5%痢菌净溶液剂的工艺筛选

设计5%痢菌净溶液剂的工艺筛选及质量评定 一、原料性质: 痢菌净,又名乙酰甲喹、美喹多司 、甲喹多 化学名称：2-甲基-3-（乙酰基）喹恶啉-1.4－二氧化物 分子式：C11H10O3N2 分子量：218.22 性状：本品为鲜黄色结晶或黄色粉末，无臭、味微苦，遇日光及高温色渐变深。溶于氯仿、苯、丙酮，微溶于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚和水。溶点：1520C-1560C，熔融同时分解。熔点：2070C-2130C。乙酰甲喹比较耐热,不耐光，需用棕色瓶装溶液。 二、工艺一： 1.1 原料：乙酰甲喹（纯度98.6%痢菌净）5g 1.2 溶媒 ：苯甲醇12.0mL、乙醇(95%) 35.0mL、乙醇胺适量 1.3 溶液配制： 将精密称取1050C干燥至恒重的痢菌净5g,用苯甲醇湿润或溶解痢菌净,然后热乙醇(40~60℃)溶解,待溶解完全后加注射用水至预定制备体积100mL,用乙醇胺调PH至9.8.通N2,灌封,灭菌,避光保存15天后,灯检。 1.4 含量测定,按照分光光度法测定(381nm)[1]进行。 工艺二： 2.1仪器TG328B型电光分析天平,752-C型分光光度计,岛津UV-260型分光光度计,25型酸度计,恒温水浴锅,常规玻璃器具等。 2.2试剂及药品 : 纯度98.6%痢菌净50g 、氯仿、苯、丙酮及助溶性辅料,二蒸馏注射用水 二甲基甲酰胺、盐酸、甲醇均为分析纯等。 注射液试制设备圆盘形板式压滤器微孔滤膜(直径0.45μm)、贮液瓶、真空泵、烘干箱、100ml注射剂瓶、洗瓶机、压盖机等。 2.3溶液配制：按照处方所示量精密称取辅料,加入800ml注射用水中,搅拌使完全溶解，精密称取1050C干燥至恒重的痢菌净50g，分次加入辅料溶液中，搅拌使其完全溶解，将溶液移至1000mL棕色容量瓶中,定容至刻度,充分混匀,再转移至贮液瓶,加适量活性炭,经微孔滤膜过滤后分装压盖100ml/瓶,置1000C流通蒸气中灭菌30min即得。 工艺三： 3.1试剂及药品：纯度98.6%痢菌净5g、助溶剂(丙酮、氯仿)适量、亚硫酸氢钠、依地酸二钠 、注射用水。 3.2溶液配制：取助溶剂加入 80mL 注射用水，搅拌使完全溶解后，加入亚硫酸钠、依地酸二钠（先用适量热注射用水溶解）搅拌均匀后，加入痢菌净，分次加入溶液中，搅拌使其完全溶解后，分次加注射用水至全量100mL,混匀，过滤，即得。 三、质量评定： 1.1分光光度法测痢菌净的含量 精密量取样品2.5ml(相当于痢菌净50mg)，置250ml棕色容量瓶中，加入二甲基甲酰胺5ml，盐酸液(0.1mol/l)30ml，振摇使混匀，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，精密吸取此溶液5ml，置于100ml棕色容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，另精密称取1050C干燥至恒重的痢菌净原料药物对照品50mg，置于250mL棕色容量瓶中，加入二甲基甲酰胺5ml，以下操作同上。按照《中国兽药典》分光光度法[2]于381±1nm处测定吸收度，根据二者吸收度比值计算含量。 1.2 比色法测定痢菌净的含量 1.2.1、参照样溶液的制备精确称取痢菌净注射液5.0g，加适量水杨酸钠(助溶剂)于50mL蒸馏水中(水温600C)。搅拌至全溶，冷至室温后，移入100 mL容量瓶中，稀释至刻度，摇匀。测定时，准确吸取此液5 mL于50 mL溶量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀。 1.2.2、分析样溶液的制备精确吸取痢菌净注射液一定量，加蒸馏水稀释，使其含量约为5 mg/ mL. 1.2.3、测定方法精确吸取参照样稀释液与分析样稀释液各1 mL于两只容量瓶中，各加2- 4一二硝其苯肼溶液2.5 mL,摇匀后置沸水浴中10 min，取出冷却至室温后，再各加0.5 mol / L的氢氧化钠溶液10 mL，充分混匀，5 min后，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀(同时作空白试验)。静置10 min后，以空白调“零点”，于520 nm波长处(或绿色滤光板)比色测定。 2、水分测定： 精密称取供试品适量〔约消耗费休氏试液1--5m1)，除另有规定外，溶剂为甲醇，用水分测定仪直接测定;或将供试品置干燥的具塞玻瓶中，加溶剂 2-5ml，在不断振摇(或搅拌)用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法指示终点;另作空自试验，按下式计算。供试品中水分含量%=(A一B)F/W*100 式中：A为供试品所消耗费休氏试液的容积.ml; B为空自听消耗费休氏试液的容积.ml ; F为每lml费休氏试液相当于水的重量.mg; W为供试品的重量.mg 3、辅料、样品及痢菌净原料药物图像扫描分别对辅料、样品及痢菌净原料药物按照上述含量测定方法稀释后.在200一 400n m范围内进行图像扫描。 4、2%痢菌净注射液样品的热稳定性试验按照热稳定性加速试验方法[3]试验。 5、2%痢菌净注射液样品的pH值检查照实验#操作#pH值测定法[4]检查。 四、分析比较:从以上三种工艺中,认为第一种工艺比较简便易行： 1、制备过程简便，易操作。2、辅料品种少，来源广，经济实惠。 3、质量评定过程也比较简单。 六、注意事项： 1、先将痢菌净充分研细，以利于溶解迅速。 2、注意处方药物加入的先后顺序。 3、加热时，注意温度范围的控制，以免药物变性。 4、复合助溶媒的选择：4.1、安全无毒,无刺激性；4.2、其中一个溶剂为亲水性,另一(或多个) 个溶剂为疏水性或亲水性差；4.3、复合溶媒中各溶剂能互溶；4.4、溶剂来源广,价廉。 备注：[1] 中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药.(一部,1992年版).北京:中国农业出版社,1~2,附16 [2]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典.1990年版一部.，北京:农业出版社.1991. 附录64- 87.凡例1-3 [3].奚念朱.药剂学.北京:人民卫生出版社.1995 [4].中国兽药监察所.实验操作规程.1998, 86- 88 附一： 痢菌净在几种溶剂中的溶解性 溶剂 溶剂量（mL） 痢菌净（G） 溶解性 注射用水 100 0.5 全溶解 注射用水 100 1 不全溶解 氯仿 1 0.1 全溶解 苯 4 0.1 全溶解 丙酮 4 0.1 全溶解 注射用水加辅料 100 5 全溶解 附表二： 制备痢菌净溶液所用溶剂的最低量制剂规格(V/V,%) 溶剂 0.5% 5% 乙醇 - 35.0 苯甲醇 0.1 12.0