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清肺合剂研究的回顾与设想_周佳佳

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清肺合剂研究的回顾与设想_周佳佳 收稿日期:2012 - 01 - 20 基金项目:浙江省中医药防治重大疾病攻关计划项目(2011ZGG001) 作者简介:周佳佳(1983 -) ,男,浙江江山人,中药师,研究方向:医 院中药学。 通讯作者:毛伟敏(1957 -) ,男,浙江龙泉人,主任医生、教授,博士 研究生导师,研究方向:肿瘤学。 无差异,但从干预前后比较发现,以丹瓜方组体重增加幅度 最小,表明丹瓜方能较好控制体重增加,控制体重效果优于 二甲双胍。 丹瓜方具有较强控制血糖、食量和体重的作用,究其机 理,考虑与其祛瘀化痰,改善周身血液循环,促进...
清肺合剂研究的回顾与设想_周佳佳
收稿日期:2012 - 01 - 20 基金项目:浙江省中医药防治重大疾病攻关计划项目(2011ZGG001) 作者简介:周佳佳(1983 -) ,男,浙江江山人,中药师,研究方向:医 院中药学。 通讯作者:毛伟敏(1957 -) ,男,浙江龙泉人,主任医生、教授,博士 研究生导师,研究方向:肿瘤学。 无差异,但从干预前后比较发现,以丹瓜方组体重增加幅度 最小,明丹瓜方能较好控制体重增加,控制体重效果优于 二甲双胍。 丹瓜方具有较强控制血糖、食量和体重的作用,究其机 理,考虑与其祛瘀化痰,改善周身血液循环,促进营养物质 的吸收、利用和转化,改善糖脂代谢等机制有关。笔者在实 验中期观察到丹瓜方已经初步显示出改善 GK复合模型大 鼠糖脂代谢的良好效果,有待实验结束后进一步阐释丹瓜 方的作用机制,有望为降低 2 型糖尿病和糖尿病性动脉粥 样硬化性疾病的发生发展提供参考依据。 参考文献 [1] Hurks R,Eisinger MJ,Goovaerts I,et a1. Early endothelial dys- function in young type I diabetics[J]. Eur J Vasc Endovasc Surg,2009,37:611 - 615. [2] Hansson GK. Inflammation,atherosclerosis and coronary artery disease[J]. New Engl J Med,2005,352(16) :1685 - 1695. [3] Xian - pei H,Ke - ji C,Zhen - feng H,et al. Glucose endothelial cytotoxicity and protection by Dan Gua - Fang,a chinese herb prescription in huVEC in hyperglycemia medium[J]. J Diabetes Complications,2008,23(5) :297 - 303. [4] 衡先培,陈可冀,洪振丰,等.高糖培养 ECV304内 ROS含量变化 及丹瓜方影响的研究[J].光明中医,2008,23(5):551 -555. 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Endocrinology,2007,148:507 - 511. 第 30 卷 第 6 期 2 0 1 2 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol. 30 No. 6 Jun. 2 0 1 2 中 华 中 医 药 1299 学 刊 清肺合剂研究的回顾与设想 周佳佳,毛伟敏,芦柏震,周俐斐,王春雷 (浙江省肿瘤医院,浙江 杭州 310022) 摘 要:回顾清肺合剂的研究,如处方分析、质控研究、药理研究与临床应用;并对该合剂今后的研究提出初 步设想,以期为临床更好地应用清肺合剂提供科学依据。 关键词:清肺合剂;研究;回顾;设想 中图分类号:R285. 5 文献标识码:A 文章编号:1673 - 7717(2012)06 - 1299 - 03 Retrospective Analysis and Presumption of Qing - fei Mixture ZHOU Jia-jia,MAO Wei-min,LU Bai-zhen,ZHOU Li-fei,WANG Chun-lei (Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,Zhejiang,China) Abstract:Investigation of Qingfei Mixture was retrospective analyzed including prescription analysis,quality control, pharmacological research and clinical application. Further,we would propose our suggestions on the future study of Qing- Fei Mixture,so as to offer scientific data for its better clinical application. Key words:Qingfei Mixture;research;review;prospect 肺癌的发病率和死亡率已居世界首位,我国流行病学 调查显示,从 20 世纪 70 年代至今肺癌已经成为我国死亡 率上升幅度最大的肿瘤。其中 80%左右的患者为非小细胞 肺癌,而 60% ~ 70%的患者确诊时已经属于中晚期。中医 药在稳定肺癌病灶和提高生活质量等方面,取得了较好的效 果。清肺合剂 (曾用名中肺合剂)是我院几代中医师、中药 师多年研究,临床长期使用验证,并经多次调整而得的依据 清热解毒、软坚散结、活血化瘀的中医抗肿瘤理论组方,具有 9921 第 30 卷 第 6 期 2 0 1 2 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol. 30 No. 6 Jun. 2 0 1 2 中 华 中 医 药 1300 学 刊 清热解毒化痰、凉血消肿、抗癌止痛的功效,主要用于肺癌、 肺炎、放射性肺炎引起的咳嗽多痰、胸痛、咳血等症,在我院 已有 39年(1973 年开始研制)的应用历史,因其价廉、疗效 好、无不良反应,深受临床医师、肿瘤病人的认可。 本文通过回顾性分析清肺合剂的处方分析、质控研究、 药理研究与临床应用,并对处方的拆方组方、提取、剂 型的改进等进行初步设想,以期探索出能为临床更好地应 用清肺合剂提供科学依据。 1 处方分析 侯桂兰等[1]分析认为该方以软坚散结、止咳化痰止痛 为原则,用重楼、浙贝母、白花蛇舌草、半枝莲为主药,能清 热解毒、消肿止痛以抗癌;辅药有浙贝母清肺化痰开郁散 结、止咳平喘,天龙、夏枯草、龙葵消肿散结祛瘀,仙鹤草收 敛止血、解毒抗癌并治素体虚损而固本,白茅根凉血并治热 痰烦渴。综合全方配伍严谨,诸药相伍,共奏清热解毒、开 郁化痰、止咳平喘、祛瘀散结、固本止痛之效。芦柏震等[2] 认为该方以软坚散结、止咳化痰止痛为原则,重用白花蛇舌 草为君药,取其清热解毒、消肿止痛以抗癌。章红燕等[3] 则认为方中半枝莲、龙葵、白花蛇舌草清热解毒,消肿止痛, 抗癌;浙贝母清肺化痰,开郁散结,止咳平喘;地龙、夏枯草、 龙葵消肿散结,祛瘀;仙鹤草收敛止血,解毒抗癌并治素体 虚损;白茅根凉血止血并治热病烦渴。综合全方配伍严谨, 群药相伍,共奏清热解毒,开郁化痰,止咳平喘,祛痰散结之 效。孙燕等[4]讨论认为方中白花蛇舌草、蚤休、半支莲、夏 枯草、浙贝为主药,清热解毒祛痰散结;龙葵、白茅根、仙鹤 草清热解毒、消肿止血;汉防已利水消肿,天龙散结止痛,均 为辅药。全方具有清热解毒化痰、软坚散结活血之功效。 2 质控研究 陈凌亚等[5]采用薄层色谱法对方中主要药白花蛇舌 草、浙贝母、防己进行鉴别,结果显示该三味药的薄层色谱 具有明显鉴别特征,该可靠,简单可行,可用于该制剂 的质量控制,由此建立了清肺合剂的定性质控标准。在此 基础上,林能明等[6]建立了同时测定清肺合剂中防己的 2 个主要有效成分防己诺林碱、粉防己碱含量的高效液相色 谱测定方法。通过 pH梯度(pH 4. 5 ~ 12. 0)的摸索,发现 当水相 pH大于 10. 5 时,防己诺林碱和粉防己碱均有良好 的回收率。从实验结果看,该方法简便、快速、准确,能更好 更全面地考察清肺合剂工艺的稳定性和清肺合剂的质量, 可作为该制剂的一个定量质控标准。 3 药理研究 清肺合剂经临床疗效观察和抗肿瘤药理研究在某些方 面取得良好的效果,具有广泛的抗肿瘤药理活性。①抑制 肿瘤生长:张会从等[7]以小鼠 Lewis 肺癌移植瘤模型,采用 EnVision 免疫组化染色法观察清肺合剂对肿瘤组织 Ki - 67 抗原表达的影响,采用脱氧核苷酸末端转移酶(TdT)介导 的核苷酸(dUTP)缺口末端标记法(TUNEL)研究清肺合 剂对肿瘤细胞凋亡的影响。研究证实,清肺合剂对 Lewis 肺癌小鼠肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,并诱导其凋亡,以 中剂量组最显著。肿瘤组织 Ki - 67 抗原的表达抑制与肿 瘤细胞凋亡指数呈正相关。②抑制肿瘤新生血管的生成: 何福根等[8]采用 EnVision 法检测肿瘤组织血管内皮生长 因子 VEGF 和 CD34 蛋白的表达情况,并计数微血管密度 (MVD) ,表明清肺合剂可以通过下调肿瘤组织 VEGF 和 CD34 的表达,降低微血管密度(MVD) ,从而抑制肿瘤组织 新生血管生成,发挥抑瘤作用。研究发现清肺合剂能抑制 Lewis肺癌小鼠肿瘤组织新生血管的形成,降低 Lewis 肺癌 小鼠肿瘤组织中血管内皮因子(VEGF)的表达和微血管密 度(MVD) ,且两者呈正相关。③抗转移:林能明等[9]采用 荧光定量 QRT - PCR法测定清肺合剂对 Lewis肺癌小鼠肿 瘤组织基质金属蛋白酶(MMP -9)表达的影响,采用 EnVi- sion法检测肿瘤组织血管内皮细胞生长因子(VEGF)和 CD34 蛋白的表达情况,并计数微血管密度(MVD)。结果 发现清肺合剂对小鼠 Lewis肺癌具有显著的抗肿瘤肺转移 作用,其作用机制可能与清肺合剂能降低肿瘤组织 MMP - 9、WEGF蛋白的表达水平,并降低肿瘤组织 MVD有关。④ 减轻放射性肺损伤:孙燕,张爱琴等[10 - 11]采用 25Gy加速器 射线单次全胸照射,建立大鼠放射性肺损伤模型,给予清肺 合剂 8 周治疗后,检测肺组织中 MMP - 9 /TIMP - 1 表达及 血清中 TGF - β1、IL - 6、IL - 1 的含量。经清肺合剂治疗 后,肺组织中 MMP - 9 表达下降,TIMP - 1 表达上升;血清 中 TGF - β1、IL - 6 明显降低,而 IL - 1 的含量则无明显变 化,清肺合剂可调节细胞因子的分泌,改善大鼠的生活质 量,进而减轻放射性肺损伤的程度。⑤降低放射性肺损伤 肺羟脯氨酸含量:张爱琴等[12]采用 25Gy 加速器射线单次 全胸照射大鼠 90 只,建立大鼠放射性肺损伤模型,同时给 予清肺合剂干预,并于照射后第 8 周活杀后取肺组织,检测 肺组织中的羟脯氨酸含量,检测结果显示经照射后,模型组 大鼠肺组织中羟脯氨酸含量较正常组明显升高(P < 0. 01) ;经清肺合剂治疗后,其含量明显低于模型组(P < 0. 01) ,也低于对照组(P < 0. 05)。清肺合剂可降低放射 性肺损伤大鼠肺羟脯氨酸含量,防止肺组织进一步损伤。 ⑥影响肺癌基因的表达:徐利等[13]以小鼠 Lewis 肺癌移植 瘤模型,采用 EnVision 免疫组化染色法观察清肺合剂对小 鼠 Lewis 肺癌组织 p53、p21 基因表达的影响,清肺合剂给 药后,能使荷瘤小鼠肿瘤组织 p53 表达呈降低趋势,p21 表 达呈增强趋势,提示清肺合剂的抑瘤作用可能是通过 p53 非依赖途径来实现的。⑦促进肿瘤细胞凋亡:周晓芳等[14] 为观察清肺合剂对小鼠 Lewis 肺癌肿瘤组织 Survivin、 Caspase - 3 基因表达的影响,取 C57BL /6 小鼠 50 只,接 种 Lewis肺癌瘤株后,随机分阴性对照组(0. 9%生理盐 水) ,清肺合剂低、中、高剂量组(12. 7g /kg、25. 4g /kg、 50. 8g /kg ) ,阳性对照组(环磷酰胺组,30mg /kg ) ,每组 10 只,观察 12 天停药,无菌条件下取肿瘤组织,采用 EnVision 免疫组化方法测定清肺合剂对小鼠 Lewis 肺癌组织 Sur- vivin、Caspase - 3 蛋白表达的影响。结果显示清肺合剂 低、中、高给药组能不同程度下调 Lewis肺癌小鼠肿瘤组织 Survivin蛋白的表达并上调 Caspase - 3 蛋白的表达,从而 促进肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤组织生长,且均以中剂量组最 显著,与生理盐水组相比统计学上有非常显著差异(P < 0. 01)。 4 临床应用 据统计,清肺合剂自临床使用以来,从最开始的每年约 1500 瓶到近几年的每年约 15000 瓶用量,连续 5 年排在我 院数百种中成药销量前 3 位。 谭萍等[15]在 1999 年 5 月 - 2003 年 12 月期间使用清 肺合剂治疗中、晚期非小细胞肺癌 100 例,并与单纯化疗组 (MVP)86 例进行对照观察,两组治疗前的病灶变化 相似。治疗后结果显示治疗组稳定率 72%、对照组 69. 77%;治疗组临床症状改善 79%,对照组 49. 83%;治疗 组体重稳定率 81%,对照组 38. 37%(P < 0. 01) ;治疗组生 0031 第 30 卷 第 6 期 2 0 1 2 年 6 月 中 华 中 医 药 学 刊 CHINESE ARCHIVES OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE Vol. 30 No. 6 Jun. 2 0 1 2 中 华 中 医 药 1301 学 刊 活质量(卡氏评分) ,提高率 87%,对照组 46. 51%。两组 3 项观察指标比较,P 均 < 0. 01。观察结果显示清肺合剂治 疗中晚期非小细胞肺癌,在改善临床症状,提高生活质量等 方面有临床意义。芦柏震等[16]选择 2008 年 1 月 - 2010 年 1 月间收治的经确诊的至少接受 2 个周期以上化疗的初治 晚期 NSCLC患者 210 例,分别入清肺合剂联合 GP方案(治 疗组)104 例和单纯 GP 方案化疗(对照组)106 例,结果显 示治疗组和对照组总有效率分别是 26. 92%和 19. 81%,中 位生存期为 15. 7 个月和 14. 8 个月,一年生存率为63. 64% 和 55. 10%。两组差异无显著性(P > 0. 05)。治疗后,治疗 组在 KPS评分、临床症状改善及化疗不良反应方面与对照 组比较差异有统计学意义(P < 0. 05)。清肺合剂联合化疗 治疗晚期非小细胞肺癌,在改善患者的临床症状,提高患者 的生活质量,减轻化疗的不良反应等方面具有临床意义。 章红燕等[3]在 2003 - 2004 年治疗乳腺癌术后放疗所致的 放射性肺炎 65 例,随机将 65 例患者分为两组,其中西药组 32 例,中西医结合组 33 例,治疗方法为西药组头孢类抗生 素 +地塞米松 5mg /天,连用 5 ~ 7 天。中西药结合组为在 西药组基础上加服清肺合剂,每日 3 次,每次 50mL,疗程 15 天。治疗结果为西药组痊愈 6 例,好转 16 例,无效 10 例, 总有效率 69%;中西药结合组痊愈 10 例,好转 17 例,无效 6 例,总有效率 82%。在中西药组治疗过程中均未出现明 显的不良反应,西药组出现 1 例溃疡,予内科治疗后好转。 临床观察显示清肺合剂配合抗生素及激素类药协同治疗乳 腺癌术后放疗引起的放射性肺炎,在改善呼吸道症状的近 期疗效是令人满意的。周俐斐等[17]为观察清肺合剂联合 化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)临床疗效,选择 2008 年 1 月 - 2010 年 12 月间收治的经确诊的至少接受 2 个周期以上化疗的初治晚期 NSCLC 患者 73 例,分别入清 肺合剂联合 GP 方案(治疗组)33 例和单纯 GP 方案化疗 (对照组)40 例,入组的 73 例患者均可疗效,治疗一年 后随访 73 例,治疗组 33 例,对照组 37 例,失访 3 例。治疗 组和对照组总有效率分别是 33. 33%和 20. 00%,中位生存 期为 16. 6 个月和 15. 1 个月,一年生存率为75. 76%和 59. 46%,二年生存率为 18. 18%和 16. 22%,两组差异无显著 性(P > 0. 05)。治疗后,治疗组在 KPS评分、临床症状改善 及化疗不良反应方面与对照组比较差异有统计学意义(P <0. 05)。结果显示清肺合剂联合化疗治疗老年晚期非小 细胞肺癌,在改善患者的临床症状,提高患者的生活质量, 减轻化疗的毒副反应等方面具有临床意义。 5 初步设想 通过以上分析,我们认为该合剂深受临床医师、肿瘤病 人的认可,在临床上有较大发展空间和应用前景,在拆方组 方和提取工艺、剂型的改进方面需进行进一步研究,以期为 临床更好的应用该合剂提供科学依据。如可筛选出针对某 一药效的主要药味或成分,确定方中主要药物或活性物质, 药效得以更为明确;寻找发挥增效减毒作用的最佳组合,为 改进方剂疗效、寻找最佳组方提供依据;精简方剂,寻找方 中药物的最佳剂量配比关系,使药效得以增强。而提取工 艺、剂型的改进则应以中医药基本理论为指导,结合应用现 代医学知识及先进的设备工艺积极稳步推进,清肺合剂的 改进可以采用原方改型和修方改型两种。如原方改型主要 以原成方为准,其药味保持不变,只在剂型上改进,吸取现 代药物制剂的优点,制成新的中药制剂;修方改型在保证临 床疗效的前提下,对原处方进行加减修订,再确定适当剂 型,应用现代化的制剂技术制成新剂型的制剂。 医院制剂要发展,就必须在国家政策方针指导下,根据 自身情况,结合医院制剂特点,选择不同的发展方向,优化 处方,降低成本,重点大力发展中药制剂,进一步推进中医 药继承与创新,充分保持和发挥中医药特色优势,不断提高 中医药服务的可及性。在不断更新中求发展,在不断发展 中求生存,从而促使医院制剂向标准化、科学化、合理化、规 范化、特色化方向发展。 参考文献 [1] 侯桂兰,章红燕,王春雷,等. 清肺合剂的制备及临床应用 [J].江西中医药,2006,2(37) :56 - 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