世界卫生组织对肺炎结合疫苗的意见书

· 614· CHINESEJOURNAL0FVACCINESANDIMMUNIZATl0NV01．13No．62007 世界卫生组织对肺炎结合疫苗的意见书 肺炎链球菌能够引发肺炎、脑膜炎和菌血症发热等严重疾病，也 能引发较轻和常见的中耳炎、鼻窦炎和支气管炎等疾病。目前肺炎 结合疫苗只有7价结合疫苗(PCV一7)，PCV一7在欧美可以覆盖65％ ～80％的致病性肺炎链球菌血清型，在发展中国家的覆盖率较低。 PCV一7能够诱导T一细胞依赖免疫反应，加强免疫可以诱导免疫应答 的产生。儿童接种PCV一7，对相应菌型所致侵袭性疾病的保护率> 90％，但对中耳炎的保护率要低得多。截至目前的观察结果，PCV一7 对幼儿侵袭性疾病的保护至少可以持续2～3年。鉴于肺炎链球菌 所致疾病状况比较严重，WHO认为<5岁儿童死亡率>50／万或年 儿童死亡人数>5万的国家，应将PCV-7纳入国家免疫规划。试验 明，3针PCV一7基础免疫是有效的。PCV一7刚开始纳入国家免疫 规划时，应对12～24月龄未免疫儿童和2～5岁的高危儿童进行1针 的强化免疫。应开展肺炎链球菌所致疾病的监测，以便掌握肺炎链 球菌致病基线资料，并评估PCV-7免疫效果。 1背景肺炎链球菌感染是全球主要的致死和致残的原因之一， 2005年wHo估计每年有160万人死于此感染，其中70万～100万 是<5岁儿童，大部分为发展中国家儿童。脓胸、菌血症、菌血症性发 热、脑膜炎是肺炎链球菌所致侵袭性疾病，中耳炎、鼻窦炎、支气管炎 是肺炎链球菌感染后较轻微和常见的疾病。发展中国家<5岁儿童 的侵袭性疾病的发病率是发达国家的数倍。发展中国家由于实验室 技术薄弱和滥用抗生素，常常导致低估侵袭性疾病的发病率。在发 达国家，侵袭性疾病是老年人主要死因，其中菌血症肺炎患者的病死 率为10％～20％，最高可达60％。如果有免疫缺乏、脾功能不全、其 它器官慢性功能失败等因素，肺炎病例的死亡率会>50％。儿童每 年因肺炎死亡的人数为200万，其中很大一部分是肺炎链球菌感染 造成的。 2瘸原肺炎链球菌是革兰氏阳性囊状双球杆菌，荚膜多糖是侵袭 性疾病的主要致病因子。根据荚膜的组分差异，将肺炎链球菌分成 约90种血清型，但不同年龄、时间和地域的血清谱是不同的。全球 >80％的侵袭性疾病是由约20种血清型肺炎链球茵引起的，70％～ 75％的侵袭性疾病是由13种血清型肺炎链球菌引起的。肺炎链球 菌可以通过病人和健康携带者的呼吸道分泌物传播。一过性鼻咽部 增殖而不发病，是肺炎链球菌感染的一般表现。细菌扩散到鼻窦、中 耳而致病，侵入下呼吸道引起肺炎，或者通过血液循环系统引起其它 部位感染。肺炎对青霉素、头孢菌素、万古霉素、大环内酯类、氟奎诺 酮类等抗生素的耐药性已经成为一个比较严重的问题，并在全球范 围迅速扩大，因此通过接种疫苗预防肺炎更加重要。 3 PCV-7PCV一7是一种T细胞依赖性疫苗，可在婴儿期产生抗体 并诱导免疫记忆，甚至可以在免疫缺陷的人群中产生抗体。PCV-7 可以帮助抵御系统和黏膜感染，阻止细菌在鼻咽部增殖，从而降低肺 炎链球菌的流行。PCV一7是唯一上市的肺炎结合疫苗，已经在70个 国家获褥了批准，2000年在美国纳人了扩大免疫规划(EPI)，目前已 经有12个发达国家将PCV-7纳入了EPI。每剂次PCV-7剂量为 0．5ml，分别含有4、9V、14、19F、23F血清型肺炎链球菌荚膜多糖2 微克(“g)，18C低聚糖2,ug，6B多聚糖4p．g。这些血清型抗原被结合 到无毒的白喉CRMt。7蛋白上，并吸附到磷酸铝盐上以提高免疫原 性，不添加防腐剂柳硫汞。PCV-7所包含的抗原，在美国可以覆盖 86％的致病性肺炎链球菌血清型。PCV一7不能和其它疫苗放在同一 注射器中混合接种，不能冷冻，最佳保存温度为2～8℃。PCV-7的包 装是单剂次，预充式，每盒10剂次。 PCV-7基础免疫3针。首针6周龄，相邻针次间隔至少4周。 PCV～7可以和其它疫苗同时接种。在发展中国家6、10、14周龄接种 程序和发达国家的2、4、6月龄接种程序具有相同的免疫效果。12月 龄的加强免疫可以有效降低鼻咽部的肺炎链球菌携带率。部分国家 采用的免疫程序为2、4月龄接种前两针，12～13月龄接种第3针。 PCV-7纳入EPI前期，应该对12～24月龄未接种儿童和2～5岁高 危儿童进行一次强化免疫。 美国进行的一项大规模现场研究显示，接种3针对侵袭性肺炎 的免疫原性是97．4％[95％可信区间(C1)82．7％～99．9％]，接种1 针的免疫原性为93．9％(95％CI79．6％～98．5％)。有报道显示，至 少接种1针PCV一7，可使侵袭性疾病的发病率减少89．1％(95％CI 87．3％～100％)。美国将PCV一7纳人EPI1年后，疫苗对应血清型 的肺炎链球菌在1岁组的发病率降低了100％(95％CI87．3％～ 100％)；所有的侵袭性疾病l岁组的发病率降低了84．1％，20～39 岁成年人的发病率降低了52％，>60岁老年组的发病率降低了 27％。PCV-7纳入EPI后2年后，<5岁儿童的侵袭性疾病的发病率 降低了75％。PCV-7对急性中耳炎的保护效果较差，在芬兰进行的 一项研究表明，PCV-7对肺炎链球菌性中耳炎的保护效果是34％，对 疫苗覆盖血清型所致中耳炎的保护效果是57％，PCV-7对所有中耳 炎的保护效果仅为6％～7％。在美国对接种PCV一7儿童追踪3．5 年发现，可以降低中耳炎发病率10％～z6％。鉴于中耳炎在儿童中 的高发病率，PCV-7也可以产生较大的社会效益。 总体看来，PCV-7中的5个血清型涵盖了大部分对抗生紊产生 耐药性的肺炎链球菌。从致病性肺炎链球菌耐药性增多的趋势来 看，接种疫苗不仅可以降低侵袭性肺炎发病率和病原体的循环，也可 以降低肺炎链球菌的耐药性。自从美国引入PCV一7后，青霉素耐药 株引起的侵袭性肺炎降低了80％。在南非进行的PCV一9l临床试验 表明，可以降低67％青霉素耐药株和56％对万古霉素耐药株。 目前观察，PCV-7对疫苗株肺炎链球菌保护力可以持续2～3 年。但根据PCV-7免疫原性资料和其它结合疫苗资料来看，其保护 效果可以持续更长时间。 虽然PCV-7可以降低疫苗株肺炎链球菌在鼻咽部的携带率，但 由于非疫苗株的抵消作用，总体上并不能降低肺炎链球菌在鼻咽部 的携带率，在几个对照试验中都发现这种现象。在芬兰进行的PCV- 7预防急性中耳炎的临床试验发现，接种疫苗可有效降低疫苗株肺炎 链球菌所致疾病，但非疫苗株肺炎链球菌和b型嗜血流行性感冒(流 感)杆菌(Hib)所致疾病有所增加，这种现象被称为替代作用。在美 国进行的临床试验发现，以侵袭性疾病做为试验的观察终点，无替代 现象发生。产生这种替代现象的因素是复杂和多变的，这种现象在 免疫力低下[如人类免疫缺陷病毒(HIV)／艾滋病(ADIs)]的人群比 较多见。替代现象预计不会增加肺炎链球菌的疾病负担，但有可能 削弱疫苗产生的收益。目前由于诊断技术的限制，替代程度的判断 尚不清晰。引入疫苗后，对非疫苗株肺炎链球茵所致疾病发病率需 要密切观察，了解与疫苗株和自然界中肺炎链球菌菌株变化的关系。 在发展中国家，由于携带率和疾病负担较重，更应该加强对替代作用 的观察。 万方数据 中国计划免疫2007年12月第13卷第6期 按照当前的疫苗价格计算，在发达国家每寿命年需要疫苗费用 为3．2万～16．6万美元。如果将间接效果计算在内(对未接种人群 的保护作用)，成本效益将大为提高。2007年1月进行的一项研究表 明，在72个全球疫苗免疫联盟(GAVI)资助国家中，如果PCV一7的接 种率达到和百白破联合疫苗(DTP)一样的水平，可以减少26．2万例 3～29月龄的肺炎死亡病例，占该年龄组死亡总数的7％左右，可以 折合为834万失能调整寿命年(DAl，Ys)。如果按照每剂次5美元计 算，总计需要8．38亿美元，折合为每DAI．Ys需要100美元。在72 个GAVI适宜国家中的68个国家，按照目前疫苗价格和每DALYs 所需平均国民收入推算，接种PCV一7的成本效益将大为提高。如果 儿童死亡率低，每DAI。Ys所需费用将升高；儿童死亡率高，每DA LYs所需费用将下降。 在世界各地进行的试验表明，儿童(包括HIV感染者)接种 PCV一7是安全的。美国共接种2000万多剂次的PCV-7，无严重副反 应事件报导，但有注射部位轻微红肿和疼痛，以及4．7％的一过性 39℃发热。后续接种，无副反应发生率和严重性增加的报导。PCV一7 唯一的禁忌证是既往对接种出现严重副反应的个体。2006年11月， wH0全球疫苗安全咨询委员会对PCV一7的安全性进行了评估，并 确定该疫苗是安全的。但应对疫苗的安全性进行持续监测，以发现 可能的薪型异常反应。 4正在开发的其它疫苗 10价结合疫苗，使用Hib的D蛋白做为 载体，在7价疫苗的基础上添加1、5、7F株，有望在2008年获得批准 上市。13价结合疫苗和7价疫苗使用同样的载体，并在10价的基础 上添加3、6A、19A株，有望在2010年前上市。另外还有20余种其它 蛋白结合疫苗正在研发中。 5 WHO对肺炎结合疫苗的观点肺炎是婴幼儿严重致病和死亡的 主要原因，在发展中国家尤其严重。PCV一7和其它肺炎结合疫苗一 样，在发达国家和发展中国家开展很多观察中证实，对包括HIV感 染者的所有儿童中是安全有效的。在发展中国家，尽管PCV一7不能 包括所有致病性肺炎链球菌，但同样可有效降低儿童的发病率和死 亡率。一旦有相似的或者覆盖更多致病性链球菌株的疫苗问世，可 以考虑使用不同的疫苗。 · 615· WHO认为应优先将肺炎结合疫苗纳入国家免疫规划中，<5岁 儿童死亡率>50／万，或者死亡总数>5万的国家，更应优先考虑将 PCV一7纳入国家免疫规划。以上建议是基于流行病学资料和疫苗使 用效果的观察得出的。 国家级应建立侵袭性肺炎链球菌所致疾病的监测系统，以掌握 基线资料和监测疫苗使用效果，其中包括是否发生替代现象和替代 的程度。那些首次将PCV-7纳入国家免疫规划、HIV感染率高，以 及存在增加肺炎链球菌致病性因素的国家，更应考虑建立监测系统。 通过计算可预防肺炎发生率(肺炎发生率乘以疫苗株所占比 例)，能够预测肺炎结合疫苗使用效果。无基础数据的国家，可使用 相似的人口数据进行估算，估算方法可以通过wHO及其机构获得。 HIV感染者的肺炎链球菌致病负担更重。因为PCV一7对HIV 感染者是安全有效的，WHO鼓励那些因HIV感染率高而导致死亡 率增加的国家，将该疫苗纳入免疫规划。同时，有增加肺炎危险性因 素的人群，如镰刀型红血球患者也应接种该疫苗。 PCV一7可较容易的纳入免疫规划。该疫苗可以和其它疫苗选择 不同部位同时接种，比如DTP、Hib、脊髓灰质炎、乙型病毒肝炎等疫 苗。为提高免疫效果，该疫苗接种最晚不应迟于6岁，最好在6周龄 接种第1针。 目前有两种免疫程序被证明是有效的，第1种是6、10、14周接种 3剂次；第2种是2、4、6月龄接种3剂次，12月龄进行加强免疫。其它 的免疫程序的有效性和成本效益(如采用不同剂次、不同间隔、是否需 要加强免疫)都需要进一步的观察研究，这些问题在那些低收入国家都 比较重要。在有些国家12月龄接种第1剂次会遇到困难，但与麻疹减 毒活疫苗同时接种则可行性较大。如将该疫苗纳入免疫规划，应从预 期效果、成本效益、可行性等方面评估其效果和免疫程序。 在<24月龄肺炎的危险性最大。一旦将该疫苗纳入常规免疫， 就应对那些12～24月龄未接种儿童和2～5岁高危儿童开展1剂次 的强化免疫，迅速建立起免疫屏障。 鉴于该疫苗对预防肺炎的显著成效，WHO将优先考虑开发安 全、有效和价格适宜的肺炎疫苗，并推动使用普通蛋白抗原的方法开 发新型疫苗。 (上接第604页) 术指标，显示总被引频次扩散的范围。具体意义为 该期刊当年每次被引100次所涉及的期刊数。扩期 因子一总被引频次涉及的期刊数×loo／总被引频 次。 ⑦学科扩散指标：指在统计源期刊范围内，引用 该刊的期刊数量与其所在学科全部期刊数量之比。 学科扩散指标一引用刊数／所在学科期刊数。 ⑧学科影响指标：指期刊所在学科内，引用该刊 的期刊数占全部期刊数量的比例。学科影响指标一 所在学科内引用被期刊的数量／所在学科期刊 数。 ⑨被引半衰期：指该期刊在统计当年被引用的 全部次数中，较新一半在多长一段时间内发表的。 被引半衰期是测度期刊老化速度的一种指标，通常 不是针对个别文献或某一组文献，而是对某一学科 或专业领域的文献的总和而言。 ⑩来源文献量：指来源期刊在统计当年发表的 全部数，它们是统计期刊引用数据的来源。 ⑩文献选出率：按统计源的选取原则选出的文 ’献数与期刊的发表文献数之比。 ⑩参考文献量：指来源期论文所引用的全部参 考文献数，是衡量该期刊科学交流程度和吸引外部 信息能力的一个指标。 ⑩平均引文数：指来源期刊每一篇论文平均引 用的参考文献数。 ⑨平均作者数：指来源期刊每一篇论文平均拥有 的作者数，是衡量该期刊科学生产能力的一个指标。 ⑩地区分布数：指来源期刊登载论文所涉及的 地区数，按全国31个省、自治区、直辖市计(不含港、 澳、台地区)。这是衡量期刊论文覆盖面和全国影响 力大小的一个指标。 (下转第618页) 万方数据