盐酸帕罗西汀的合成 2006

, .IJ, ..J”、”乙0尸.IL工esesJ Chi n e se Jou m a l o f N e w D ru 户 2 00 6 , V o l· 1 5 No · 1 1 用相似因子法 (乓)评价释放度差异 , 其结果在 50 一 10 0 之间 ,从生物等效性角度考虑 , 可 以认为制 剂具有相似的体外释放度【’3 。 结果表明 , 叫噪美辛 缓释小丸经高温 、高湿 、光照实验后 , 释放速度没有 显著变化 ,应用国产 ECD 制备的小丸 , 其缓释性能 对温度 、湿度和光照稳定性好 。 致谢 : 天津爱勒易药用辅料有限公司对本实验提供 大力协助 。 [作者简介 ] 郭红 ( 19 82 一 ) , 女 , 硕士研究生 , 主要从事药 物新剂型研 制。 联系电话 : ( 02 2 ) 2 300 6579 , 1375 22 27 0“ , E 一 m a il: ho n ‘沙2 1@ 163 . e o m 。 【4 〕 [7〕 ”...J 1 .J R9 ”..Lrwe‘, 考 文 献 【l〕 L IPPOLD B H , SU竹E R B K , L IPPOLD B C . Para m e te rs c o n tro l- lin ‘ d ru g re le姗 玩m p e lle ts e o a t ed w ith a qu eo u s e th yl e e llu lo 叱 d i叩 e rs io n [ J] . In 忿JPh a , , 19 89 , 5 4 ( 8 ) : 15 一 2 5 . 【2〕 丁劲松 , 闻军 . 乳胶/ 假乳胶水性包衣技术在药剂学中的应用 【J] . 华西药学杂志 , 200 3 , 一s (5 ) : 3 4 9 一 35 2 . [ 3 ] LIU QF , z H OU LL . s tu d y o f s tab iliyt o n e o n tro lled re le o e p e lle 切 中国新药杂志2 0 06 年第 ls 卷第 11 期 o f G i n k g o lid e s [ J ] . Ch in Tra d i t Pa 名M e d . 2创) 4 . 2 6 ( 5 ) : 34 9 - 3 5 6 . HO HO , W ANG HY , SHE N MT . Th e e v目u a tio n of 脚 n u la *e d ex ip ie n ts “ m atri x m a te ri al fo r e o n tro lle d d e liv e 叮 o f e a pto p ri l【J〕. J Co n ‘ro 陇d R。如 , , , 19 9 7 , 4 9 ( 12 ) : 2 4 3 一 25 1 . 陈挺 , 陈庆华 . 乙基纤维亥水性包衣技术 n . 热处理对衣膜性 质的影响【J〕. 中国医药工业杂志 . 2。以〕, 3 1 (7) : 29 8 一 30 2 . S IE PMA NN J , PAE R ATAK U L O , BO DM E I ER R . Mod e li n g Pla e - t ie ie r u p ta k e in aq u e o u o p o lym e r d isp e o io n 。 [ Jl , 加 J Ph a。 , 19 9 8 , 16 5 ( 5 ) : 19 1 一 2 0() . V E CCH I O C , FA B I AN I F , SANG ALLI ME , 已 a l. E v a lu a tio n o f tim e 一 te m Pe ra tU re para m e te r e ffe e ts o n t he s tru e tu ral e ha ra e te n s - t ie s o f 6 lm o o b ta in e d by aq u e o u o po lym e ri e d is伴rs io n s CJ〕. D r “g D , 了耐 Pha , , 19 9 7 , 23 (4 ) : 34 5 一 3 4 9 . 陈燕忠 , 张钧寿. 乙基纤维索胶乳的制备及其评价【J ] . 中国药 科大学学报 , 19 9 8 , 2 9 (2 ) : 10 9一 1 . 丁雪鹰 , 高申 ,缪春辉 , 等 . 水分散体包衣制备奥昔布宁渗透泵 片〔J] . 中国药学杂志 , 200 5 , 4 0 (3 ) : 200 一 2 0 2 . 编辑 :周卓/ 接受 日期 : 2砚洲拓 一 0 1 一 18 盐酸帕罗西汀的合成 修文华 ’ , 吕庆淮 ’ , 昊忠联 , ( 1 临沂师范学院化学系 , 临沂 2 7 6 0 0 5 ; 2 华南理工 大学聚合物光电材料与器件研究所 , 广州 51 0 6 4 0 ) [摘要』 目的 : 合成盐酸帕罗西汀 。 : 以( 土 ) 一tra o 4 一 ( 4 一氛苯基 ) 一3 一经甲墓 一1 一 甲基呱吮为原料经手性拆 分 、附化 、醚化 、 甲院化 、水解 5 步反应合成 ( 一) 一盆酸帕罗西汀。 结果 : 合成了帕罗西汀 , 总收率 41 . 2 % 。 结论 : 本方 法可 以方便地合成帕罗西汀 , 操作简便 , 提高了收率 , 缩短了反应时间。 【关抽询」 ( 一 ) 一盐酸帕罗西汀 ; ( 一 ) 一N 一甲墓帕罗西汀 ; 氛甲酸苯醋 ; 药物合成 [ 中圈分类号 ] R g 14 . 5 : R 97 1 . 43 [文献标识码 ] A [文章绪号 ] 100 3 一 3734 ( 2 (X) 6 ) 1 1 一 0 88 6 一 03 Syn th e sis o f (小Pa r o x e ti n e hyd r o e hlo r id e x IU W e n 一 hu a ’ , LU Qi n g 一 h u a i ’ , w u z ho n g 一 lia n , ( I D 印a 雌。e n t of Ch em is :叮 , Li叮1 No nn a l Un 俪 rs i仃 , L i nyi 2 7 6 0 0 5 , Ch i n a ; Z lnS : i‘u : e of Po ly爪e r 卯toe le ct ro n ic Ma te ri a肠 a nd 刀, 交“ , So u th Ch ina Un 沁rs i妙 of Te c hno lo群 , ‘“a御乒ho “ 5 1仪抖0 , Ch ina ) 【A bst r a e t ] o bj e e ti v e : T o syn th e s i z e p aro x e ti n e hyd r o e hl o rid e . M e th o d s : p a ro x e ti n e hyd ro e hlo - ri d e w a s p re p are d fro m ( 土 ) 一 rra o 4 一 (4 一 fl u o ro phe n yl)一h yd ro x ym e thyl小m e thyl p ip e ri d i n e a s a s ta rt in g m a t e ri al v ia 6 v e s te p s i n e lu d in g e hira l se p a ra ti o n , e s le ri fi e a ti o n , e th e ri fi e a tio n , m e thyl a e yla ti o n a n d h y - d r o lys is . R e su lts : T h e to ta l yi e ld o f Pa ro x e ti n e w a s 4 1 . 2% . C o n e lus io n : T h e e a s ily m a n ip u la t e d a n d r e - liab le Pro e e d u re to syn the s i z e p a r o x e ti n e 15 a tta in a ble . [ K e y w o r d s ] ( 一 ) 一 p aro x e ti n e hyd ro e hlo ri d e ; ( 一 ) 一 N 一 m e th ylp a ro x e t in e ; phe n yl e hlo ro fo rm a te ; d ru g syn the s is 一 8 8 6 一 C hin e s e 屯o u rn a l o f N e w D ru g s 20 0 6 , v o l. 15 N o · 1 1 盐酸帕罗西汀(p a r o x e tin e hydro ehlo rid e , l )为强 力 、高效选择性中枢神经 5 一H T 再摄取抑制剂 , 通过 抑制 5 一HT 主动转运 , 增高突触间隙 5 一H T 浓度 , 加 强 5 一H T 能神经传导而发挥抗抑郁作用 , 对 去 甲肾 上腺素和多巴胺再摄取的影响极小 。 它和毒荤碱受 体 、 a 一肾上腺素受体 、p 一肾上腺素受体 、多巴胺 D : 受 体 、组胺 H , 受体 、 5 一HT Z 受体几乎没有亲和性 , 因此 中枢和植物神经系统的不 良反应较少 , 可用于各种 类型的抑郁症 , 起效快 、耐受性好〔” 〕。 中国新药杂志 2006 年第 ” 攀第 11 期 本研究在文献【3 一 51 的基础上 ,进行了相应的工 艺改进 , 以 ( 土 )一‘ra ns 礴 一(4 一氟苯基 )一经甲基 ·卜甲 基呢吮 (2 )为原料 , 经手性拆分得到(一) 一异构体 3 , 与对 甲苯磺酞氯和芝麻酚反应合成 N 一甲墓帕罗西 汀 (5 ) , 由于 5 上的 N 一甲基难以直接脱除 , 本实验采 用间接脱甲基的方法 :氛甲酸苯酷 (CI C 0 0 Ph )与 S 反应 , 在 N 上引人苯氧甲酞基 , 然后将其水解脱除 合成 1 , 反应 4 h , 收率 8 0 % , H PLC 含量大于 9 9 % , 产品经 ’H N M R 确定结构 , 具体合成路线见图 l 。 「父尹一 「心 lIl. 厂入N一_ 。丫飞. , 厂六叫一《士卜留胭朋 2 二户反和cofy熟 实验部分 ( 一 ) 一盐酸帕罗西汀的合成路线 层 , CH ZC1 2 萃取 ,合并有机层 , 旋转蒸除溶剂得黄色固 体 , 2 一丁醇重结晶 ,真空干燥得白色固体 4 , 称重 33 9 , 收 1 (小tra ns ·4- (4- 报 苯基 )一轻 甲基小甲基 呢 吮 (3 )的拆分 2 5 0 m L 三颈瓶中加 人丙酮 ( 10 0 m L )和二 一 (对 甲苯酞基 )一乙一酒石 酸 (22 9 , 0 . 0 57 m ol )常温下搅拌 至溶解 ; 另取一烧杯加入 2 (10 9 , 0 . 0 4 5 m o l)和丙酮 (80 m L ) 、纯水(4 m L) 搅拌至溶解 , 直接倒人反应瓶 中反应 l h , 抽滤 、丙酮洗涤 , 干燥得固体盐 1 1 9 。 母 液中回收 ( + )异构体 。 上述 固体盐加至反应瓶中 , 加纯水和二抓甲烷 (C H Z C 1 2 )搅拌 ,滴加 15 % 氢氧化钠溶液 , 调节 pH 值 至 10 , 分液 、收集有机层 ,旋转蒸除溶剂得油状物 , 加 入正 己烷析 出 白色 固体 , 真空 干燥 得产物 3 , 称重 3 . 5 9 , 收率 70 % , 熔点 (m p )100 一 103 ℃ , 比旋光度 [ a 蹭 二 一 3 4 . 5 0 (e 二 l , 甲醇 ) [ 文献〔‘了 : 〔a 猎 二 - 3 5 “ (。 二 l , 甲醇 ) ] 。 ’H NM R (4 0 0 M H z , CD C I, )6 : 1 . 80 (m , Z H ) , 2 . 18 (m , ZH ) , 2 . 7 5 ( m , IH ) , 2 . 8 8 ( m , Z H ) , 3 . 10 (m , IH ) , 3 . 4 4 (s , 3 H ) , 6 . 9 5 (q , ZH )7 . 1 5 (m , Z H ) 。 2 《小tra ns 小甲甚 ·4- (4- 奴苯墓 )一甲基成酸葫基 呢吮《4 )的合成 5 0 0 m L 三颈瓶中加入 3 (2 3 9 , 0 . 1 m o l) , CH ZC12 (l乃 m L)和三乙胺 (13 . 5 9 , 0 . 14 m o l) , 氮气保护下降温 至 O一 5 ℃ , 搅拌下加人对 甲苯磺酞氛 (26 9 , 0 . 14 m ol ) , 反应 Z h ,薄层层析 (TL c )控制终点 。 去掉氮气保 护 ,加人 50 % 氢氧化钠水溶液 (18 m L ) , 充分搅拌 、分 率盯 . 4 % , m p 123 一乃 ℃ , [ a ]瞥二 一妮 . 5 0 (。 = 0 . 0 1 , 甲醇 ) [文献〔‘〕 : m p 12 1 一 l左 ℃ , [ a ] r = 一 4 2 . 9 0 (e 二 0 . 0 1 , 甲醇 ) 1 。 ’H N M R (4 0 0 MH z , e n CI。 ) a : 1 . 6 9 一 2 . 1 6 (m , 6 H ) , 2 . 3 0 (s , 3 H ) , 2 . 4 4 (s , 3 H ) , 2 . 8 2 一 3 . 0 4 (m , ZH ) , 3 . 5 5 (d d , IH ) , 3 . 7 5 (d d , IH ) , 6 . 8 0 一 7 . 0 7 (m , 4 H ) , 7 . 2 2 一 7 . 3 0 ( m , Z H ) , 7 . 6 0 一 7 . 6 5 (m , Z H ) 。 3 (小N 一甲甚帕罗西汀 (5) 的合成 2 5 0 m L 三颈瓶中依次加人 4 (3 2 9 , 0 . 0 8 5 m o l) 、 甲苯(10 0 m L ) 、嗅化四T 基按 (1 9 ) 、芝麻酚(14 9 , 0 . 1 m o l)和 4 7 % 氢氧化钠水溶液 (10 0 m L) 。 搅拌使 其呈乳化状 , 升温 至 60 ℃ 反应 Z h , T LC 测定终点 (石油醚 一乙酸乙醋 , 3 : l ) 。 加 人水 (10 0 m L) , 收集 有机层 , 蒸出甲苯得油状物 , 加入 2 一丁醇析出固体 , 重结晶得 白色针状 晶体 5 , 称重 26 9 , 收率 89 . 1% , m p 10 5 一 1 10 ℃ , 「a ]舍二 一 7 6 . 0 0 (e 二 0 . 0 一, 甲醉 ) [文 献 ‘, 〕: [ a 蹭 二 一 7 5 . 9 0 (。 二 0 . 0 1 , 甲 醉 ) ] 。 , H NM R (4 0 0 M H z , C D C I , ) 8 : 1 . 7 5 一 2 . 10 (m , 4 H ) , 2 . 1 1 一 2 . 2 6 ( m , IH ) , 3 . 15 一 3 . 2 0 ( m , IH ) , 3 . 4 2 (d d , IH ) , 3 . 5 5 (d d , IH ) , 5 . 8 5 (s , Z H ) , 6 . 1 1 (d d , IH ) , 6 . 3 2 (d , IH ) , 6 . 6 0 (d , IH ) , 6 . 9 0 一 7 . 0 1 (m , Z H ) , 7 . 10 一 7 . 1 8 (m , Z H ) 。 4 ( · )一苯权甲陈墓帕罗西汀 《6) 的合成 2 5 0 m L 三颈瓶 中加 人 5 (2 0 9 , 0 . 0 5 8 m o l)和 一 8 8 7 一 c hin e叱 Jo u m al of N e w Dru gs 21洲)6 , v o l. 15 N o . 11 甲苯 (15 0 m L )加热回流 , 滴加抓 甲酸苯醋 (9 9 , 0 . 0 5 8 m o l) , 约 30 m in 滴完 。 回流 1 . s h 后加入三 乙胺 (l m L) 继续回流 30 m in , 减压蒸除甲苯 , 加入 80 m L 正 己烷 , 析出白色结晶 6 , 称重 2 4 . 6 9 , 收率 9 4 . 4 % 。 元 素分析 (CZ。 H 24 FNO , ) , 实测 值 (% ) : C 6 9 . 3 5 , H 5 . 3 3 , 0 1 7 . 8 6 , N 3 . 15 〔理 论值 (% ) : C 6 9 . 4 9 , H 5 . 3 4 , 0 1 7 . 8 2 , N 3 . 12 ] 。 5 (小盐酸帕罗西汀《l) 的合成 5 0 0 m L 三颈瓶中加入 6 (2 0 9 , 0 . 04 4 m o l) 、甲苯 (2 0 0 m L )和氢氧化钾(17 9 , 0 . 3 m o l)升温至 1 10 ℃ 回流 4 h , TLC 监测终点 (石油醚一乙酸 乙醋 , 3 : l ) 。 加水分层 , 收集有机层减压蒸除溶剂得油状物 , 搅拌 下加人 10 % 盐酸有浅棕色固体析出 。 干燥得粗品 13 9 , m p 1 19 一 12 ] ℃ 。 2 一T 醇重结晶 (活性炭脱 中国新药杂志 2(x拓 年第 15 卷第 11 期 色) , 60 ℃ / l m m H g (p ZO S )下真空干燥 , 得带 l/ 2 H 2 0 分子的产品 1 , 为白色晶体 10 . 4 9 , 母液中可回 收 1 . 8 9 产品 , 收率 80 % , H PLC 法测 含量 9 9 % , m p 12 9 一 13 l CC , [ a 片 二 一 8 9 0 (e 二 1 . 1 , 甲醇 )〔文 献 l, 〕: m p 12 3 一 12 4 ℃ , [ a ]犷二 一 5 5 . 6 0 (e 二 l , 甲 醇 )〕。 ’H N M R (4 0 0 MH z , C n C I, ) 6 : 1 . 8 6 (m , ZH ) , 2 . 18 (m , IH ) , 2 . 6 5 (td , IH ) , 2 . 8 1(m , ZH ) , 3 . 2 8 (d , I H ) , 3 . 4 6 (m , Z H ) , 3 . 5 6 (d d , IH ) , 5 . 8 7 (s , Z H ) , 6 . 1 1 (d d , IH ) , 6 . 3 3 (d , IH ’ ) , 6 . 6 1(d , IH ) , 6 . 9 7 (t , ZH ) , 7 . 16 (m , Z H ) 。 M S (m / : ) : 3 3 0 [M 一 CI] ‘ 。 讨 论 CI COO Ph 作为优 良的酞基化试剂早 有文献报 道 〔’J , 其反应机制见图 2 。 R l一N一C H a + C l一C O O Ph一⋯ 早,~ ~ ~ ~闷卜 R l一N一C O Op h + H 3C一C l H 2 0 R l一N一CO OPh ~ ~ . . 闷卜 H Rl 一N—凡 图 2 (一) 一N 一甲基帕罗西汀间接去 甲基化的反应机制 , ..J, ..J, ..J,J月峥」全rLesr..LL...L 中间体 3 的拆分采用二 一(对 甲苯酞基 )一L 一酒石 酸为手性拆分剂 , 得到的(一)·固体盐经碱化萃取后 , 加人正 己烷析晶即可得到光学纯 的产物 ; 中间体 4 的合成需控制加料速度 , 使反应体系温度始终保持 在 0 ℃ 以下 ; 中间体 5 的合成为非均相反应 , 加人微 量相转移催化剂并快速搅拌可加速反应 ; 中间体 6 的合成需严格控制无水条件 , 所用试剂均需 无水 处理 。 文献 [’ 一 ’l报道采用 eleo o R 〔R 二 一e H ZCC I。 、 - CH ZC H Z CI , 一 C H (CI)C H 3 , 一CH (C H 3 )C H ZOCH , 」为 N 甲酞化试剂与 5 反应 , 引入的烷氧甲酞基水解反应 需 2 或 3 d , 收率 5 0 % 左右 , 水解效率较低 。 本试验 通过 采 用 高 效 、 易 水 解 脱 除 的 N 一甲 酞 化 试 剂 C IC 0 0 Ph , 提高了 5 的去甲基化效率 , 得到的产品收 率高(总收率 41 . 2% ) , 大大缩短了反应时间 。 〔作者简介」 修文 华(197 9 一 ) , 女 . 讲师 , 从事抗抑郁药物 及 其中间 体 的合 成 工 作 。 联 系电 话 : (05 39 ) 20 6 01 83 , E - m a il: x iu w e n h u a2 509 @ 12 6 . e o m 。 参 考 文 橄 孙学礼 , 黄明生 . 唐向东 , 等 . 帕罗西汀 、 舍曲林治疗抑郁症近 期疗效的随机双 盲研究【J〕. 中国新药杂志 , 19 97 , 6 (3 ) : 16 7 一 17 0 . PILA R SK I G , A V R O T U V 1 . Pre pa ra ti o n o f p a m x e tin e in v o lvin g n o v e l in te rm e d ia te。 : U S , 2(X) 30 16 6 9 3 8 [ P ] . 2 0() 3 一 09 一 04 . W ANG 5 2 . MATS UMU R A Y . Pm e e s s fo r Prod u e in g p砌x e tin e : EP , 0 8 10 2 2 5 [ PJ . 19 9 7 一 12 一 0 3 . CH R ISTOPH ER D G , D ANIE L AG , NIG E L 5 5 . A pp lie a tio n o f the ehira lbas e d e sym m e tri sa tio n o f im id e s to the sy n th 份 15 Of the al ka · lo id jam rin e an d the an tid e pr e o sa n t paro x e tin e [ J」. let ra 灿dro n , 2(X) 3 , 5 9 (46 ) : 9 2 13 一 9 2 30 . E RO L AF . R O G ER TM . P溉e s . fo r pre p颐n g a叮l一p ipe ri d in e e a r · b in o ls a n d n o v el in term ed ia te s u sed in the p溉e 肠 : U S , 4 90 2 8 0 1 【P」. l9 9() 一 0 2 一 20 . M IR E IA S , L ID IA R , R A FA EL T . e‘ a l. Syn th e o io o f th e m aj o r m e tab o lite s o f paro x e *in e【J〕. B‘啥 Ch o m , 200 3 , 3 1 (3 ) : 2 4 8 - 2 5 8 . LE E TL , PA O CH . A sym m e tri e syn th e sis o f tra n s一 , 4 一d is u b s tit u t 甲 e d Z 一 p ipe ri d in e s a n d p ip e ri d in e s [ J」. 份ra hed o n : AJy爪。‘叮 , 2(X) l , 12 (3 ) : 4 19 一 4 2 6 . H O BSON JD , MC C LU SKE Y JG . Cl e a v a g e o f te rt ia叮 ba se s w iti- p h e n yl eh lo ro fo rtn a te : the re e o n v e 、io n o fZI 一d e o x yaj m alin e in to aj m al in e [ J」. J C ho m so c C , 196 7 , 2 0 一5 一 20 一7 . 【l] 卢海擂 . 新药介绍 “赛特乐 ” 〔J ] . 中 国新药杂志 , 19 97 , 6 (4 ) : 26() 编辑 :杨青/ 接受 日期 : 20 0 6 一 0 1 一 0 8 一 8 8 8 一