眼部给药的促进

· 儿科曲学杂志 1997年第3巷第1期 眼部给药的促进 浙江医科大学药剂教研室(310006) 王鸿 粟文权 · 7 · 摘要 本文夼拓 了几种促进 眼用 睾j剂角膜渗透 的方法．包括加^渗透促进剂，制成脂质体 、B一环糊精、前体 药 物．及增加粘度 的影响，并筒述 了各种方法的促遥机理。 关键词 眼都培 药：角膜：渗透 眼用制剂多 用于眼部疾病的局 部治疗．近年 来也 有将药物经眼吸收产生全身作用，如胰 岛索．但眼用制 剂的生物利用度很低．常常小于 10％ 很难达到所要求 的治疗作用。药 物在眼部的 吸收有两条途 径 ：一条 是 通过角膜转运入虹膜和睫状体，而产 生治疗 作用，另一 条是经角膜外或 结膜 一巩膜 吸收入视 嗣膜和 睫状体。 角膜为一亲脂 一来水生物膜 ，其 上皮层是 亲水性药物 渗透 的主要屏 障，基质层是亲脂性 药物渗透 的主要屏 障。药物的渗透速度 与其油水分 配吸收有 关．因此 要 求药物有 一定的亲脂性 和亲水性。增加药 物的极性 ． 对于通过不同途径 吸收的药物影 响不同。角膜 中含有 酶、离子泵、牯 蛋白等物质，它 们也影响药物的 渗透 ．对 于通过角膜渗透的药物影响较明显。要增加药物的生 物利用度．可 采取 多种 方法．如增 加药物制剂 的粘性 ． 在制剂中加入渗透促进 剂，或利成傲囊 、脂质体 z]【 、 插入剂 ，或使用有更好渗透性能的前体药物 。 1 渗透促进剂 的作用 使用适当的渗透促进荆来达到 治疗 目的，在透 皮 给药系统中已有鞍广泛的研究，象月桂 氰酮(A∞ne) 脂促进亲脂性和来水性药物的经 皮渗透。环 已基 月桂 酰胺(HMI )、亚砜 类化合物也 可作为皮肤的渗透促 进 剂．现在这些他合物也用于眼渗透的促 进剂．如 izone、 HI．M、环 已烷 酰胺 (HMO)、癸基 甲基亚 砜(DMS)。角 膜上皮与皮肤 角质层均 为多层生物膜，但 两者的细 胞 类型、药物的动力学过程和代谢过程不完全相同．角膜 上皮不舍角化细胞，由多层趣则排列的层状括的承化 细胞组成，因此渗透 促进 剂对药物通过 皮和角膜 的 渗透作用完全不同。同时 由于 角膜对外加物质的化学 刺擞性 比较敏 感，渗透 促进剂的浓度 一般 比用于皮肤 低得多。以 A删 e为倒．0 1％或略高的浓度．即可使眼 产生过敏．不舒适感或中毒。 有文献 ，用兔角膜进行 Azoae对六种不同油水分 配系敷的药物体外渗透影响实验，发现 Azone的渗透促 进作用并不随浓度的 升高 而升高．其 间存 在一抛 物线 关系，且对有不同分配 系数的药物其关 系也 不同．这可 从表 1看 出，A2otle只对亲水性 及弱亲脂性药物产生促 渗作用．在 A坝le浓度低于 0．25％时．使低亲脂性 药物 的角膜渗透系敷(Popp)增大 1O倍，浓度大于 0．1％时， 其渗透作用达 峰值．而后 随浓度 升高．渗 透系敷下 降。 而对亲脂性大 的药物．A oⅡe使其渗 透性减弱．对亲 水 性药物在 A∞ne浓度较低时．可使 Papp值 增大几十倍， 随浓度增大而达到一稳定值或降低。对于高亲脂性 药 物不 产 生 促 进 作用，甚 至起 减 弱 作 用。加 入 1％ 的 i~one．可使氟双布鲁 芬胺 的 Papp值从 22 x 10 cm／s 降至 2x l0 cm／s。因此渗 透 促进剂对 油水分配 系数 不同的药物的作用不同，引起 药物的 角膜渗透量增加 或减少。izone为高亲脂性 化古物 (Log Po／w>7)．能 快速渗透八角膜上皮，很少渗透过 角膜(Pop(5x l0 cm／s)，使药物通过 角膜上 皮的渗透 量增加 ．眼生物利 用度提高。对于亲脂性很高 的促进剂，常将 其与 PEG、 羊毛脂制戚乳剂，同样可起到促渗作用。 Talle 1 Azone对不同药物角膜渗透系敷的影响 (体内药物 的 Papp×106cm／s) P：油水分配系数 Papp：表现角膜渗避幕数 渗透促进 刺对角膜 的作用 机理存 在许多说 法．有 人认 为是 由于渗透促进剂与高 亲脂性的上皮产生螯合 作用，从而改变了角膜的结柯和其粪脂双分子层的硫 动性 ．改 变丁药物的渗透 。也有人 认为由 于亲脂性 促 维普资讯 http://www.cqvip.com · 8 进剂 在角膜上皮中浓度较高 使上皮绑胞结构疏桧，促 进 丁水和亲脂化合物的渗透 ，但 由于水的渗透增加，使 角膜水化程度增加。亲水性药物的角膜渗透性随角膜 的水化程 度增加 而增大 ，最后 达稳态。寨脂性 药物 随 水化程度 的增加 ，其 在角膜 中渗透 速度减 小。而两亲 分子的角膜渗透性 与角膜的 水化程度关 系不明显。在 低浓度捉渗剂作用下，由于 角膜上皮的细胞结构疏松． 细胞问隙增大 ，对 于弱脂性 的药物即 可通过 细晦问扩 散进入角膜，而使渗透性略为增加．但随促渗剂浓度增 大，角膜水化程度增大．其渗透性也随着降低。 2 剂型的影响 通过 改变剂型，改变药物的热力学 活性 ，可增 加药 物渗透量 。目前 多将药物制戚 脂质体 、微球、插人 型 、 环糊精包合物等，再将其制成混悬液，以提高 滞留时间 和药物的 有效性。其 载体应 能生物降解，以保证在 眼 内的较好 的滞留及 自身消除 如将亲水性赦 球制成油 混悬液．一旦滴 八眼 中．聚合物迅速 水化，在 涫膜 中形 成具有生物 粘甜性 的凝胶，继 续水化 释放药物。药物 的释放依赣于聚合物朐特性 ，药 物的溶解度，包合的药 物量，溶解环境 ，微粒大小及制备过程 2 1 脂质 体的应用 角膜上 皮为一亲脂性 的生物膜．其 中磷脂可 与脂 质体膜中类脂发 生融合 而有 利于脂质体所包含药 物 的渗透，船 质体还 可保 护药 物 免受角 膜中 酶的破 坏。 脂质体在很 中的 生物 利用度受到 药物的包封率，药 物 与脂质体的亲和性 ，脂质体大小和 电荷，脂质体 内药物 的分布，药物从脂质体中的释放，脂质体在眼内的稳定 性及停留时阐，脂质 体与角膜 表面的结合力 有关。腊 质体作用于角膜后，其中肝台的磷脂可增大角膜的水 化作用，使上皮 细胞排 列疏松，细晦间隙变 大 有利于 弱亲脂性药物 和亲水性 药物的渗透，同时使角膜水化 程度更大，促进 了亲水性 药物 的渗透 有文 献 报 道。 对台脱甲金霉 索的脂 质体制荆进行研究，并埘生理盐 水溶液作对照，发现脂质体制荆与生理盐水药物溶液 相比提高了角膜的渗透，而且延长作用至七天。而对照 的生理盐水药物溶踱 其有一天。 2．2 环糊精(CYD)包合物及前 体药物的应 用 环糊精包合物 在药剂上 应用较广 泛，用以增 加药 物的溶解度，提 高药物 的稳 定性，调 节释药速 度，提 高 生物利用度，减少副作用 等，环糊葡 包台 物眼用制剂可 改变培髌的透 过性 及 药物与眼组织 的结台性 ．同时通 过对药物的 包 台，减 少 丁药物 对碾 的章l激 及副 作用。 药物 螅侉透 与药物／环糊 精的 比例育美，此 比例影响丁 儿科药学杂志 1997年 弟3卷 |【1期 药物 在包合物中的热力学活性，从而影响药物的释赦。 双氯灭痛用于眼部，在 涫液 pH下 发生解离，而解 离的药物不能渗透入角膜．若降低 pH，解离碱少，但藩 解度相应地降低，不能达到所需要的治疗浓度，同时角 膜及 眼色索层 中的前列腺 素合 成酶对其 有降謦 作 用。 与 B—CD或羟丙基 一口一CD形成包合物 ．增加 了藩癌 的稳定性，与双氯灭痛的 0．1％的聚氧乙烯 3．5一蓖 麻油溶液(Vo|tGren)相比较，在 pH7．4的条件下，渗透 系数增大十几倍．并且降低了双氯灭痛对眼的刺擞 性 ㈣。 由于角膜的特殊性 质，而强亲脂性 、强亲水性 药橱 则较难渗透进入角膜 。要求药物有一定的亲脂性和 亲 水性．且在涫液 pH下为分子型，才髓有效的渗透人角 膜。同时在角膜 中存在 着一些酶，会对渗透 人的药 物 产生一定的代谢作用，而降低丁药物的生物利用虚。 可以通过制备前体药物．改变药物的脂溶性及 pkn值， 使其有效的渗 入角膜，增加药物 的生物利 用度。 另外 前体药物渗透入角膜后，经眼 内酶的代 谢作用．转化 成 具有生理 活性 的药物 而产生作 用。对于前体 药物，其 生物利用度 受到眼 内酶 系统的影 响，并且要 有一定 的 脂溶性和水溶性．在各种剂型中具有较好的稳定性．井 能以所需要的速率转化成活性药物。利 用前体药橱 于 眼用制剂，可以提高蛤药速率．还可碱少眼内硎作用和 系统副作用．并可作 为靶 向制剂。如将 普鲁 卡 因制 成 前药 0，O一双丙酰 一(1，4一亚二 甲苯基 )一双 匹鲁卡 因，与常用的 匹鲁卡因溶液 (3．4％w／v)相比，降低了缩 瞳反应的峰 闰值 ，使达峰时增 大，但 AUC值 相同。然 而此前体药物 可引起更明显的刺激性 使用一 个新的 P一环糊精衍生物四硫代丁基 一P一环期精(sBB4一目一 CD)与匹鲁卡固前药合用，可明显降低由前药引起的眼 乖I激，且两者摩 尔比低时，不影响前药的缩 瞳反应 ．提 高 SBE4一日一CD与前药的唪尔比，可降低瞎癌的峰闽 值 Imnx和 AUC值 l。 ， 3 牯度的影响 由于存在 眼睑运 动和快速暇 涫转运 ，而且 人的结 膜囊的容积只有 50 l，对于藏体制剂，只能在眼中保留 7--10#1，多余的药液捧出，保留在眼内的药癌还会被 泪踱稀释。可 以通过增加舟 质的牯度，如加入透 明质 酸、PVA、MC、liP MC等 ，延长药物在 结膜囊 中的滞 留 时间以提 高生物利用度。有 人嘲在 0．5％酊噻吗 心安 滴眼液中加入 MC，使 AUC值增大近 一倍。若制 成凝 睦，教果更好。在胰岛索清跟渡中加^ 0．36．％(唧 v)的 透 明质酸，使其粘度增加 蚰 ．倍，用于殉角膜 使 其生物 — 悫 维普资讯 http://www.cqvip.com 儿科药学杂志 1997年第3卷第1期 利用度从 0．03％增加至 0．68％ 。聚丙烯酸类化合物 可提高抗 菌素的 眼渗透．并减 步刺檄 性。药 物的嘎 收 途径不同，受到制剂中辅科的影响也不相 同．若通过 角 膜吸收．辅料的牯性 为影响 渗透的主要 因素．而通过角 膜外吸收，则与辅料的牯性无关，与辅料的化学特性 有 关，象药物与辅 料多搪链 相互 作用的 类型及强 度均对 渗透有影响。 0】。 参考文献 1 Kathy Kurjan．James Chang, M ul1ipartlerla Sys ／or C~ntroll Oeul~ drug Delivery Crystal Je~kins． Plnnn Re5 1994．11 e10)：315 2 Abd l吾h and h试r Redd I． 聊 Dm B delivery of 帅ecb：ycImetotheEye，ph㈣ ．1994．1if1OJ；245 3．Pleger—U- Oeul~ al~orptlon cycb p ne A f00mliFo- “●es jt●D0 p∞ Ilot】inte,∞ llagen shields．Curr-Eye-R~ 1994 13 (3】：1"17 4．Lee-Vl-I．Intluenee drug relea靶 ra on systemicti~ bl rpti∞ from I：ol~ efie c,eu~r in r in the pigmented rabbit． ．t-Oeul-Pb㈣ a 1994．10 c2】：421 5．D 忙 D-S t蛳 B—h ． J0se西 B Richm~ - Rob叫 J We kam Effect0ffour Den t_on en1．．~ ee oll e~ada!per 9 · me~bi[ity of drug in i【r。．J phBrm Sci，J¨ ry 1994．83 elI： 85 6 Ohf R晰 ．T 娜 啮s K，B k． 蚰 d B明 W M u r． |n vitro o2,mea1 perrT’髓 b盯 of dldofenBce sodium Jn f0眦 ubIi。m ermt~ining c，c 咩i【 ns eom~ red 【。 d" c。mmerc I product voh optha．J_Ph~rm．Sci，1994．83{8J：1345 7 Tomi．tm ,inen． ~,Mstii~ hr~inen．Arm un The effect of scllobuty!ether cyd0de蚍 IsBB ∞ l ot】the叩 hth mic drug delivery∞d j b【iorI of an ccrl~ kpplied Pil。cB ne pr~trug in rabblt pl-~tm Res 1994．11I10】：251 8 ch ehi~g．】iI罾 hB H。Ⅲ Ilion—U,re ∞ ．Fee- mulatlon o1"T嘶 I。】ophthalmic for l唧 r inB ocular b_眦 i bj y Bnd therapeutic e／feet．Pl~rm．R罄 1994．11I10I：321 9．M NOMURA．M A Kub。馆．R ●h aⅡ目n．Y Y da at a1．Effect。f addition of h ronic add【o h |l1y∞ 眦 e眦r - ed insulin on ab唧 i0n from the unc【1va in msc us dibetie d s．】．Pharm P1】蚶 帅 ．1994．46："／86 10．I|uca I~manelli．Paeifieo V~ler1．I．uigi A Mormae．Oeu- 1af sb∞叮 傩 and but n 0f B ndaz after【0 c admln 【ra· tion to rabbits wjth d fe啪 I v icle． 1j scj 0es． 1994．54 【13I：8"17 《儿科药学杂志》征稿启事 (儿科药学杂志)系由中国药学会儿科药学专业组主办．重庆医抖大学几抖学院承办的学术刊物．内容包括儿 科药理．儿科中西药制剂．儿科临床用药，药事管理，药学基础知识与理论．先进技术介绍等。辟有论著．实验研 究． 综述与评述、临床药学、科技交流、药事管理与改革、儿科用药知识介绍．医药新产品．药学信息．读者园地与争鸣、 译文与文摘、国内外学术动态等栏 目．以广大药学．医学以及其他有关医学卫生人员为主要读者对象。欢迎踊跃投 稿．稿件一式 二份(其中一份原稿)请寄 ：重庆市中山二路 136号 重庆 医科大学儿童 医院 内(儿科药学杂志)编辑部 收．邮编 ：630014．电话(023)635l3492或 63526500转 3412。 。 维普资讯 http://www.cqvip.com