创伤性脑水肿研究进展

null创伤性脑水肿 外一科 创伤性脑水肿 外一科 null创伤性脑水肿是重型颅脑创伤后最重要的继 发性病理生理反应，其病理改变特点是过多 的水分积聚在脑细胞内外间隙，脑体积增 大，导致和加重颅内压增高，甚至引起脑移 位和脑疝，是致死和致残的主要原因 。null 1967年，Klatzo 将脑水肿分为血管源性脑水 肿和细胞毒性脑水肿两大类。现已发现颅脑 创伤亚急性期可合并渗压性脑水肿；而在脑 损伤慢性期可发生脑积水合并间质性脑水肿 null 分类： 1、血管源性脑水肿 2、细胞毒性脑水肿 3、渗压性脑水肿 4、间质性脑水肿血管源性脑水肿血管源性脑水肿 病理特点是脑挫裂伤后血脑屏障 （blood-brain barrier BBB）遭受 不同程度损害，通透性增加，大量 水分从毛细血管内渗出，积聚于血 管周围间隙和神经细胞外间隙。细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿脑损伤后，由于脑出血压迫和血管 痉挛，脑组织细胞发生缺血、缺 氧，细胞能量代谢障碍，引起细胞 膜上钠泵和钙泵活性降低，Na+和 Ca 2+等大量储存于细胞内，细胞内 渗透压升高，水分被动进入细胞内 导致细胞肿胀，故称为细胞毒性脑 水肿。渗压性脑水肿渗压性脑水肿常见于颅脑创伤亚急性期。颅脑创伤时 下丘脑遭受到直接或间接损伤或水肿， 引起促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌 不足，垂体后叶释放出大量抗利尿激素 （ADH），产生水滞留、低血钠、低血 浆渗透压，导致血管内水分向细胞内渗 透，引起神经细胞与胶质细胞内水肿， 称为渗压性脑水肿 。间质性脑水肿 间质性脑水肿 常见于脑损伤后期或恢复期，常与 脑积水伴发。主要病理特点为室管 膜上皮严重损害，通透性增加，脑 脊液渗透到脑室周围室管膜下白 质，造成不同程度的水肿 发生机制发生机制1、血脑屏障损伤 2、Ca 2+超载 3、氧自由基毒性作用 4、脑微循环障碍 5、能量代谢障碍 6、神经递质的毒性作用 7、细胞因子作用 8、自主神经中枢功能异常 血脑屏障损伤血脑屏障损伤 血脑屏障结构与功能损害是血管源性脑水肿的病理基础。颅脑创伤后血脑屏障开放、通透性增加，血中大分子物质及水分从血管内移出进入脑组织内，积聚于细胞外间隙，形成血管源性脑水肿。 Ca 2+超载Ca 2+超载Ca 2+对神经细胞损伤和死亡起着决定性作 用。脑损伤早期大量Ca 2+进入细胞内，胞 浆中游离钙水平异常升高，可达正常的10- 15倍，即钙超载，其水平显著高于脑组织 游离钙，是引起神经细胞损害、血脑屏障 破坏和创伤性脑水肿的关键因素。氧自由基毒性作用 氧自由基毒性作用 是指一类具有高度化学反应活性 的含氧基团，主要有超氧阴离子(O2 －)、 羟自由基(OH －)、过氧化氢(H 2O 2)和一 氧化氮（NO）。神经细胞和脑微血管内皮 细胞既是氧自由基的产生部位，也是受其 损害最为严重的部位。 遭受氧自由基的攻击，可产生下列病理损伤遭受氧自由基的攻击，可产生下列病理损伤（1）细胞内Na+和Ca 2+增多；线粒体膜破坏， 细胞能量合成障碍；溶酶体膜破裂，大量水解酶 释放，细胞肿胀，发生细胞毒性脑水肿。 （2）氧自由基破坏脑微血管内皮细胞的透明 质酸、胶原和基底膜，使血脑屏障通透性增加。 （3）氧自由基攻击脑血管平滑肌及其周围的结 缔组织，导致血管平滑肌松弛，同时使血管壁对 血管活性物质的敏感性下降，血管扩张，微循环 障碍加重，加剧脑水肿 .脑微循环障碍脑微循环障碍颅脑创伤后脑微循环障碍是引起脑水肿的 重要环节和病理基础。脑微循环功能障碍 使其静力压增高，产生压力平衡紊乱，导 致脑水肿。包括血管反应性降低、血管自 动调节紊乱（血管麻痹或过度灌注）和血 流动力学改变等。脑血管反应性降低指其 对二氧化碳的收缩反应能力低下。 能量代谢障碍能量代谢障碍细胞能量代谢障碍是细胞毒性脑水肿发生的基 础，同时亦可引起和加剧血管源性脑水肿。脑损 伤后脑组织缺血、缺氧，加之脑细胞能量储备很 少，进行无氧酵解，ATP产生不足，乳酸产生增 多，细胞内PH值下降,Na+大量储存于细胞内， Cl-随之进入细胞内，使细胞内呈高渗状态，大量 水分被动内流，发生细胞内水肿；此外，还可引 起微循环障碍，触发钙超载及氧自由基反应等， 加重细胞毒性和血管源性脑水肿。神经递质的毒性作用神经递质的毒性作用 颅脑创伤后释放的兴奋性氨基酸：如 谷氨酸主要通过 N -甲基-D-天冬氨酸 （NMDA） 受体发挥神经元兴奋性毒性作 用。NMDA 受体激活后使神经细胞对 Ca2+、Na+、Mg2+、的通透性增加，细胞 内离子水平增高导致细胞内渗透压增高， 引起细胞毒性脑水肿。 细胞因子作用细胞因子作用 颅脑创伤时局部脑组织释放促凝血酶原激酶，激活补体的级联反应，激活巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α，可直接破坏血脑屏障，通透性增加，诱发神经元、胶质细胞表面表达更多的肿瘤坏死因子及受体，引起脑细胞特别是星形胶质细胞的肿胀和变性，继而释放各种神经毒性因子，如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、脂质过氧化物，均可引起细胞毒性水肿。自主神经中枢功能异常 自主神经中枢功能异常 通过激活外周或中枢去甲肾上腺素能神经系统，使脑内和外周血中去甲肾上腺素水平升高，通过兴奋α受体引起脑血管剧烈收缩，脑微循环障碍，继而出现脑组织缺血；去甲肾上腺素含量增高也使脑组织氧耗及能量代谢增加，此两方面作用导致无氧代谢和能量消耗，乳酸和兴奋性氨基酸等代谢产物在局部蓄积，引起血脑屏障损害和脑组织水肿。 null 创伤性脑水肿的发生机制十分复杂，在发 生、发展过程中，各种因素并非孤立存在， 单独起作用，而是相互影响、共同作用的结 果。颅脑创伤即时引发的应激性和反射性的 中枢神经递质的改变，似为脑水肿的启动因 素，微循环障碍、脑缺血与缺氧导致一系列 继发性病理变化，其中神经细胞和微血管内 皮细胞钙超载起着关键作用。 null治疗创伤性脑水肿 的药物创伤性脑水肿是否应用激素？创伤性脑水肿是否应用激素？　　　自20世纪60年代以来，糖皮质激素治疗肿瘤引起脑水肿的效果已经被肯定。但糖皮质激素对创伤性脑水肿的治疗效果一直有较大争议。 支持使用糖皮质激素的依据 支持使用糖皮质激素的依据 1、大剂量糖皮质激素能有效减轻创伤后血脑屏障 的破坏，从而减轻脑水肿的程度； 2、能抑制神经创伤后细胞膜的脂质过氧化反应； 3、稳定脑细胞膜离子通道，维持膜对Na+、Ca2+的 主动转运，重建细胞内外Na+、 Ca2+的正常分 布； 4、清除自由基； 5、抑制IL-Iβ、TNF-α等促炎细胞因子的表达，减 轻创伤后的炎症反应，从而发挥脑保护作用； 6、抑制脑脊液分泌； 7、利尿作用，使尿中的Na+、K+、Cl-排出增多等。 反对使用糖皮质激素学者提出的疑问 反对使用糖皮质激素学者提出的疑问 1、糖皮质激素能否减轻创伤所引起的脑水肿? 2、早期应用大剂量是否有效？ 3、糖皮质激素具有不良反应，尤其是长期应用更明显。常见的不良反应有：胃肠道出血；糖和氮代谢障碍；高血糖；免疫系统抑制；皮肤伤口延迟愈合，全身感染发生率增加。关于CRASH协作研究结果关于CRASH协作研究结果1997年Alderson报道；头部外伤后早期使用激素可使病死率降低百分之二。 2004年经过5年2万病人的调查统计后CRASH结果表明，使用激素后患者伤后2周死亡率及伤后6个月均较安慰组增加。从而得出结论：脑外伤激素使用后不仅无益，反而可增加脑外伤的死亡率。滥用甘露醇有哪些不良后果？滥用甘露醇有哪些不良后果？null 甘露醇是一种高渗性的组织脱水剂，临床上广泛应用于治疗脑水肿，预防急性肾衰，治疗青光眼，加速毒物及药物从肾脏的排泄。但长期大剂量的应用或应用不当可引起许多毒副作用。近年来国内外已陆续有相关的报道。1 药理作用1 药理作用 甘露醇进入血液后，因不易从毛细血管渗入组织，从而使血浆渗透压增高，促进组织间液的水分向循环系统渗透，同时也间接地促进细胞内的水分向细胞外转移，从而引起组织脱水;此药大部分以原形从肾小球滤过，在肾小管内几乎不被再吸收，故小管液的渗透压升高;此药通过渗透压作用阻止水的被动性随钠离子再吸收，故水再吸收减少，引起利尿。 2 、甘露醇的毒副作用2 、甘露醇的毒副作用 2.1 甘露醇对肾脏的影响 2.2 甘露醇对心脏的影响 2.3 甘露醇对静脉的影响 2.4 甘露醇对颅内压的影响 2.5 甘露醇对神经系统的影响 2.6 甘露醇对胃粘膜的影响 2.1 甘露醇对肾脏的影响 2.1 甘露醇对肾脏的影响 甘露醇作为一种渗透性利尿剂，应用甘露醇的经验是使血浆渗透压维持在310-320mOswm/kg就足以产生高渗效应,如果高于320mOsm/Kg则可能导至肾功能衰竭。长期大剂量的使用可引起渗透性肾病，临床上出现少尿、血尿、蛋白尿及血尿素氮、肌酐升高等肾脏损害，甚至发生急性肾衰。其病情发展迅速，而且在整个病情进展过程中可随时发生各种并发症，如不能尽早发现并给予及时有效的抢救，将直接危及患者生命。故在使用过程中要密切观察尿量及颜色，准确24h出入量，每日检查血生化、肾功能、血气分析及尿常规，以便及时发现。肾损害一经发现，应立即停药，采用其它利尿剂利尿，对症治疗。有酸中毒及急性肾衰的重症患者分别给予纠正酸中毒及血液透析等治疗。2.2 甘露醇对心脏的影响2.2 甘露醇对心脏的影响 作为渗透性利尿剂，甘露醇静滴必须高浓度、快速度才能迅速提高血浆渗透压，进而发挥脱水利尿作用。由于短时间内液体快速输入，一方面造成水和电解质紊乱，另一方面血容量骤增致心脏负荷加大，如有心功能不全的病人可诱发心衰，心律失常等。因此，用药前应了解患者的心肺功能，若病情需要，应慎用，并且用量不宜过大，速度不宜过快，在用药过程中严密观察病人的生命体征，重点放在心率、血压的变化，尽早预见甘露醇对心脏的损害，加强预见性治疗。2.3 甘露醇对静脉的影响2.3 甘露醇对静脉的影响 甘露醇对静脉的损害的机制与其药理作用有关。甘露醇对血管内皮细胞产生直接损害，可以激活炎性介质和有丝分裂素—活化蛋白激酶（MAPKS），直接引发血管内皮细胞的凋亡。甘露醇为高渗性药物，当静脉输入时，血浆渗透压升高，血管内皮细胞脱水，进而局部血小板聚集，并释放前列腺素E，静脉壁通透性增强，白细胞浸润并产生炎性改变，同时释放组织胺，使静脉收缩、变硬，导致静脉周围组织损害，引起无菌性静脉炎。所以在临床应用过程中要密切观察组织局部有无红肿，沿静脉走行的皮肤是否变红及其变红的范围，临床常采用穿刺肢体加温，湿敷扩张血管等有效的防护措施，以减轻甘露醇对外周静脉的损害。2.4 甘露醇对颅内压的影响2.4 甘露醇对颅内压的影响 反复大量应用甘露醇，脱水速度快，可造成与颅内压增高相似的低颅压综合征，出现头痛、呕吐、躁动、意识障碍甚至昏迷。此时，应根据用药情况，全身症状加以分辨，以避免低颅压加剧，继续使用而延误病情，造成医源性损害。对有活动性出血的病人，应先止血后脱水，防止因为颅内压迅速降低而加重出血。 null　　　甘露醇的过度使用可造成脑水肿加重，有学者就猫血管源性脑水肿模型上发现，按0.33g/Kg的剂量间隔4小时给予甘露醇5次，脑组织内就会有甘露醇进行性积聚，尤其是在水肿白质区,这将使水肿区含量增加3%。这一结果说明,多次用药后在脑水肿区与血浆之间形成了逆向渗透压梯度。null 有学者用大鼠缺血性脑水肿模型研究不同剂量甘露醇的脱水作用，同样发现用药7次后病灶增大组织病理表现为重度脑水肿。还有学者发现，渗透性脱水剂从脑脊液中清除的速率低于从血中清除的速率。所以停药后甘露醇在脑脊液和血中的渗透压梯度会短暂逆转，反而导致ICP较治疗前增高，形成所谓反跳。 2.5 甘露醇对神经系统的影响2.5 甘露醇对神经系统的影响　　　有作者报道，甘露醇在临床治疗过程中出现的一些神经系统的症状，如癫痫发作、脑血栓形成、精神失常、急性手足抽搐症、晕厥、惊厥等不良反应。分析原因，是由于甘露醇在短时间内用量过大、过频或持续时间过长容易导致血容量改变，血粘稠度增高，脑细胞脱水及内环境改变，从而引起神经系统不良反应。在临床上甘露醇广泛用于脑卒中、脑外伤患者，因此，对其在神经系统方面的不良反应更应高度重视，并积极探讨防治方法，才能保证临床治疗的需要。2.6甘露醇对胃粘膜的影响 2.6甘露醇对胃粘膜的影响 国外有学者用大白鼠作实验，当大剂量使用甘露醇后大白鼠胃粘膜出现壁细胞内线粒体与分泌小管被大量破坏，导致粘膜颈粘液细胞消失坏死。其原因大剂量甘露醇引起机体渗透性脱水继而反射性引起大鼠体内血管加压素释放血管收缩，胃粘膜缺血坏死。有学者临床研究发现，对67名颅脑外伤的病人大剂量甘露醇应用后有21名发生应激性溃疡，而另一组采用小剂量甘露醇50名病人仅有6人出现消化道出血。null 根据国内外大规模的研究及临床数据表明:小剂量的、合理的、短期的应用甘露醇，可起脱水利尿作用，对需要的患者是有益的。Marshall等检测一组脑损伤患者的ICP发现不同剂量甘露醇间隔同样时间（8h）,小剂量（0.25g/kg）与大剂量(1g/Kg)治疗后ICP降低程度没有差异。美国心脏协会（AHA）建议，甘露醇最大剂量为：20%甘露醇的每次0.25g/Kg,每6-8小时一次，应用时间不应超过5天。为维持其渗透压梯度，应同时应用速尿10mg，1次/4-8h,并应检测血浆渗透压，使其低于310mOsm/L。如果长期大剂量的应用，应全面考虑其毒副作用，一旦发现病情加重或症状有所改变，应立即停用，并采取相应措施。null人血白蛋白有脱水降压作用吗？null 白蛋白是血浆胶体渗透压的主要构成因素。脑损伤后血脑屏障破坏，白蛋白可渗透进入脑实质被神经元细胞摄取，可起到保护神经元的作用，它还能增加缺血后血流下降区域的血液灌注从而改善微循环。有学者用白蛋白联合其它药物治疗颅内血肿引起的颅内高压，用量10g/d结果发现白蛋白可促进血肿吸收，但抑制脑水肿的效果不明显也不能短期内改善神经功能。Belayev等通过动物实验发现，中等或大剂量（2g/(kg.d) 白蛋白可明显改善脑损伤神经功能的评分，并且可提高血浆渗透压，从而减轻脑水肿。null 分析这两种结果，考虑可能与白蛋白的用量有关，因为在理论上，输入10g白蛋白只能提高0.00003mmol/L渗透压，脱水作用不大，不能产生明显减轻水肿的作用，所以临床应用中应注意用量与疗效关系的观察。甘油果糖甘油果糖 甘油可增加脑血流、改善脑代谢和减轻脑水肿的作用。其作用温和，没有反跳现象，不会导致电解质紊乱。适用于肾功能不全或老年高血压患者，但它起效较慢，多在一周后才效果显著，且快速滴注时会出现溶血作用，导致血红蛋白尿。汇总分析表明，它能降低卒中后14d内的死亡率，但不能降低一年内的死亡率。高渗盐水高渗盐水 Qureshi等回顾分析SICH的患者静滴3%高渗盐水的结果，发现在12小时内ICP下降不明显，用药后72小时复查CT未见脑组织移位有改善。但对脑外伤和脑手术后脑水肿患者可降低其ICP，中线移位也可减轻。只是ICP下降维持的时间不长，他们还发现，用高渗盐水24小时后就可观察到ICP有上升趋势，这是疾病的自然进程还是像甘露醇一样的反跳现象目前还不清楚。Kohan DE认为，用高渗盐水时的副作用有肺水肿、高氯血症和代谢性碱中毒，如血钠高于160mmol/L超过48小时则致死率高达60%。速尿速尿 速尿主要用于协助高渗性脱水剂的降颅压作用，心功能或肾能不全的患者应用此药可减轻心脏负荷，促进物质排泄，还可减少甘露醇用量从而减轻对肾小管的损害。Robert等通过动物实验研究速尿与甘露醇应用的最佳顺序，发现应用甘露醇15min后再用速尿可产生最明显和最持久降低ICP的效果．β–七叶皂甙钠β–七叶皂甙钠 通过研究发现该药在抗炎、抗渗出和消肿胀方面作用显著，并能恢复毛细管的正常通透性，有改善微循环、促进脑功能恢复的作用。其机制是通过刺激肾上腺皮质发挥抗渗出、消肿胀及对抗组胺等炎性介质的作用。Hiai等发现其具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基作用。null 　有作者应用MRI观察其对大鼠脑出血后脑水肿的治疗发现，治疗组血肿区和水肿区的吸收率显著高于对照组。说明该药对大鼠脑出血后脑水肿有明显的治疗作用。将其联合甘露醇用来降低颅压可减少甘露醇的用量。两药合用时是降低颅压的较好的选择。null