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不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展

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不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展 2013-04-18|Volume 21|Issue 11|WCJD|www.wjgnet.com Key Words: Mesenchymal stem cells; Liver diseas- es; Bone marrow; Umbilical cord blood; Umbilical cord Xue HL, Zeng WZ. Advances in the use of mesenchymal stem cells derived from different origins for the treat...
不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展
2013-04-18|Volume 21|Issue 11|WCJD|www.wjgnet.com Key Words: Mesenchymal stem cells; Liver diseas- es; Bone marrow; Umbilical cord blood; Umbilical cord Xue HL, Zeng WZ. Advances in the use of mesenchymal stem cells derived from different origins for the treatment of liver diseases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(11): 990-995 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/21/990.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v21.i11.990 摘要 肝脏疾病是临床的常见病、多发病, 在我国无 论是相对发病率还是绝对病例数, 肝脏疾病 患者均居世界首位, 是严重危害健康和耗费社 会资源的主要疾病之一. 近年来, 国内外有关 干细胞治疗慢性肝病的研究成果令人鼓舞, 显 示了勃勃生机. 间充质干细胞是来源于发育早 期中胚层的一类多能干细胞, 研究证明他不仅 存在于骨髓中, 也存在于其他一些组织与器官 的间质中, 如外周血、脐血、松质骨、脂肪 组织、滑膜和脐带等. 本文就骨髓间充质干细 胞、脐血间充质干细胞以及脐带间充质干细 胞在治疗肝脏疾病方面的研究作一综述. © 2013年版权归Baishideng所有. 关键词: 间充质干细胞; 肝脏疾病; 骨髓; 脐血; 脐带 核心提示: 间充质干细胞具有向肝细胞分化的潜 能, 脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchy- mal stem cells, UCMSCs)作为间充质干细胞的新 生代表, 具有其他间充质干细胞不可比拟的优势, UCMSCs有望成为肝病治疗领域极具有潜力的种 子细胞, 拥有广阔的应用前景. 薛红利, 曾维政. 不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的 研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(11): 990-995 URL: http://www.wjgnet.com/1009-3079/21/990.asp DOI: http:// dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i11.990 0 引言 肝脏疾病是临床的常见病、多发病, 在我国无 论是相对发病率还是绝对病例数, 肝脏疾病患 薛红利, 曾维政, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科 四川省成都市 610083 薛红利, 硕士, 主要从事慢性肝病的诊断与治疗. 作者贡献分布: 本文综述由薛红利完成; 由曾维政审校. 通讯作者: 曾维政, 教授, 主任医师, 610083, 四川省成都市蓉都 大道天回路270号, 中国人民解放军成都军区总医院消化内科. zengweizheng@163.com 电话: 028-86571145 收稿日期: 2013-01-16 修回日期: 2013-02-25 接受日期: 2013-03-14 在线出版日期: 2013-04-18 Advances in the use of mesenchymal stem cells derived from different origins for the treatment of liver diseases Hong-Li Xue, Wei-Zheng Zeng Hong-Li Xue, Wei-Zheng Zeng, Department of Gastro- enterology, Chengdu Military General Hospital, Chengdu 610083, Sichuan Province, China Correspondence to: Wei-Zheng Zeng, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, Chengdu Mili- tary General Hospital, Chengdu 610083, Sichuan Province, China. zengweizheng@163.com Received: 2013-01-16 Revised: 2013-02-25 Accepted: 2013-03-14 Published online: 2013-04-18 Abstract Liver diseases are common and frequent diseases that seriously affect human health and consume social resources. Both the absolute number of patients with liver diseases and their relative incidence in China are the highest in the world. In recent years, encouraging achievements have been achieved in stem cell therapy of chronic liver diseases both in China and abroad. Mesenchymal stem cells are a kind of pluripotent stem cells de- rived from the mesoderm. They exist not only in the bone marrow but also in other tissues, such as peripheral blood, umbilical cord blood, spongy bone, adipose tissue, synovium, and umbilical cord. In this article we review recent advances in the use of bone marrow mesenchymal stem cells, umbilical cord blood mesenchymal stem cells and umbilical cord mesenchymal stem cells for the treatment of liver diseases. © 2013 Baishideng. All rights reserved. wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2013年4月18日; 21(11): 990-995 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 文献综述 REVIEW 不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展 薛红利, 曾维政 ® ■背景资料 肝纤维化及终末 期肝脏疾病的治 疗缺乏特效药物 和手段, 积极探索 新的治疗手段是 亟待解决的问题, 也是目前肝病领 域的热点和难点. 近年来, 干细胞研 究在生物医学领 域取得丰硕成果, 为肝脏疾病的治 疗提供新的契机. ■同行评议者 朱 传 武 , 主 任 医 师, 江苏省苏州市 第五人民医院传 染科 薛红利, 等. 不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展 991 2013-04-18|Volume 21|Issue 11|WCJD|www.wjgnet.com ■研发前沿 来源不同的间充 质干细胞的生物 学特性、分化能 力等具有一定的 差 异 , 如 何 选 择 干细胞使其可以 归巢至靶器官并 发挥治疗作用成 为研究的重点. 者均居世界首位, 是严重危害健康和耗费社会 资源的主要疾病之一. 内科治疗各种终末期肝 病并无有效药物, 主要有肝脏移植、肝细胞移 植和干细胞移植等方法, 但都面临着供体来源 困难和免疫排斥等问题, 极大限制了临床发展. 原位肝移植(orthotopic liver transplantation, OLT) 虽然是有效的治疗手段, 但由于供体不足、风 险较高、免疫排斥、耗资巨大等问题难以广泛 开展. 因此寻找OLT的替代疗法尤为迫切. 近年 来, 国内外有关干细胞治疗慢性肝病的研究成 果令人鼓舞, 显示了勃勃生机. 间充质干细胞 (mesenchymal stem cells, MSCs)是来源于发育早 期中胚层的一类多能干细胞, 在1966年首先由 Fridenshteĭn等[1]从骨髓中发现, 以后的研究证明 MSCs不仅存在于骨髓中, 也存在于其他一些组 织与器官的间质中[2-6], 如外周血、脐血、松质 骨、脂肪组织、滑膜和脐带等. 本文就目前研 究较多的骨髓间充质干细胞(bone marrow mes- enchymal stem cells, BMSCs)、脐血间充质干细 胞(umbilical cord blood mesenchymal stem cells, UCBMSCs)以及脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells, UCMSCs)在治疗肝 病方面的研究作一综述. 1 骨髓间充质干细胞在肝病治疗中研究 1999年, Petersen等[7]首先开展了骨髓来源的干 细胞是否具有肝细胞分化潜能的实验研究. 迄 今, 已建立了多个体内外诱导BMSCs分化肝细 胞的技术体系, 并且亦有多家医院使用BMSCs 治疗肝病. 1.1 实验研究 体外关于BMSCs分化为肝细胞的 研究较多, 很多研究通过在培养基中加入不同 的细胞因子组合体外培养[8,9]如肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor, HGF)和表皮细胞生长 因子(epidermal growth factor, EGF), HGF和抑 瘤素M(oncostatin M, OSM), 成纤维细胞生长因 子(fibroblast growth factor, FGF)和OSM, FGF-4 以及干细胞因子(stem cells factor, SCF)等, 发现 BMSCs可向有功能的肝细胞分化, 并具有合成 白蛋白、尿素, 储存糖原等的功能. 亦有将基因 修饰的BMSCs诱导分化为肝细胞的研究[10]. 同 时, 国内外许多学者建立肝纤维化或肝硬化的 动物模型, 通过不同方式将BMSCs细胞移植入 动物体内, 证实BMSCs可分化为具有功能的肝 细胞, 促进肝脏的再生[11,12]. Cho等[13]发现用同种 异基因小鼠骨髓中的MSCs, 比用骨髓中其他细 胞(如造血干细胞)具有更大的潜能修复受损的 肝组织、改善肝功能. 但更多的研究结果否定 了上述观点, 多数实验仅发现极低比例的MSCs 转化为少量肝细胞或并未找到MSCs分化的肝 细胞, 绝大部分向肝星状细胞和肌成纤维细胞 分化, 反而促进肝纤维化的进程[14]. 也有学者认 为, 移植的BMSCs在体内低营养条件下较难存 活; 单纯BMSCs移植可因其非特异性的免疫抑 制而加重体内炎症反应, 增加机体感染机会, 使 得移植失败甚至引发其他免疫疾病. Fang等[15] 发现BMSCs的移植未能有效抑制四氯化碳诱导 肝纤维化中晚期小鼠模型的纤维化进展; 周伟 等[16]研究的结果显示BMSCs移植可加重四氯化 碳诱导大鼠肝纤维化, BMSCs通过上调TGF-β/ Smad信号传导通路的TGFβ1和Smad3的表达促 进肝纤维化的进展. 目前BMSCs联合基因治疗成为研究的热点, 在体外对BMSCs导入目的基因后再进行移植, 可使目的基因有效并持久表达, 诱导BMSCs向 肝细胞分化, 充分发挥BMSCs改善肝纤维化的 有益作用, 避开甚至抑制其加重肝纤维化损害 的作用, 比简单的移植BMSCs效果更好[17]. 1.2 临床研究 在临床上, 国内外已有多家医院将 BMSCs细胞通过不同的方式移植入肝硬化患者 体内. Guo、EI-Ansary、Terai、Nikeghbalian、 Sharma等 [18-22]都应用自体骨髓干细胞治疗终 末期肝病, 经治疗后患者肝功能有一定的改善. Peng等[23]经自体BMSCs移植治疗乙型肝炎引起 的肝衰竭患者53例, 短期疗效患者肝功能指标 有明显改善, 但是长期观察192 wk, 治疗后患者 的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)发生 率一级死亡率与对照组并无统计学差异. 目前 关于MSCs治疗肝硬化的研究, 大多处于临床前 研究阶段, 且缺乏更长时间的随访, 故其改善肝 脏纤维化情况不明, 因此需要更大规模的随机 研究及更长时间的随访以观察其确切疗效. 2 脐血间充质干细胞在肝病治疗中的研究 早在2000年, Erices等[24]从脐血中分离获得表达 多种间充质祖细胞相关抗原的细胞, 呈成纤维 细胞样, PAS(periodic acid-schiff stain)染色阳性, 此类细胞即为UCBMSCs. 2.1 实验研究 目前UCBMSCs向肝细胞的分化 研究时间较短, 主要是应用细胞因子进行体外 诱导分化[25-27], 如HGF、FGF、aFGF、SCF、 O S M、白血病抑制因子等多种成分诱导分化 992 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2013年4月18日 第21卷 第11期 2013-04-18|Volume 21|Issue 11|WCJD|www.wjgnet.com ■相关报道 Peng等经自体骨 髓间充质干细胞 移植治疗肝衰竭 患者53例; 杨宏利 等通过脐血干细 胞移植治疗失代 偿期肝硬化患者 86例 ; Bahk等经 UCMSCs治疗终 末期肝硬化患者 51例. 短期疗效均 可改善患者肝功 能, 提高患者生活 质量. 为有功能的肝细胞. Jung等[28]将UCBMSCs移植 入四氯化碳所致肝损伤鼠体内, 证实UCBMSCs 能提高损伤鼠肝脏功能的改善 , 缓解肝纤维 化; Shi等[29]的研究发现UCBMSCs移植可以显 著提高急性重型肝炎大鼠的生存率, 其机制可 能与UCBMSCs细胞转化为肝细胞样细胞相关. Sharma等[30]研究提示UCBMSCs移植入裸鼠体 内后增殖并分化为肝样细胞的潜能优于BMSCs. 2.2 临床研究 国内关于脐血干细胞用于临床治 疗肝硬化的报道较少, 而国外并无相关报道. 国 内杨宏丽等[31]通过脐血干细胞移植治疗失代偿 期肝硬化患者86例, 脐血干细胞移植治疗可有 效修复肝损伤、改善肝功能, 提高患者的生存 质量. 国内亦有其他医院如兰州军区总医院[32] 使用脐血干细胞移植治疗肝硬化, 结果均提示 有一定的治疗作用. 杜永国等[33]经肝动脉行脐血 干细胞移植治疗重症肝炎10例, 结果证实脐血 干细胞肝内移植治疗重症肝炎可显著改善患者 肝脏合成功能, 短期疗效肯定, 且较为安全. 目 前, 仍需大量的实验及临床研究来证实脐血干 细胞治疗肝病的疗效, 下一步的重点应集中在 UCBMSCs向肝细胞分化的体内研究, 特别是在 体内诱导为大量有功能的肝细胞方面, 这样才 能给肝功能衰竭的患者带来福音. 3 脐带间充质干细胞在肝病治疗中的研究 脐带中富含造血、间充质、神经及内皮等多种 干/祖细胞, 从华尔通氏胶分离得到的基质细胞 即为UCMSCs[34]. 研究证明人UCMSCs体外可以 分化为脂肪细胞、软骨细胞、骨细胞、心肌细 胞、骨骼肌细胞、神经元/神经胶质前体细胞、 多巴胺能神经元、内皮细胞, 还能分化为肝细 胞[35,36]. 国内外有许多学者对UCMSCs在治疗肝 病方面进行了研究. 3.1 实验研究 在体外将UCMSCs分化为肝细胞 的研究较多[37-39], 多集中在使用各种细胞因子如 HGF、OSM等方面, 均证实UCMSCs具有向肝 细胞分化的潜能. 国内外学者分别通过不同途 径将UCMSCs移植入动物体内进行研究, 结果均 提示人UCMSCs可促进损伤肝脏的修复, 对肝脏 损伤或肝纤维化有一定的治疗效果[40-42]. 3.2 临床应用 在临床上, 国内有多家医院使用 UCMSCs治疗终末期肝硬化, 如何晶等[43]通过 肝动脉移植UCMSCs治疗终末期肝硬化患者26 例, 结果显示UCMSCs移植可改善患者的肝纤维 化程度. 金旭鹏等[44]通过静脉推注UCMSCs治疗 失代偿期肝硬化24例, 结果提示UCMSCs移植可 显著改善失代偿期肝硬化患者肝功能及临床症 状, 并能促进肝脏修复. 而国外仅见一篇文献报 道, Bahk等[45]经UCMSCs治疗终末期肝硬化患者 51例, 其中46例为Child-Pugh C级、5例为Child- Pugh B级, 治疗后患者肝功能有所改善, 生活质 量有一定提高, 而且其中两例患者生存时间已 经超过5年. 目前国际上已批准多款干细胞产品上市, 美 国FDA 2例, 韩国KFDA 3例, 欧洲EMA、澳洲 TGA、加拿大Health Canada各1例, 但主要用于 骨组织修复、GVHD、Crohn病及心肌梗死的治 疗. 间充质干细胞能否作为药物或干细胞产品 用于肝脏疾病的治疗还有待于进一步研究. 而 UCMSCs取材方便, 来源广泛, 易于采集, 不受伦 理、道德及法律方面的限制, 且脐带中的干/祖 细胞较成人骨髓中的干/祖细胞更原始, 有更强 的增殖分化能力, 展示了较好的临床应用前景. 4 结论 4.1 组织来源不同的间充质干细胞均有向肝细 胞分化的潜能 目前对于骨髓源性的间充质干细 胞研究较多, 亦有文献对不同来源的MSCs进行 比较. 从相关研究可以推测组织来源不同的间 充质干细胞的特性在不同种属间表现出分化能 力、增殖特性等方面的差异[35,46-49]. 虽然分化能 力有一定的差异, 但相关文献均提示间充质干 细胞具有向肝细胞分化的潜能. 4.2 UCMSCs具有诸多优点有望成为肝病治疗中 理想的种子细胞 由于BMSCs对患者有创伤且所 得细胞数量有限, 限制了他的使用; UCBMSCs 所获细胞来源于胎儿脐血, 涉及伦理学的问题, 目前对于他的应用一直是有争议的, 且所获细 胞数量较少, 受时间限制等问题需要考虑; UC- MSCs作为一种具有多能干细胞特点的细胞, 不 但能够成为骨髓MSCs等理想替代物, 而且具有 更大的应用潜能. 因为: (1)脐带有更充足的来源, 收集容易, 对供者无任何损伤, 不受任何伦理及 法律限制; (2)脐带受胎盘屏障的保护, 其成分被 病毒、细菌污染的概率低; (3)UCMSCs的免疫 源性更低, 能耐受更大限度上的HLA配型不符; (4)脐带包含丰富的干细胞; (5)UCMSCs体外倍 增时间短, 克隆形成率高, 扩增能力强; (6)收集 的UCMSCs不仅可做异基因移植的供体, 而且还 可将之低温保存数十年, 用于自体移植治疗相 关疾病; (7)UCMSCs移植可以治疗急性移植物 薛红利, 等. 不同来源间充质干细胞在肝病治疗中应用的研究进展 993 2013-04-18|Volume 21|Issue 11|WCJD|www.wjgnet.com ■创新盘点 关于3种间充质干 细胞的研究较多, 但是关于不同来 源的间充质干细 胞在肝病治疗中 的应用比较的报 道较少, 本文重点 在于通过比较得 出脐带间充质干 细胞在治疗肝病 中的优势和价值. 抗宿主病[50,51]. 因此, UCMSCs作为间充质干细胞的新生代 表, 具有其他间充质干细胞不可比拟的优势, 在 进一步完善UCMSCs分化研究和应用机制研究 的基础上, UCMSCs必将成为肝病治疗中理想的 种子细胞之一并会拥有更广阔的应用前景. 我 们相信, 随着研究的不断深入, UCMSCs有望成 为肝病治疗领域极具有潜力的种子细胞. 5 参考文献 1 Fridenshteĭn AIa, Piatetskiĭ-Shapiro II, Petrakova KV. 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