性休克的发生一般极为迅速，甚至在注射时针头还未拔出而发 生，少数病例于数小时后或在连续用药过程中出现，大多数发生在注射后 15 分钟内。 其临床表现一般可分为四组症状： A．呼吸道阻塞症状:表现为胸闷气短、喉头堵塞、呼吸困难、窒息、紫绀等，由 喉头水肿、支气管痉挛水肿和肺水肿所引起 [11~12]。 B．循环衰竭症状：为面色苍白、畏寒、冷汗、四肢发冷、烦躁不安、脉搏细弱、 血压下降等。 C．中枢神经系统症状：可能由脑部缺氧所引起，表现为意识丧失、昏迷抽搐、 大小便失禁等 [13]。 部分病人可伴有皮肤过敏反应，如瘙痒、荨麻疹或其他皮疹，也可以出现腹痛、 恶心呕吐、腹泻 [14]等症状，严重的可能在短暂时间内死亡，个别患者因脑组织缺氧 变性，可产生失语、半身不遂、帕金森氏病等神经后遗症。青霉素过敏性休克的病死 率较前已明显下降。青霉素过敏性休克的原因主要与其中所含的杂质有关。 5.2. 延缓型反应 包括皮疹、皮痒、发热。三者可同时出现或单独存在，以皮疹较为常见，且形态 多样，严重的皮疹如大疱表皮松解萎缩性皮炎和剥脱性皮炎，可能致命[12]。氨苄引 起的皮疹比较多见。 接触性皮炎，发生在经常和青霉素接触，或局部应用青霉素时，其发生率低。病 变为湿疹、寻麻疹等。也可发展为剥脱性皮炎。 表皮癣菌群症样反应：应用青霉素后，病人的腹股沟、手趾或趾间、手掌、足跖， 可能出现汗疱样或类似表皮癣菌症疹红癍和疱疹，临床罕见，其机理不详。 5.3. 血清病型反应 大多数发展在初次应用青霉素的病人，临床表现为普通血清病相似，但严重的可 发生血管性水肿，引起脑水肿时，可发生严重后果，有时因咽管阻塞引起暂时性耳聋。 5.4. 其他过敏反应 青霉素尚可引起出血、过敏性紫癜、肾脏或肝脏损害、心衰、关节痛 [15]等，但 均罕见。 六、青霉素过敏反应的预防 [16] 为了预防青霉素过敏，医护人员应做到以下几点： 1.1.1.1. 皮试以前要详细询问过敏史及家族史，对过敏体质和有家族史患者要慎重使用和严密 观察。 2.2.2.2. 注射前做皮试。A.首次做皮试 B.停药后三天再用做皮试 C.更换产地、批号、规格时 做皮试。皮史阳性为禁用。值得注意的是，皮试用量对少数病人也可以严重反应。 3.3.3.3. 皮试液一定要新鲜配制。青霉素 G及其所含的高分子聚合体和青霉素的降解产物青霉 烯酸和青霉噻唑等均可成为半抗原，它们进入体内与蛋白质或多肽分子结合成为全抗原，其 中青霉噻唑蛋白是过敏反应发生最重要的原因。其次是青霉稀酸试液放置过久易产生这些过 敏物质。 4.4.4.4. 青霉素不只是在注射第一针后可以出现过敏性休克，在继续用药过程中随时 都可发生，且发生率逐年增加的趋势较为明显，应加以重视，要随时准备好抢救药肾 上腺素等和注射器材，一旦发现过敏要及时抢救。 5.5.5.5. 严格掌握适应症，尽量避免局部用药和饥饿时用药，青霉素注射器要绝对专 用，溶解后立即使用，注射后观察半小时。 6.6.6.6. 严把过敏关。对皮试阳性者，尤其是常用或常接触者不得使用，不能听信患者以前用 过没有反应，要以本次试验为标准。 7.7.7.7. 对输液患者的反应要迅速判断是输液反应还是青霉素过敏反应。对肌肉注射 者要分析是晕针还是过敏反应，判断准确再做处理。近几年发现慢反应的发生亦不少 见，即在用药 l~2 天后出现皮试的丘疹变大、变红、转硬，对此情况要坚持换药。因 此长期用青霉素者要观察皮试丘疹变化。 8.8.8.8. 医护人员在进行皮试时一定要正确操作，避免误诊。 9.9.9.9. 要不断地向群众宣传青霉素过敏的危害性，教育群众青霉素治疗一定要在医 院进行，以便发生过敏反应时能够得到及时抢救。 七、小结 青霉素类抗生素以其高效、低毒等优点在临床上广泛应用，但该类抗生素过敏反 应发生率最高，尤其是过敏性休克危害较大，这使得青霉素的应用受到了一定的阻碍。 经过几十年的研究，在青霉素过敏反应、诊断及其防治等诸方面均有了较大 进展，但仍未很好解决。希望在今后对青霉素的研究中，我们能够找到降低青霉素过 敏反应发生率的方法。而在现在，我们要做到对青霉素的过敏反应进行预防，尽最大 的努力将青霉素过敏的发生率降到最低，避免过敏性休克的发生。同时，我们也应对 其他的过敏反应进行预防和研究，以减少过敏原对人体的伤害。 参考文献 [1] 王镜岩,朱圣庚,徐长法. 生物化学(上册)[M]. 北京:高等教育出版社,2002.525~527. 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