FDA检查官检查的方式和重点

第  1  页 共  6 页  FDA检查官检查的方式和重点 1、检查方式 过去，FDA 每次派一位检查官到我国原料药厂进行 2-3 日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家)到药厂进行 4-5 天的检查。 •预备会议 约半天 •现场检查 约 1.5-2 日 •文件检查 约 1-1.5 日 •会议 约 1 日 2、现场检查的重点 FDA 检查官检查的重点 •原材料（仓库管理） •生产操作和工艺验证 •厂房，设备和设施 •设备的清洗 •批成品的混合 •包装及帖签 •生产用水 •质检实验室 *仪器配备和检验方法 *工艺过程的分析与控制 *试剂和试液的配制 *稳定性试验和留样制度 2.1 原材料(仓库管理) FDA 检查官最关心的是原材料的控制系统-仓库管理和质量控制。一般都是先到仓库检查原材 料的管理情况，同时也检查成品，包装原材料和标签的仓储管理情况。 第  2  页 共  6 页 2.2 生产操作和工艺验证  •2.2.1 生产操作：  •FDA检查官以药厂申报的DMF文件为根据来对该产品的GMP和工艺规程的执行状况和生产过程中 的重点操作岗位上的原始记录进行深入的检查。  •2.2.2 工艺验证：  •FDA 于 1987 年 5 月发布了一个有关原料药验证指南的文件。  •[工艺验证的一般原则指南] Guideline on General Principles of Process Validation 从此，FDA 非常重视对生产工艺验证的检查。 2.3 厂房、设备和设施  •FDA 检查官重视厂房的清洁，通风，防鼠害和防虫措施。对洁净区或无菌区则要求厂房密封性 良好。室内外保持内高外低的压差。  •FDA 检查官要求设备管线上有醒目的设备名称和编码号。非常重视设备上的生产运行状态标记 牌和管线上的物料标记，以保证操作工不会发生误差操作。  •FDA 检查官进入生产车间，首先要检查配料间的设备和物料管理，其管理的原则要求和仓库管 理一样地严格。 2.4 设备的清洗  •FDA 检查官很关注所有的生产关键设备，特别是反应器，容器，分离设备，结晶罐，干燥器和 混合器等的清洗周期，清洗方法和清洗效果的验证等。  •原则上要求要防止不同的批的残余物料和外来杂质对药物产品造成交叉污染。 2.5 批成品的混合  •制剂生产商通常要求原料药生产商的生产批量越大越好。通常，来自一个结晶周期的或其它提 炼周期的批量的产品被认为具有良好的均一性。  •混批的数量取决于混合器的能力。如果 FDA 官员发现原料药生产商出厂产品的批量大于混合器 的实际能力，则该药厂就不会被 FDA 所接受，得不到批准，进口就会被搁置。  •FDA 禁止把不合格的产品与合格的产品进行混合以取得合格品 2.6 生产用水  •2.6.1 饮用水： 第  3  页 共  6 页  •  抗生素原料药的发酵阶段或合成工艺的早期阶段采用城市自来水，深井或地表的饮用水是 可接受的。只要水质符合规定的标准，FDA 要求提供定期检查水质的资料。我国的大多数药厂是 使用自来水，一般都从城市自来水厂取得定期的水质检验报告。  •  FDA 对水质的关注的重点是用水的微生物含量状况，特别是致病菌，如大肠杆菌的含量。  •2.6.2 纯化水：FDA 重视对纯化水系统的检查。一般要到纯化水车间视察，了解设备系统的清洁 和灭菌的措施，以及各个用水点的定期取样检验制度等。  •FDA 认为，如果要求原料药成品无热原或无菌，或是要用于制备注射剂产品，则应定期检验工 艺用水的内毒素含量。  •FDA 对用于生产兽用药，非无菌级口服制剂，局部外用药的原料药的生产用水的质量仍要进行 严格检查。 2.7 质量控制实验室 (QC Laboratory)  •  在为时 4-5 天的检查中， FDA 的药物审查化学家至少有 3/5 的时间用于对 QC 试验室的检查， 其检查重点如下：  •2.7.1QC 试验室的清洁卫生  •  检查 QC 试验室的化学分析室，微生物分析室(包括无菌室或无菌区)，仪器分析室，稳定 性试验和留样室等的清洁程度和无菌条件。  •2.7.2 仪器配备和检验方法  •FDA 首先关心的是 QC 试验室是否拥有该厂的 DMF 或 USP 对该产品所要求的足够的仪器设备。  •FDA 药物审查化学家的任务是对药厂的仪器使用方法及检验方法作出评价。  •2.7.3 工艺过程的分析控制  •我国的原料药厂的工艺过程分析一般是在生产车间里的试验室进行。FDA 认为，工艺过程分析可 以在生产车间进行，也可以在 QC 试验室进行，但 FDA 要求这些分析应由称职的人员和采用完整 的分析仪器和严格遵循 SOP 来进行，并有完整的分析记录。 2.7.4 化学药品和试剂、试液的配制  •FDA 注重检查化学品的使用管理(有效期、开始使用日期等)；成品和原材料的样品的登记和管 理；配制试液的标签(注明试液名称、配制日期、配制人签字等)；配制标准操作规程及原始记录 等。还有微生物试验的培养基配制，灭菌记录等。 第  4  页 共  6 页 2.7.5 稳定性试验和留样制度  •多年来，我国大多数原料药厂都为原料药产品制定了有效期和稳定性试验的制度并严格实施。  •FDA 检查官要查看加速稳定性试验和长期稳定性试验结果，稳定性试验的样品包装和储存的方 式，稳定性试验的温度和湿度的条件，测定方法和原始记录。  •我国原料药厂一般都在 QC 试验室里设有留样间。 有的药厂是把长期稳定性试验的样品也放在留 样间里。  •FDA 检查官要检查留样的方式，条件和记录。 2.8 设备和仪器的校正  •FDA 非常重视仪器和衡器的校正，对校正的记录，校正的合格证标签均要进行检查。  •2.9 电脑控制系统的验证  •我国有少数原料药厂采用了这种先进的手段，电脑系统的工作准确性和可靠性是非常重要的。  •FDA 要求对电脑系统进行验证以保证其运行的准确性及可靠性。 对电脑系统的硬件和软件都要进行以下五个方面的考虑：  •确定电脑系统要执行的任务，并将此任务配置入电脑系统。  •鉴定电脑系统的操作限定值，并使其与标准操作法所规定的限定值一致。  •测试整个电脑系统。  •做好文件记录，并建立起监测各种变化及重新验证的系统。 FDA 为电脑控制系统的验证提供了以下一些文件指南：  •“药物生产采用电脑控制系统的检查南” (Guide to Inspection of Computerized System in Drug Processing)1983 年 2 月公布。  •“符合性政策指南”中 7132a、07、08、11、12 及 15 章节。(Compliance Policy Guide)1987 公布。  •“软件发展活动的技术报告” (Technical Report on Software Development Activities)1987 年公布。 3、会谈形式的检查  •在现场检查后(有时是会谈和现场检查交叉进行)，FDA 检查官与药厂的有关负责人员会谈。会 谈检查的重点和需要提供的文件如下： 第  5  页 共  6 页  •3.1 批生产记录：  •FDA 检查官要随机抽查一个当前生产批的全套原始记录，以该批记录作为判断药厂的 GMP 管理 水平的依据，并籍此了解药厂的工艺规程及操作规程的执行情况。  •FDA 检查官十分重视在每一个步骤的记录上由操作者和监督人的签字的制度。认真检查原始记 录是否清晰正确。对任何不的数据的修改，一经发现，就要作为问题记录入 483 表。  •3.2 成品质量标准和检验方法  •如果该申请产品原来就是采用 USP 当前版的标准和方法来进行检验，一般提供数批产品检验报 告单(COA)和根据 USP 制定的质量检验的 SOP 文件给 FDA 检查官进行检查。如果原来是采用其它 的药典标准如中国药典(CP)，英国药典(BP)或欧洲药典(EP)，则要提供有关检验方法和 USP 的对 比验证资料和数据。  •3.3 验证文件  •FDA 要了解药厂的有关验证文件如下：  •工艺验证--工艺验证的和验证数据记录。  •设备清洗的验证--重点设备(如发酵罐或反应器)的清洗验证方案和验证数据记录。  •消毒(灭菌)的验证--重点是发酵罐或反应器，高压灭菌釜，无菌室，无菌区等的消毒验证方案 和验证数据记录。  •电脑自动控制系统的验证方案和验证记录数据。  •其它方面，  •如质控试验室的重点仪器分析设备(HPLC、GC、UV、IR 等)的适合性试验，  •纯化水制备系统的验证，  •发酵生产的空气过滤(超微)过滤器和无菌区的空调系统的空气过滤器的除菌效果验证，  •成品干燥混合器的混合均匀度的验证等。  •3.4 标准操作规程(SOP)  •FDA 认为符合 GMP 要求的药厂应该制定有完整的 SOP(以及 SMP)文件。FDA 可能只是重点检查几 份与问题有关的文件，但药厂主动出示全套 SOP 及 SMP 的文件目录清单(英文译文或中文对照) 供 FDA 检查官审阅也有助于对药厂的管理水平的了解。 第  6  页 共  6 页 4、总结会-发给 483 表  •在全部检查结束后，FDA 检查官用半天时间对检查中发现的问题进行汇总、分析和研究。根据 检查结果填写“FDA483 表”，该表是 FDA 印制的表格式的文件，其格式和内容如下：  •FDA 检查官写好 483 表后召集我方人员开会，宣读 483 表中的观察结果和问题，我方可就不能 接受的提法提出异议和解释，在双方取得一致意见后，我方作出接受检查结果的表态。  •FDA 检查官在该表上签字，立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交 FDA 主管 总部门。  •药厂对 FDA 提出的问题要尽快(一般在两周内，至多不超过一个月)就改正措施和解决问题期限 作出书面答复，及早报送 FDA。  •FDA 检查官在回国后根据药厂的改进报告写出详细的检查报告送交 FDA 有关主管部门（如新药 评价中心，兽用药评价中心等）。 5、最后的决定-批准(或不批准)的通知函