人工合成抗菌药

nullnull合成抗菌药 第一节 喹诺酮类[概述] 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。 第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。null第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。null[体内过程] (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高； (2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大； (3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。null【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代：抗菌作用----G-菌>G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE 。null[机制] 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ ），而影响细菌DNA 的复制 。 DNA 回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。 一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。null【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。 产生原因: （1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。 （2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。 null【临床应用】常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。null【不良反应】发生率仅为5%①胃肠道反应 ②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视； ③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎； ④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。null[药物相互作用] (1)抗酸药(含多价金属离子)减少本类药F； (2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与R结合)。null二、常用的喹诺酮类药物（小字排） 环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对G-作用强于G+菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的G+、G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。诺氟沙星 尿、肠道药浓度高，对G+、G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。 null氧氟沙星 在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。 null 第二节 磺胺类一、磺胺类 特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。null[构效关系] 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。null[作用机理] 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。nullnull应用注意:1 .首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。[耐药性]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。 null 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。 主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。【体内过程】 主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。 null【抗菌作用】 广谱。敏感菌有： lG+菌：溶链菌、肺炎球菌 lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。 l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。 l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。null1. 全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD； 2. 肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。 【临床应用】null【不良反应】 泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施： （1）用等量的NaHCO3 （2）多饮水 （3）避免长期用药，定期检查尿常规 （4）采用两种以上磺胺药 （5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗 （2）问病人是否有过敏史3. 造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。 4. 肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。 5. 其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。 null1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据t1/2分： 短效类（＜10h）:如SIZ，治疗泌尿道感染。 中效类（10～24h）:如SD、SMZ，用于全身感染。 长效类（＞24h）:如磺胺间甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰钠(SA-Na)。用于创面感染、沙眼和眼部感染。 [药物分类] ：依据口服吸收难易及应用分三类。null【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。 【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。TMP与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。 TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（TMP）—抗菌增效剂null【临床应用】 常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。 用于敏感细菌引起的各种感染。 null①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似； ②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。 ③联合用药减少耐药性产生。TMP和SMZ合用可增效，为什么？null【不良反应】 可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。 null一、硝基呋喃类 代药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。 呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。第三节┃其他合成抗菌药呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。 null二、硝咪唑类 目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。 甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 【临床应用】 ① 厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③ 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。