复习 上半学期

第六章 麻醉药 1. 局麻药的分类以及举出每一类的代表药物名称； 1) 芳酸酯类 丁卡因 氯普鲁卡因 2) 酰胺类 利多卡因 3) 氨基酮类 达克罗宁 法立卡因 4) 氨基醚类 奎尼卡因 普莫卡因 5) 氨基甲酸酯类和脒类 氨基甲酸酯类：地哌冬 狄奥散 脒类：非那卡因 6) 其他类 苯甲醇 三氯叔丁醇 2. 代表药物普鲁卡因和利多卡因； 盐酸普鲁卡因： 结构： 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 别名奴佛卡因（Novocaine） 1. 稳定性：普鲁卡因分子结构中含有酯键和芳伯氨基，其水溶液受外界条件 影响易水 解和氧化，使其麻醉作用降低。 ⑴分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。 ⑵结构中芳伯氨基易被氧化变色，当 pH 增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、 重金属离子可加速氧化变色。 对氨基苯甲酸 —对氨基苯甲酸对皮肤的刺激性大；—毒副作用较强； 对氨基苯甲酸的来源： —合成过程可能有酯化不完全的对硝基苯甲酸经还原产生对氨基苯甲酸 ； — Procaine 在还原过程中被水解为对氨基苯甲酸 ； —Procaine 贮存过程中水解产生 的对氨基苯甲酸 ； 2. 含有芳伯氨基，具有重氮化－偶合反应。 3. 含有芳伯氨基，在酸性下可与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色 Schiff 碱 。 4. 具有叔胺结构，具有生物碱样性质，其水溶液遇碘试液、碘化汞钾试液或苦味酸试 液可产生沉淀。 5. 本品水溶液加氢氧化钠试液而析出白色 Procaine 游离碱沉淀，加热使酯水解，产生 挥发性的游离二乙氨基乙醇及对氨基苯甲酸钠，加盐酸酸化，则析出白色对氨 基苯甲酸沉淀，能溶于过量盐酸中。 应用：◆局部麻醉药，作用较强，毒性较小，时效较短。 ◆临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。 ◆因其穿透力较差，一般不用于表面麻醉。 盐酸利多卡因 （Lidocaine Hydrochloride） 结构： 2-（二乙氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）乙酰胺盐酸盐一水合物 O N H2N O CH3 CH3 HCl HCl H N CH3 CH3 O N CH3 CH3 H2O 1 别名赛罗卡因（Xylocaine） 1.稳定性： 含有酰胺结构，但对酸、碱均较稳定，不易发生水解。 ① 由于酰胺键比酯键稳定； ② 由于利多卡因的酰胺基的邻位有两个甲基，空间位阻大； 应用： ▼麻醉作用较强，为 Procaine 的 2 倍，穿透力强，起效快，被认为是较理想的局麻药， 用于各种麻醉； ▼用于治疗心律失常 ； 3. 局麻药的通式； 局麻药的化学结构类型很多，大多数局麻药有一个共同骨架，可以概括为： 亲脂部分： ◆⑴亲脂性部分可改变的范围很大，可以是芳烃及芳杂烃，但苯环作用最强； ◆⑵苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而引入吸电子取代基则作用减弱； ◆⑶芳酸酯类的苯环上如用其他取代基如氯、羟基、烷氧基时，由于位阻作用使活性增强、 作用延长； ◆⑷苯环上的氨基以烷基取代时可以增强，但毒性增加； ◆⑸（Ⅰ）部分与（Ⅱ）部分之间如引入-CH2-、-O-等基团时，由于破坏了共轭体系，则局 部麻醉作用消失 ，若插入可共轭基团，如－CH＝CH－保持局麻活性。 中间连接部分： 由（Ⅱ）部分与（Ⅲ）部分共同组成。 ▲⑴（Ⅱ）部分与麻醉药作用持效时间及作用强度有关。 其麻醉作用时间为：-CH2->-NH->-S->-O- 其麻醉作用强度为：-S->-O->-CH2->-NH- 例如硫卡因（Thiocaine）的局麻作用比 Procaine 强 2 倍； 普鲁卡因胺（Procainamide）的局麻作用仅为 Procaine 的 1/100，目前主要用于治疗心 律不齐。 ▲⑵（ Ⅲ ）部分碳原子数以 n = 2~3 为好，其中，当 n = 3 时，麻醉作用强。当酯键的 α- 碳原子上有烷基取代，局麻作用增强，但毒性也增大。 亲水性部分： 氨基部分可以为仲胺和叔胺，仲胺的刺激性较大，多用叔胺，烷基以 3~4 个碳原子时作 用最强，氨基部分也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。 局麻药的脂水分配系数与药物在体内的转运和分布有关。亲脂性部分与亲水性部分应用 适当平衡，即应有一定的脂水分配系数，才利于发挥其麻醉活性。 2 1. 如何对天然产物可卡因（先导物）进行结构简化得到普鲁卡因； 对可卡因进行结构改造，主要从以下几个方面： 1.首先是保留Cocaine的基本母核，只改变桥环 上的三个取代基。 （1）将C-2上甲氧羰基改成其它烷氧羰基时 作用减弱，但去除C-2上的甲氧羰基仍有效。 N （2）去除Cocaine的N-甲基仍有效，但毒性增大，季胺 化则无活性。 （3）将Cocaine完全水解或部分水解，即去除苯甲酰 基，则无麻醉作用。改变C-3位的酰基发现，苯甲酰的作 用最强，苯乙酰作用减弱，其它酰基无效 水解产物均无局麻作用 N O O CH33 O O CH O O O O 3 CH3CH 如生物碱托哌可卡因（Tropacocaine）的 C-2位无甲氧羰基，仍有较强的局麻作用。 CH3 O N O 托哌可卡因（Tropacocaine ） COOH ＋＋N OH O OH CH3 CH3OH ■苯甲酸酯是苯甲酸酯是CocaineCocaine局麻作用的重要基团。局麻作用的重要基团。 从从CocaineCocaine的结构分析和简化的结构分析和简化,,苯甲酸酯是具有苯甲酸酯是具有 局麻作用的基本结构（药效团）。局麻作用的基本结构（药效团）。 2.其次对Cocaine母核爱康宁（Ecgonine）结构 进行简化,制备了哌啶醇苯甲酸酯。 N CH3 H3C CH3 H3C O O O CH3 O CH3 N CH3 H3C CH3 H O O H α-优卡因（α-Eucaine）β-优卡因（β-Eucaine） 两者均具有局麻作用 以上结果表明：Cocaine结构中的甲氧羰基和N-甲 基的去除，四氢吡咯环的开裂，仍有局麻作用，而苯 甲酸酯必须保留。 3.集中研究苯甲酸酯类化合物 O CH3 H2N O O CH3 H2N O HO O CH3 HO O H2N 苯佐卡因 阿索方 新阿索方 （Benzocaine） （Orthoform） （Orthoform New） ☆它们均具有较强的局麻作用。 ☆其水溶性小，不能注射，只能用于表面麻醉 ☆制成盐则酸性太强，也不能使用 为了克服这些缺点，想到可卡因分子中的醇 胺基的存在，引入脂氨基，合成了一系列氨基苯 甲酰氨代烷基酯，1904年合成了局麻作用优良的 Procaine ，至今仍然是常用的局麻药之一。 O N H2N O CH3 CH3 普鲁卡因（Procaine） 2. 生物电子等排体在局麻药中的应用； 3. 局麻药的构效关系； 第十二章心血管药物 掌握 心血管药物的分类（五类） 按照药物的作用特点，将心血管药物分为五类 ※ 强心药 代表药物地高辛 抑制心肌细胞膜结合的 Na+,K+-ATPase ※ 抗心绞痛药 3 ※ 抗心律失常药 ※ 抗高血压药 ※ 抗高脂蛋白血症药物 第一节 强心药 1.强心苷类药物结构特征； 主要药物和结构特征 RO R1 H R2 OH CH3 O O 名称 R R1 R2 洋地黄毒苷 (β-D-Dig)3- CH3 H 地高辛 (β-D-Dig)3- CH3 OH 毛花苷 C D-Glu-3-乙酰基-β-D-Dig -(β-D-Dig)2- CH3 OH 铃兰毒苷* β-L-Rha- CHO H 毒毛花苷 K D-Glu-3-甲基-β-D-Dig)- CH3 OH 强心苷类药物结构特征： （1）.由糖苷基与配糖基两部分组成； （2）.配糖基部分：配糖基具有甾体的基本骨架，甾核上 C-17 位连接一个不饱和环内酯为 特征。 （1）甾体立体构象：顺－反－顺，甾核上通常 18 β 和 19β 连有两个甲基， 3β 和 14β 连有两个羟基， 3β 羟基与糖基连接，这种连接方式使分子像 U 型。 （2） 17β 位:不饱和环内酯,环的大小和不饱和程度取决于苷的来源。 O O OH R HO O O 19 18 17 16 1514 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 20 21 22 23 24 23 22 21 20 1713 A B C D （3） 3 位羟基:通常 3β 位有 OH，与糖苷基连接，转为 α 构型则失活。 3. 糖苷基部分 ：通常由三个糖组成，糖分子之间以 1,4-糖苷键连接； 常见的糖有：D-葡萄糖（D-Glucose，Glu），D-洋地黄毒糖（D-Digitoxose，Dig）， L-鼠李糖（L-Rhamnose，Rha）和 D-加拿大麻糖（D-Cymarose，Cym） 2.代表药物地高辛的结构特征和应用； 地高辛（Digoxin） 4 3.磷酸二酯酶抑制剂米力农； 第二节 抗心绞痛药 结构特征： ■配糖基部分:3β,12β,14β-三羟基-5β,14β-心甾- 20(22)-烯内酯，亦称毛地黄苷元。 ■ 3 位糖苷基部分是由三分子洋地黄毒糖脱水缩合后 1,4-苷键连结而成。 ■ 17 位上的α,β不饱和五元内酯为卡烯内酯。 3.磷酸二酯酶抑制剂米力农 HN N CH3 O NC 氨力农的同系物。其作用机制和氨力农类似，具有正性肌力作用和舒张血管效应，比氨 力农活性强 10～20 倍，副作用小。用于强心苷类不显效的心衰病人。口服有效，但仍不适 宜长期使用。 第二节抗心绞痛药 1.连续使用硝酸酯类药物容易产生耐药性导致药效降低的原因； 这是因为硝酸酯类药物在体内需要耗竭巯基才能转变为 NO 发挥扩血管作用。当体内产 生耐药性时，组织中的巯基含量降低，继续使用硝酸酯类药物会出现疗效下降，这时同时给 予保护体内巯醇类的化合物 1,4-二巯基-2,3-丁二醇，能有效预防耐药性。 2.代表药物硝酸异山梨酯； 6 54 3 2 1 O O H H O2NO ONO2 ■本品结晶有稳定型和不稳定型两种，药用稳定型。 ■爆炸性和水解性 本品干燥状态下较稳定，但在酸、碱液中，硝酸酯易水解，失去活性。所以应避光 干燥保存。另外硝酸异山梨酯在高浓度下有爆炸性，经高温或撞击下有发生爆炸的危险，须 5 注意！ 3.钙通道阻滞剂的定义、应用、分类以及每一类的代表药物的名称； 钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers），又称钙拮抗剂（Calcium antagonists），选 择性的阻滞 Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内，降低心肌和血管平滑肌细胞 内 Ca2+浓度，导致心肌收缩力减弱，血管平滑肌松弛，心率减慢，血管扩张，外周血管阻 力下降，减轻心脏负荷和减少心肌耗氧。 钙通道阻滞剂广泛用于心绞痛、心律失常、高血压等疾病的治疗。 按世界卫生组织（WHO）对此类药物的划分，可分为： （一）选择性钙通道阻滞剂： 1、苯烷胺类如维拉帕米； 2、二氢吡啶类如硝苯地平； 3、苯并硫氮卓类如地尔硫卓； （二）非选择性钙通道阻滞剂： 4、氟桂利嗪类如桂利嗪; 5、普尼拉明类等普尼拉明; 6、其他类 4.代表药物硝苯地平； H N CH3 OO H3CO H3C OCH3 NO2 1 2 34 5 6 5.二氢吡啶类药物的结构通式； 化学名 1，4-二氢-4-（2-硝基苯基） -2，6-二甲基- 3，5-吡啶二甲 酸二甲酯 别名：心痛定，利心平，硝苯吡啶 Nifedipine 对光不稳定，在光照或氧化剂存在条件下，Nifedipine 被氧化为二氢 吡啶芳构化产物，在光照时除了芳构化外，还易将硝基转化为亚硝基。故本品应避光保存。 本品主要经肝脏代谢，其代谢物无活性，80%经肾脏排泄。 用于防治心绞痛和治疗各型高血压。 5.二氢吡啶类药物的结构通式； H N R1 OO O O R4 H3C R2R3 R5 1 2 3 4 5 6 6 第三节 抗心律失常药 1.钠通道阻滞剂(IA 、 IB 以及 IC 类钠通道阻滞剂）各类代表药物的名称； Ⅰ类：钠通道阻滞剂，又可分为三种亚类： ⅠA 类：适度阻滞钠通道如普鲁卡因胺 奎尼丁 ⅠB 类：轻度阻滞钠通道如美西律 利多卡因 ⅠC 类：重度阻滞钠通道如普罗帕酮 氟卡尼 2. IA 类钠通道阻滞剂奎尼丁的化学结构特征及其碱性； Quinidine 6, 1, 9 8 7 6 5 4 3 21 4 , 3R, 4S, 8R ,9S( ) 喹啉环 喹核碱环（奎宁环） 碱性氮原子 N O HO H N H H 乙烯基 奎尼丁（Quindine）是从金鸡纳树皮中分离出的一种生物碱，为抗疟药奎宁的右旋体， 奎宁为左旋体，两者为非对映异构体。 结构： 喹啉环通过一个羟甲基和喹核碱环(奎宁环）的 8 位碳原子相连接，结构中有四个手 性碳原子，两个氮原子。 碱性: 喹啉环上的叔氮原子 N1′碱性较弱（pK1 5.4）， 奎宁环上的氮原子 N1 碱性强（pK 2 10.0）可制成各种盐类。 3.钾通道阻滞剂代表药物胺碘酮； O CH3 O N C2H5 I I C2H5 O 胺碘酮能阻滞钠、钙及钾通道，还有一定的 α 和 β 受体阻断作用，为广谱抗心律失常药。 第四节 抗高血压药 1.ACEI 的分类； 种类 作用机理 代表药物 血管紧张素转化 酶抑制剂 通过对血管紧张素转化酶的抑制,减少血 管紧张素 II 的生成和环激肽的降解 卡托普利（前药）、雷 米普利（前药）、伊那 普利 影响 RAS 系统的药物 血管紧张素 II 受 体拮抗剂 拮抗血管紧张素 II 与受体的作用 氯沙坦（前药）、依普 沙坦 钙拮抗剂 松弛血管平滑肌，扩张周围小动脉，降低 外周阻力 维拉帕米、地尔硫卓 作用于离子 通道的药物 钾通道开放剂 舒张血管平滑肌，扩张小动脉血管 米诺地尔、吡那地尔 7 影响肾上腺素能 神经递质的药物 促使神经末梢去甲肾上腺素释放，并经单 氨氧化酶催化失活，扩张血管 利舍平、胍乙啶 作用毛细小动脉 的药物 扩张小动脉，降低外周阻力 双肼屈嗪 中枢神经α2 受 体激动剂 降低去甲肾上腺素水平，激活肾上腺素神 经α2 受体，降低肾上腺素神经的活动 可乐定、甲基多巴 α受体拮抗剂：阻止去甲肾上腺素与α受 体结合，降低外周血管阻力； 哌唑嗪 肾上腺素能药 物 肾上腺素能受体 拮抗剂 （见第十章） β受体拮抗剂：作用于突触前膜β受体， 肾上腺素抑制其释放去甲肾上腺素 阿替洛尔、美托洛尔、 普萘洛尔 利尿药 (见第十一章) 通过利尿减少血容量和细胞外液，降低心 输出量而降压；长期应用松弛小动脉平滑 肌，使外周血管扩张而降低血压。 双氢克尿噻、氯噻嗪、 吲达帕胺 2. ACEI 的代表药物卡托普利以及雷米普利为非巯基的长效 ACEI 前药； ACEI 可分为三类： （1）含巯基的 ACEI，如卡托普利，阿拉普利（Alacepril）等 ； （2）含羧基的 ACEI，又称其为双羧基抑制剂 (Dicarboxylate-containing inhibitor)，如伊 那普利（Enalapril）、赖诺普利（Lisinopril）、螺普利（Spirapril）、雷米普利（Ramipril）以 及西拉普利（Cilazapril）等 ： （3）含磷酸基或磷酸酯基的 ACEI，以磷酸基与锌离子结合，如福辛普利拉（Fosinoprilat） 和福辛普利（Fosinopril）等 。 ★ACE 抑制剂中，除了卡托普利和赖诺普利，其余均为前药。 NHS O CH3H COOH 卡托普利 非前药 结构特点 1.脯氨酸母核； 2.脯氨酸的 N 原子侧链上连有甲基和巯基取代的丙酰基侧链； 3.结构中含有两个都是 S 构型的手性碳原子 性质 1.分子中有两个手性中心都是 S,S-构型 ，呈左旋性。 2. Captopril 结晶固体稳定，但水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成为二硫化合物。 溶液的 pH、金属离子、药物的浓度等因素均影响该反应。pH<3.5、浓度较高时，Captopril 水溶液较稳定。在强烈条件下，酰胺也可水解。 应用 卡托普利是第一个可以口服的 ACEI，是 ACEI 的代表药物，对各种类型的高血压均有明 显的降压作用，可同时扩张小动脉和小静脉，可减轻心脏负荷，改善心功能，心率无明显变 化。 副作用：皮疹，味觉丧失及旦白尿副作用，与结构中含有－SH 有关。卡托普利的另一 个副作用是咳嗽，与减少缓激肽的活性有关。 8 N H O H3C CH3 O N H H COOHO 雷米普利 前药 适用于肾性及轻、中度及重度原发性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭，特别是 可以与利尿剂、毛地黄类等联合用药。 3.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代表药物氯沙坦； NH NN N N N OH Cl 联苯基 正丁基 咪唑（母核） 羟甲基 四氮唑基1 2 3 4 5 1 5 4 1 2 3 4 1' 2 ' 3' 4' 具有酸性 结构特征 1.含有四氮唑环，联苯及咪唑环； 2.咪唑环 2 位有－正丁基，5-羟甲基，4-氯； 3.四氮唑环上的 1 位氮原子显酸性，可与碱成盐。 体内代谢 口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合率达 99%，几乎不透过血脑屏障，经肝脏代 谢成为活性代谢物和另外两种无活性的代谢物。该药和其代谢物经肝脏和肾脏排泄。 氯沙坦在体内伯醇羟基被氧化成酸，为活性代谢物，活性代谢物才真正发挥抗高血压作 用。因此氯沙坦可以看作生物前体药物（前药）。 第一个应用于临床的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，特异性地作用于血管紧张素 II 受体 AT1，选择性强，降压持久，口服有效。无 ACE 抑制剂的干咳、血管性水肿等副作用。 4.影响肾上腺素能神经递质的药物利舍平的结构特点和应用。 N H N H O H H O CH3O OCH3 OCH3 OCH3 O H3C O CH3 O 1 2 3 4 5 6 78 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 结构特征 （1）C3,C15,C16,C17,C18,C20 为六个手性碳原子； （2）含有 5 个甲氧基； （3）两个酯基为β构型； （4）含有吲哚环； Reserpine 用于早期或中期的高血压，作用缓慢、温和持久。 第五节 抗高脂蛋白血症药 1.分类； 1. 苯氧乙酸类 2. 烟酸类 3. 羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂； 4. 其他类 9 2.苯氧乙酸类代表药物吉非贝齐； CH3 H3C O COOH H3C CH3 认识 结构特征 非卤代的苯氧戊酸衍生物 1. 吉非贝齐是一个戊酸的衍生物； 2. 戊酸的 2 位有两个甲基取代； 3. 5 位有一个 2，5-二甲基苯氧基取代基。 应用 能降低甘油三酯、VLDL、LDL 的同时，还能升高 HDL。 3. HMG-CoA 还原酶抑制剂代表药物辛伐他汀 ； 前药 O H OHO H CH3 OH3C H3C CH3 O H3C H 1'2' 4' 5' 6' 3' 1 2 4 3 5 6 8 7 结构特征 由三部分组成：六氢萘环（母核）、六元内酯环以及 2－甲基丁酸酯基。 性质 在储存过程中，Simvastatin 结晶固体的内酯环上羟基易发生氧化反应生成二酮吡喃衍生 物；Simvastatin 水溶液，尤其在酸、碱条件下内酯环能迅速水解生成羟基酸。 应用 本品能降低血液中的总胆固醇含量，也能降低 LDL、VLDL 水平，并能提高血浆中的 HDL 水平，可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。 第十六章 性激素和肾上腺皮质激素 1.甾体母核结构，全反式构型； 2.甾体激素的分类； 1.按药理作用特点分类： 性激素（雌激素、雄激素及孕激素）和肾上腺皮质激素两大类。 10 2.按化学结构特点分类： 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷（孕激素和肾上腺皮质激素）三大类。 3.雄激素的结构特点以及天然雄激素睾丸酮，代表药物甲睾酮；同化激素代表药物苯丙酸诺 龙； 雄激素的拮抗剂氟他胺和非那雄胺； OH O 雄激素的结构特征 ①雄甾烷母核； ②△4-3-酮； ③C17β位－OH 或羟基与羧酸形成的酯。 OH O 睾丸酮（睾酮，睾丸激素，Testosterone） O OH CH3 甲睾酮（Methyltestosterone） 雄激素类药 CH3 OCO（CH2） HH O 苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylpropionate） 化学名 17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮－苯丙酸酯 应用 蛋白同化激素，同化作用强而持久，雄激素活性小。 F3C O2N H N C CH3 CH3 C O H 氟他胺（Flutamide） 阻断雄激素受体的药物（抗雄激素，Antiandrogens） 临床用于治疗痤疮、前列腺增生和前 列腺癌 HC(CH3)3O N N H O H 非那雄胺（Finasteride） 雄激素生物合成抑制剂 临床用于治疗良性的前列增生。 4.雌激素的结构特点以及天然雌激素雌二醇，代表药物炔雌醇；非甾体雌激素代表药物己烯 雌酚； 雄激素的拮抗剂氯米芬和他莫昔芬； 11 雌激素的结构特征 ①雌甾烷母核； ②A 环为三个双键的芳香环，即△1,3,5(10)； ③C3 位为酚羟基或其与酸形成的酯 ； ④C17 位为羟基或酮基或其与酸形成的酯。 OH HO 雌二醇（Estradiol） ①它们被肠道中的微生物降解；②虽然在肠道中能被迅速吸收一部分，但在肝脏中迅速代谢， 故雌二醇作用时间短，口服无效。为克服其缺点，对其进行结构改造。 HO OH C CH 炔雌醇（Ethinylestradiol） 雌激素类药 HO OH 己烯雌酚（diethylstilbestrol） 人工合成的非甾体雌激素，口服有效； 5.孕激素的结构特点（两类）以及天然孕激素黄体酮，代表药物黄体酮和炔诺孕酮；孕激素 拮抗剂米非司酮； CH3O O 黄体酮（Progesterone） 孕激素类药。临床上用于先兆性或习惯性流产，口服无效，作肌肉注射。黄体酮易 代谢失活，口服无效，只能肌肉注射，对黄体酮进行结构改造，合成的孕激素按化学结构可 分为二类： ◆一类是黄体酮及其衍生物 结构特征 CH3O O ①孕甾烷母核； ②A 环上 4－烯－3－酮（△4－3－酮）； ③17 位甲酮基； ◆另一类为 17α-孕甾化合物 结构特征 ① 17α-孕甾； ②A 环上 4－烯－3－酮（△4－3－酮）； 12 ③ 17β-羟基； H3C OH O C CH 炔诺孕酮（Norgestrel） 结构特征 ①母核为 19 去甲基孕甾烷； ② C－13 位是乙基取代（即 C18 位甲基取代） ； ③ C－17 位上有乙炔基;左炔诺孕酮比炔诺酮 18 位多一个甲基，活性是炔诺酮的 5－10 倍。 具有较强的抑制排卵的作用，还有改善宫颈粘液稠度及抑制子宫内膜发育的作用。用作避孕 药。 孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。 OH O C C N CH3 H3C CH3 米非司酮（Mifepristone） 结构特征： ①母核为 19-失碳炔诺酮； ②C－11β位上二甲氨基苯基； ③ C－17α 位上丙炔基； ④ △9（10 ） 应用 ■ 主要用途是抗早孕，它与前列腺素（PG）制剂合并用药，可接受性高，完全流产率高， 副作用低，是最佳的终止早孕的方法。 ■抗早孕时与前列腺素类药合用如口服 200mg 后再口服１mg 米非司酮对早孕妇女可获得 90%~95%的完全流产率。 ■近年来，还发现 Mifepristone 有一些独特的计划生育方面的用途。 6.肾上腺皮质激素的结构特征，代表药物氢化可的松、醋酸地塞米松（性质了解）； 肾上腺皮质激素的结构特征 ①具有孕甾烷基本母核； ②含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基； ③11-位含有羟基或氧（缺乏时应在命名时注明）； ④17 位含有羟基时为可的松类化合物；无羟基时为皮质酮类化合物。 糖皮质激素与盐皮质激素的区别： ▼糖皮质激素必须同时具有 17α－OH 和 11β－OH，11 位也可是羰基，羰基在体内氢化转 变成 11β－OH 而起作用。 ▼盐皮质激素，有的仅有 17 α －OH，有的仅有 11 位含氧基团，包括 11β－OH， 11 α － OH 和 11－羰基，有的甚至两者都没有。 13 O O OH HO OH H H H 氢化可的松 Hydrocortisone 结构特征 ①孕甾烷的母核； ② 1β，17α 及 21 位的三羟基取代物。 ③△4－3,20 二酮 氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构。 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate O O OH O O F HO H H 结构特征 ①孕甾烷的母核 ； ②几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基。如 C-1，2 及 C-4，5 的双键，C-3 的酮基， C-9 的氟、C-11β、C-17α 及 C-21 羟基取代，而且 C-16 也有甲基取代。本品为 C-16α-甲基， （C-16-β 甲基取代也是皮质激素药物──倍他米松）。 第十七章 维生素 1.分类； 通常根据它们的溶解性质进行分类，分为脂溶性和水溶性两大类维生素。 脂溶性维生素：维生素 A*、D*、E*、K 等； 水溶性维生素：抗坏血酸和 B 族维生素，包括维生素 B1、B2、B6、B12、维生素 C*、泛酸、 烟酸、叶酸、生物素和肌醇等。 2.维生素 A 醋酸酯，体内代谢 11-Z型 Retinal，它是构成视觉细胞的感光物质； CH3 CH3H3C CH3 CH3 O CH3 O 维生素 A 醋酸酯（Vitamin A Acetate） 结构分为两部分： 三甲基环己烯和共轭壬四烯侧链； 天然的 Vitamin A 主要为全反型（all-trans 在各种异构体中，全反型活性最高，余者活性为 其 1/2～1/5。 ①还原性：②脱水反应 Vitamin A Acetate 在体内被酶催化水解生成 Vitamin A，进而氧化生成视黄醛（Retinal）。 14 Retinal 可以互变异构成 11-Z 型 Retinal，它是构成视觉细胞的感光物质，参与视觉的形成。 Retinal 可进一步氧化为视黄酸（Retinoic Acid，Vitamin A 酸）。 （熟悉）维生素 A 的构效关系 1.Vitamin A 的结构有高度特异性。侧链上的 4 个双键必须与环内的双键共轭，否则活性 消失。 2.环状结构中增加双键活性下降（如 Vitamin A2）；Vitamin A 分子中的双键完全氢化或部分 氢化，亦丧失活性。 3.增长或缩短脂肪链，活性大为减少。 4.将伯醇基酯化或将羟甲基转换成醛基活性不变，但换为羧基时（即维生素 A 酸），其活性 仅为维生素 A 的 1/10。 3. Vitamin D2 和 Vitamin D3 结构的区别， Vitamin D3 的体内代谢； CH2 HO H H3C CH3 28 CH3 CH3 H3C 1 2 3 4 5 6 7 89 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Vitamin D2 CH2 HO H H3C H3C CH3 CH3 Vitamin D3 二者的结构十分相似，其差别只是 D2 比 D3 在侧链 22 位上双键，24 位上多一个多一 个甲基（28 甲基） 维生素 D3 本身在体内并无活性，进入人体后，经肝脏和肾脏代谢为活性 Vitamin D3。 1α,25-(OH)2-Vit D3（骨化三醇，Calcitriol），它才是作用于靶细胞的“活性 Vitamin D3”， 具有促进肠道钙吸收及动员骨钙的作用 ； 4.维生素 E 的结构特点和性质（代谢了解）； O CH3 CH3 H3C H3CCOO CH3 CH3H HH3C CH3 H3C 维生素 E 醋酸酯 化学性质 1.还原性 2.水解性 3.鉴别反应 利用 Vitamin E 具有较强的还原性，与三价铁离子作用，则被氧化为 α- 生育醌 α-Tocopherol Quinone 和亚铁离子，后者与 2,2′-联吡啶生成血红色络 离子，用于鉴别。 5.维生素 C （代谢了解）； 15 O O HC CH2OH OH OHHO 1 23 4 5 6 维生素 C 化学名 L-(+)-苏糖型-2,3,4,5,6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯 （L-(+)-threo-2,3,4,5,6-Pentahydroxy-2-hexenoic acid-4-lactone）。 别名抗坏血酸（Ascorbic Acid），是一种己糖衍生物。 结构特征 1.含有 6 个碳原子的多羟基化合物； 2. Vitamin C 分子中有两个手性碳原子，故有四个光学异构体。 来源 Vitamin C 广泛存在于新鲜水果及绿色蔬菜中，尤以番茄、桔子、鲜枣、山楂等含量丰富， 药用 Vitamin C 主要通过化学合成。 性质 1.稳定性 2.互变异构 3.酸性 4.还原性 5.脱水反应 （了解）体内代谢： Vitamin C 在体内首先被氧化成 2,3-二酮古洛糖酸，再转变为苏阿糖酸和草酸，或者生成 L- 来苏糖酸和 L-木质酸。 生理功能 —参与氨基酸代谢，神经递质的合成，胶原蛋白和组织间质的合成； —可降低毛细血管的通透性，降低血脂，增加机体抵御疾病的能力； —具有一定解毒功能及抗组胺作用。 应用 —临床用于坏血病的预防及治疗； —用于肝硬化、急性肝炎和砷、铅等慢性中毒时肝脏损伤的辅助治疗； —大剂量 Vitamin C 可用于克山病患者发生心源性休克的治疗； —Vitamin C 也可用于贫血、过敏性皮肤病； —还可用于高血脂症、感冒和癌症的辅助治疗。 第十八章 抗生素 抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方 法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀 灭、抑制或有其他药理作用的药物。 1.抗生素的分类； 抗生素按化学结构可分为以下几类： ⑴β－内酰胺类 ； ⑵四环素类； ⑶氨基糖苷类 ； ⑷大环内酯类； ⑸其他类； 2. β－内酰胺抗生素的基本结构及结构特点，青霉素类和头孢菌素类结构通式； 16 N O 1 23 4 β－内酰胺环 β－内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β－内酰胺环的抗生素。 特点： （1)均具有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺类外，四元环通过 N 原子及相邻的 叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类 的稠合环则是氢化噻嗪环。 （2）除单环β-内酰胺类外，2 位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的 6 位、头孢菌素类的 7 位和单环β-内酰胺类的 3 位都有一个酰胺基侧链。 （3）β-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为 α 键，用虚线表示，如图中青霉素结 构的…COOH，…H；在环平面之上称为β键，用实线表示。 （4） β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿 N1-C5 轴折叠，头孢菌素 沿 N1-C6 轴折叠。 （5）青霉素类的母核 6－氨基青霉烷酸（6-APA），有 3 个手性碳原子，理论上有 8 个旋光 异构体，只有绝对构型为 2S，5R，6R 的有抗菌活性。 头孢菌素类的母核 7 －氨基头孢霉烷酸（ 7-ACA），有 2 个手性手性碳原子，有 4 个 旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是 6R，7R。 N S COOH HX RCONH O 1 2 3 4 56 7 青霉素结构通式 N S CH2R2 COOH O R1CONH HX 1 2 3 4567 8 头孢菌素类结构通式 3. β-内酰胺类抗生素的作用机理； β-内酰胺类抗生素作用于青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制细菌 细胞壁的合成。 4.青霉素钾的结构、命名、性质； H N S CH3 CH3 HH O N O O OK H 青霉素钾（Benzylpenicillin Potassium） [2S-(2α,5α,6β)]-3,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧 酸单钾盐 性质 性状 17 青霉素一个有机酸（pKa 2.65～2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠 盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。 化学性质 ◆由四元的β-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大； ◆β-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以羰基碳易受亲核性试剂的 进攻，而羰基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂； ◆化学性质不稳定， β-内酰胺环是其结构中最不稳定的部分； ◆在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使β-内酰胺 环破坏而失去抗菌活性。 （1）不耐酸 （2）不耐酶，并在碱性条件下也不稳定 青霉素的缺点 ①不耐酸 ②不耐酶 ③耐药性 ④抗菌谱窄 青霉素钾抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性 菌则无效。 ⑤过敏反应：青霉素中所含的一些杂质引起的。 5.半合成青霉素的母核、结构改造的思路和每一类代表药物名称， 代表药物氨苄西林钠； PPT 50 N S HH O COOH CH3 CH3 H2N H 6－氨基青霉烷酸 6－APA 耐酸青霉素 青霉素 V 1.在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得 到天然青霉素； 2.虽然抗菌活性较低，但具有耐酸性质，不易被胃酸破 坏，可以口服。 耐酶青霉素 三苯甲基青霉素 苯唑西林(耐酸，耐酶) 三苯甲基青霉素 —对β-内酰胺酶非常稳定，但抗菌作用低未能用于临床； —三苯甲基有较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心相互作用，从而保护了分 子中的β-内酰胺环； ◆根据这种空间位阻的设想，在青霉素分子中易受β-内 酰胺酶攻击部位的附近引入立体障碍性基团，使酶难与之结合，保护青霉素免遭酶的 分解。 合成了具有在侧链较大体积的半合成青霉素，得到具有耐酶性质青霉素。 在青霉素的侧链导入 α-氨基，得到氨苄西林 氨苄西林钠 18 N O N H CH3 CH3 S H NH2 H O COONa 侧链为苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，为 R-构型 ①其水溶液不稳定，室温放置一天，全部失效。酸和碱均可加速分解反应，温度越高，其 水解速度越快。 ②侧链中具有氨基，有亲核反应性，进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，使β-内酰胺开环 发生多聚合反应。多聚物是产生过敏的主要原因。 第一个用于临床的广谱口服青霉素，适用于革兰氏阳性球菌、杆菌、厌氧菌等所致的呼吸 道、尿路（包括淋病）肠道等感染，还可治疗脑膜炎、百日咳等。 6.头孢菌素的结构和青霉素的结构比较，抗原决定簇的比较； ◆① 7-氨基头孢烷酸是抗菌活性的基本母核，是由β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的。 与青霉素类不稳定的结构相反，由于氢化噻嗪环中的 C-2-C-3 双键与β-内酰胺环中 的 N-1 孤电子对形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定。 ◆②青霉素母核是四元－五元环稠合系统，而头孢菌素母核是四元－六元环稠合系统， β-内酰胺环分子内张力较小，因此比青霉素稳定 。 青霉素类： 青霉素过敏反应中主要抗原决定簇：青霉素分子中 β-内酰胺环打开后形成的青霉噻唑 基 ； ◆由于各种不同的青霉素都能形成相同的抗原决定簇，极易发生交叉过敏。 头孢菌素类 头孢菌素过敏反应中主要抗原决定簇：R1 侧链是主要抗原决定簇 ◆缺乏共同的抗原决定簇 ◆过敏反应低，且极少发生交叉过敏 半合成头孢菌素的母核，代表药物头孢氨苄； H S N HH O N COOH R1 O R2 母核 H2O O N HH2N H N S CH3 OHO H H O 头孢氨苄 头孢氨苄在干燥状态下稳定，于 37℃放置 12 个月，仅有变色，45℃放置 6 个月，效价几乎 不变。其水溶液在 pH 8.5 以下较为稳定，但在 pH 9 以上则迅速破坏，热、强酸、强碱和光 照能促使本品降解。 本品是第一代口服头孢菌素，给药方便，口服吸收良好。对呼吸道、扁桃体、咽喉 炎、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染有效，对尿路感染有特效。 19 7.非经典的 β-内酰胺抗生素每一类的代表药物名称； （一）碳青霉烯类 N H H O COOH S NH2 H3C OH 硫霉素 （二）单环的 β-内酰胺抗生素 N COOH H N O N OH O OH O NH2 O HO 诺卡霉素 A 8.四环素酸碱两性的基团，儿童和孕妇慎用的原因； 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物 均为两性化合物，4 位的二甲氨基显碱性，C3、C5、C6、C10、C12、C12a 含酚羟基和烯醇 羟基，显酸性。 由于四环素类药物能和钙离子形成络合物，在体内该络合物呈黄色沉积在骨骼和牙齿 上，对小儿服用会发生牙齿变黄色，引起牙齿持久着色，被称为“四环素牙”，孕妇服用后其 产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。 该性质也表明四环素类抗生素不能和含金属离子的药物及富含钙、铁等金属离子的食 物，如牛奶等同时服用。 9.氨基糖苷类抗生素的肾毒性和耳毒性及其主要药物； ◆肾毒性：与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤 过排出，对肾产生毒性 ； ◆耳毒性：本类抗生素的另一个较大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆 耳聋，尤其对儿童毒性更大。 ①链霉素 ； ②卡那霉素；③庆大霉素； ④新霉素； ⑤ 巴龙霉素；⑥ 核糖霉素等 10.大环内酯类抗生素主要药物； 红霉素，麦迪霉素，螺旋霉素 红霉素是一个 14 元大环内酯，是由红霉内酯环（Erythronolids）和两分子糖结合的碱 性苷，3 位是克拉定糖（Cladinose），5 位是脱氧氨基糖（Desosamine，德糖胺）。 ▲可与酸成盐，其盐易溶于水。 ▲在中性或微碱性水溶液中稳定，pH 6 以下易破坏。 降解反应使红霉素失去抗菌活性。 红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、 淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。红霉素为耐药的 金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。 抗生素分类与代表药物： 20 一、β-内酰胺类 1、 青霉素类： 2、 头孢菌素类 3、 其他类 4、 β-内酰胺酶抑制剂 二、四环素类 盐酸多西环素 三、氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素、核糖霉素 四、大环内酯类 红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素 第二十一章 抗肿瘤药 1. 烷化剂的定义、分类以及每类代表药物的名称；脂肪氮芥和芳香氮芥的烷化机理；代表 药物环磷酰胺； 烷化剂(Alkylating agents)也称生物烷化剂，这类药物在体内能形成缺电子活泼中间体或 其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子(主要是 DNA、也可以是 RNA 或 某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结 合，使 DNA 分子丧失活性或发生断裂。 按化学结构，目前在临床使用的生物烷化剂药物可分为： （1）氮芥类：芥子气、环磷酰胺* 脂肪氮芥（SN2），芳香氮芥（SN1），氨基酸氮芥及多肽氮芥，杂环氮芥等； （2）乙撑亚胺类；丝裂霉素 C （3）甲磺酸酯及多元醇类；白消安、二溴卫矛醇、脱水卫矛醇 （4）亚硝基脲类；卡莫司汀 （5) 三氮烯咪唑类和肼类等； 脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取代反应(SN2)，反应速率取决于烷化剂和亲核中心 的浓度。 芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机 制也发生了改变 。其烷化历程一般是单分子的亲核取代反应(SN1)，反应速率取决于烷化剂 的浓度。 O H N PN Cl Cl O H2O 环磷酰胺 前药 氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 稳定性 环磷酰胺水溶液不稳定，遇热更易分解。其水溶液(2%)在 pH 4.0～6.0 时，磷酰胺基不 稳定，易水解脱氯，形成水不溶物而产生浑浊。加热时更易分解，而失去生物烷化作用。故 应在溶解后短期内使用。 21 代谢 环磷酰胺为生物前体药物，已证明是临床上最常用的毒性较低的细胞毒类抗癌药。它本 身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷 基化活性。 作用特点： 选择性高，毒性低。 + 酶 O H N PN Cl Cl O O H N PN Cl Cl O ◆首先在肝脏被氧化生成 4-羟基环磷酰胺。 4-羟基环磷酰胺可以进一步通过下面两种代 谢途径： OH ◆在正常组织中，经过酶促反应，4-羟基环 磷酰胺可转化为无毒的代谢物 ，4-酮基环磷 酰胺和羧酸环磷酰胺，随后排除体外； ◆在肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的 酶 ，不能进行上述转化，通过 β－消除（非 酶促反应），4-羟基环磷酰胺经代谢物醛型磷 酰胺最后生成丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮 芥，这三者均为较强的烷化剂，发挥抗肿瘤 作用。 2. 抗代谢物抗肿瘤药的定义、设计原理以及分类；代表药物氟尿嘧啶，阿糖胞苷，巯嘌呤 和甲氨蝶呤； 定义： 通过抑制 DNA 合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤 细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢物的设计原理： ①抗代谢物的结构与代谢物很相似，代谢物的结构作细微的改变（利用生物电子 等排原理），得到代谢拮抗物（抗代谢物）。 F 或 CH3 代替 H S 或 CH2 代替 O NH2 或 SH 代替 OH ②代替正常代谢物参与生化反应，掺入到 DNA 或 RNA 中，形成假的非功能生 物大分子，导致细胞死亡，称为致死合成（Lethal synthesis ）。 常用的抗代谢药物可分为 1.嘧啶拮抗物 尿嘧啶衍生物如氟尿嘧啶 胞嘧啶衍生物如阿糖胞苷 2.嘌呤拮抗物如巯嘌呤 3.叶酸拮抗物甲氨碟呤 O H N PN Cl Cl O O O PN Cl Cl O NH2 H O O NH2 PN Cl Cl O OH O O- NH2 PN Cl Cl O H2C H O β 正常组织 正常组织 磷酰氮芥 丙烯醛 肝脏 4-羟基环磷酰胺 4-酮基环磷酰胺 醛型环磷酰胺 非酶途径醛脱氢酶 羧基环磷酰胺 肿瘤 NH Cl Cl 去甲氮芥 －消除 22