静脉血栓栓塞症抗凝治疗管理策略

作者单位：首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学 科 北京市呼吸与肺循环疾病重点实验室 北京呼吸疾病研究所，北 京１０００２０ 通信作者：翟振国，电子信箱：ｚｈａｉｚｈｅｎｇｕｏ２０１１＠１２６ｃｏｍ 专笔谈·多学科抗栓治疗与血栓预防 静脉血栓栓塞症抗凝治疗管理策略 朱妍妍，翟振国 文章编号：１００５－２１９４（２０１３）０５－０３５５－０４　　中图分类号：Ｒ３６４．１５　　文献标志码：Ａ 摘要：静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）的抗凝管理服务和患者的健康教育至关重要。高质量抗凝管理策略的目标是为了保 证具有有限治疗适应证的抗凝药物尽可能安全有效。多数关于抗凝药物管理（包括口服和肠外给药）相关的临床 问题尚缺乏足够的随机试验证据支持。有足够证据的推荐包括：应用维生素Ｋ拮抗剂（ＶＫＡ）治疗，国际 化比值（ＩＮＲ）要达到２０～３０；不推荐常规通过药物遗传学检测来指导 ＶＫＡ的剂量调整。其他的建议级别则较 低，包括负荷剂量、初始重叠治疗、监测频率、补充维生素Ｋ、患者自我管理、根据体重和肾功能调节剂量、剂量决策 支持、避免药物之间的相互作用及预防和处理出血并发症等。 关键词：抗凝治疗；低分子肝素；维生素Ｋ拮抗剂；新型口服抗凝药物；出血 Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｏｎａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｅｍｂｏｌｉｓｍ．　　ＺＨＵＹａｎｙａｎ，ＺＨＡＩＺｈｅｎｇｕｏ．Ｄｅ ｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＢｅｉｊｉｎｇＣｈａｏｙａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ＢｅｉｊｉｎｇＫｅｙＬａｂｏ ｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＤｉｓｅａｓｅ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙａｎｄｈｅａｌｔｈｅｄｕｃａｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｅｍｂｏｌｉｓｍ（ＶＴＥ） ｓｈｏｕｌｄｂｅｅｍｐｈａｓｉｚｅｄ．Ｔｈｅａｉｍｏｆｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙｉｓｔｏｇｕａｒａｎｔｅｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｗｈｉｃｈ ｈａｖｅｌｉｍｉｔｅｄｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓａｓｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｓｐｏｓｓｉｂｌｅ．Ｔｈｅｒｅａｒｅｎｏｔｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔｅｖｉｄｅｎｃｅｓｆｒｏｍｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｅｓｔｓｔｏｓｕｐｐｏｒｔ ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｂｌｅｍｓｒｅｇａｒｄｉｎｇｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｏｓｔａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌａｎｄｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ）．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｐｒｏ ｐｏｓａｌｓｗｉｔｈａｄｅｑｕａｔｅｅｖｉｄｅｎｃｅｉｎｃｌｕｄｅ：（１）ＶＴＥｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｖｉｔａｍｉｎＫａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＶＫＡ），ｗｉｔｈａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ＩＮＲｒａｎｇｅｏｆ２０ｔｏ３０；ａｎｄ（２）ｉｔｉｓｎｏｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｔｏａｄｊｕｓｔＶＫＡｄｏｓａｇｅｒｏｕｔｉｎｅｌｙｂｙｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｔｅｓｔ．Ｏｔｈｅｒ ｐｒｏｐｏｓａｌｓｗｈｉｃｈａｒｅｉｎａｌｏｗｅｒｒｅｃｏｍｍｅｎｄｉｎｇｇｒａｄｅｉｎｃｌｕｄｅ：ｌｏａｄｄｏｓｅ，ｉｎｉｔｉａｌｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｆｒｅｑｕｅｎｃｙ， ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｖｉｔａｍｉｎＫ，ｐａｔｉｅｎｔｓｓｅｌｆｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｏｆｄｏｓａｇｅｂｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｄｏｓａｇｅｄｅｃｉｓｉｏｎ ｓｕｐｐｏｒｔ，ａｖｏｉｄｉｎｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｄｒｕｇｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｌｅｅｄｉｎｇ，ａｎｄｓｏｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｔｈｅｒａｐｙ；ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｈｅｐａｒｉｎ；ｎｅｗｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ；ｂｌｅｅｄｉｎｇ 　 　　翟振国，副主任医师，副教授。工 作于首都医科大学附属北京朝阳医 院－北京呼吸疾病研究所。兼任中华 医学会呼吸病学分会肺血管病学组工 作秘书，国际肺血管病研究院（ＰＶＲＩ） 委员，美国胸科医师学院资深委员 （ＦＣＣＰ）。临床工作与研究领域主要涉 及急性肺血栓栓塞症、慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺 循环相关疾病等。在 Ｃｈｅｓｔ、ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ等期刊发表相关的论文５０余篇。 静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）包括深静脉血栓 （ＤＶＴ）形成及肺血栓栓塞症（ＰＴＥ），有着很高的发 病率及病死率，因此，积极地早期治疗至关重要［１］。 目前其规范的治疗方案包括溶栓治疗和抗凝治疗， 其中抗凝治疗是ＶＴＥ的主要治疗方案，治疗目标是 阻止血栓进一步延伸、栓子形成及 ＶＴＥ复发。ＶＴＥ 的抗凝管理服务和患者的健康教育至关重要。高质 量的抗凝管理策略的目标是为了保证具有有限治疗 适应证的抗凝药物尽可能安全有效。本文对 ＶＴＥ 抗凝药物的管理问题做一介绍，主要包括胃肠外抗 凝药物、华法林、新型抗凝药物的临床应用及抗凝过 程中的不良反应等。 ５５３２０１３年５月第３３卷第５期　　　　　　　　　　　　　　中国实用内科杂志 １　胃肠外抗凝药物及其应用 ＶＴＥ一旦确诊，使用起效较快的胃肠外抗凝药 物是非常必要的。目前可用的胃肠外药物包括普通 肝素（ＵＦＨ）和低分子肝素（ＬＭＷＨ）及磺达肝葵钠 （ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ）等［２］。 １１　ＵＦＨ　ＵＦＨ通过与血浆中的抗凝血酶Ⅲ结 合，通过催化无活性的凝血酶和其他抗凝因子而发 挥抗凝作用的。ＵＦＨ治疗因其抗凝效果不能预测， 应用其治疗时必须检测活化部分凝血酶时间 （ＡＰＴＴ）值，每４～６ｈ检测１次，使其在正常参考值 的１５～２５倍。对于开始应用静脉注射 ＵＦＨ的住 院患者，建议根据体重调节来决定初始弹丸式注射 剂量以及随后的持续用药剂量。对于 ＶＴＥ，起始剂 量为８０Ｕ／ｋｇ弹丸式给药，随后以每小时１８Ｕ／ｋｇ 的速度持续滴注［３］；对于心脏病或卒中，起始剂量 为７０Ｕ／ｋｇ弹丸式给药，随后以每小时１５Ｕ／ｋｇ持 续滴注，或者应用一个固定剂量５０００Ｕ弹丸式给 药，随后以每小时１０００Ｕ的速度持续滴注。对于皮 下注射ＵＦＨ治疗的门诊 ＶＴＥ患者，建议根据体重 进行剂量调节 （初始为 ３３３Ｕ／ｋｇ，随后改为 ２５０Ｕ／ｋｇ）且不需要监测。 １２　ＬＭＷＨ　ＬＭＷＨ是ＵＦＨ解聚制备而成的分子 质量较低的一类肝素。常见的 ＬＭＷＨ包括依诺肝 素钠、那屈肝素钙及达肝素。与 ＵＦＨ相比，分子质 量低，抗凝作用更强，且不需要监测 ＡＰＴＴ，可１２ｈ 给药１次，使用较方便。如临床较常用的依诺肝素 （ｅｎｘｏａｐａｒｉｎ）建议皮下注射１ｍｇ／ｋｇ，每日 ２次，或 １５ｍｇ／ｋｇ，每日１次。ＬＭＷＨ经肾脏代谢，故建议 有严重肾功能不全（肌酐清除率 ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）接受 ＬＭＷＨ治疗的患者降低用药剂量。大量临床研究 对于合并肿瘤 ＶＴＥ患者建议应用 ＬＭＷＨ３～６个 月，优于口服华法林治疗，可以减少出血的并发 症［４－６］。 １３　磺达肝葵钠　磺达肝葵钠是人工合成的间接 Ⅹ因子抑制剂，与凝血酶有很高的亲和力。２００８年 第１次被美国胸科医师学院（ＡＣＣＰ）指南推荐。在 治疗急性 ＶＴＥ时，其安全性与 ＬＭＷＨ相似，对于有 肝素诱导的血小板减少症患者是一个很好的选 择［７］。由于其半衰期为１５～２０ｈ，故每日１次皮下 注射即可，使用时比较方便。临床应用时应注意根 据体重进行的剂量管理［８］：对于体重超过１００ｋｇ的 ＶＴＥ患者，建议皮下注射磺达肝癸钠的剂量由通常 的７５ｍｇ／ｄ增加到１０ｍｇ／ｄ。 １４　ＵＦＨ、ＬＭＷＨ与磺达肝葵钠应用比较　急性 ＶＴＥ患者，如果花费、方便获得性及使用熟悉程度 等考虑建议使用ＬＭＷＨ或磺达肝癸钠，优于静脉注 射或皮下注射 ＵＦＨ。对于存在肾损害的患者，磺达 肝癸钠及 ＬＭＷＨ的应用受到限制，此时可以考虑 ＵＦＨ，如果担心皮下注射吸收不完全或计划溶栓的 肺栓塞，初始治疗时建议优先选择静脉应用 ＵＦＨ， 优于皮下注射。 ２　关于维生素Ｋ拮抗剂（ＶＫＡ）代谢的因素及临床 应用 ２１　ＶＫＡ与食物、药物的相互作用　ＶＫＡ受许多 食物与药物的影响，几乎经肝脏细胞色素Ｐ４５０代谢 的酶均与华法林有相互作用。加用或停用任何药物 时，应更加注意监测国际标准化比值（ＩＮＲ）。饮食 摄入中含维生素 Ｋ食物，是长期服用 ＶＫＡ患者的 影响因素之一，建议患者保持较为稳定的维生素 Ｋ 的摄入，ＩＮＲ发生明显变化时应加强监测。 某些中草药、非甾体类抗炎药（如保泰松）、某 些抗生素（如环丙沙星）、抗心律失常药物（如胺碘 酮）等可影响维生素Ｋ的血药浓度。非甾体抗炎药 物在临床应用广泛，故对于正在应用ＶＫＡ治疗的患 者，建议避免同时应用非甾体类抗炎药物，包括环氧 化物酶２选择性非甾体类抗炎药物。 对于正在应用ＶＫＡ治疗的患者，避免同时应用 抗血小板药物，因共同使用增加出血风险，除非在某 些临床情况下，如机械瓣膜置换、急性冠状动脉综合 征或是近期进行过冠状动脉支架置入或冠状动脉旁 路移植术等，联合应用此类药物的收益明确，或者相 对于出血风险而言有更大的收益。 某些疾病状态包括长期呕吐、腹泻、化疗、乏氧 状态、发热、甲状腺功能亢进等可影响ＶＫＡ的代谢， 另外肝功能异常及肾功能不全时，ＶＫＡ用量也应减 量。对于正在应用 ＶＫＡ治疗的患者，无出血风险， 不建议常规补充维生素Ｋ。 ２２　ＶＴＥ患者初始服用ＶＫＡ需要注意的问题　治 疗的初始负荷剂量：对于身体状况允许的门诊治疗 患者，建议初始ＶＫＡ治疗方案为最初２ｄ用华法林 １０ｍｇ／ｄ，随后根据ＩＮＲ调节剂量，而不是应用估计 的维持剂量作为初始剂量。对于急性ＶＴＥ患者，初 始治疗时肝素与ＶＫＡ重叠应用至少５ｄ，并且在国 际ＩＮＲ＞２０至少２４ｈ［９］。建议在应用ＬＭＷＨ或低 剂量ＵＦＨ治疗的第１天或第２天就开始应用 ＶＫＡ 治疗，而不是推迟几天后开始应用［１０］。对于初始 ６５３ ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ　　　　　　　　　　　Ｍａｙ２０１３Ｖｏｌ．３３Ｎｏ．５ ＶＫＡ治疗的患者，不推荐常规药物遗传学检测来指 导ＶＫＡ的剂量。 ２３　关于ＶＫＡ应用的监测问题　合适的ＩＮＲ治疗 范围：对ＶＫＡ治疗的患者，若 ＩＮＲ＞３０，出血风险 相应增加，而ＩＮＲ＜２０不能达到理想的抗凝效果， 可能导致血栓的再发。故推荐 ＩＮＲ的治疗范围维 持在２０～３０（目标值为２５），对于既往有动脉或 静脉血栓栓塞病史的抗磷脂抗体综合征高危患者， 建议 ＶＫＡ治疗时将 ＩＮＲ调节到中等强度（２０～ ３０），应用 ＶＫＡ治疗且 ＩＮＲ持续稳定的患者，可将 ＩＮＲ检测频率延长１２周，对于应用 ＶＫＡ治疗、前期 ＩＮＲ已经稳定的患者，若偶尔一次 ＩＮＲ测定超出治 疗范围０５以内（包括增高或降低），建议继续维持 目前剂量，并在１～２周进行复查。对于达到治疗剂 量、ＩＮＲ稳定的患者，若偶尔一次出现ＩＮＲ未达标的 情况，不建议常规应用肝素桥接治疗。 ２４　ＶＫＡ的抗凝管理服务　ＶＫＡ的抗凝管理需要 医务人员和患者的共同努力，从而达到安全、有效的 理想的效果。医务人员来讲应该以一种系统、统一 的方式来进行管理，其中首先包括对依从性较差患 者的教育，与患者进行良好沟通，对其讲明 ＶＴＥ复 发的风险及再次治疗的代价；其次包括系统的 ＩＮＲ 检测及跟踪随访，以便及时正确的掌握患者病情，并 针对检测结果进行剂量决策等。对患者而言，患者 的自我检测和自我管理也是非常重要的。对于应用 ＶＫＡ治疗的患者，如果有自主性且经证实能够完成 自我管理，包括拥有进行自我检查的设备，建议进行 患者自我管理，替代常规门诊监测 ＩＮＲ。在 ＶＫＡ维 持治疗过程中，建议应用有效的决策支持工具（包 括纸质图表或者计算机剂量调节系统）进行剂量决 策，相对于有经验的处方人员，没有经验的处方人员 可能更加需要应用决策支持工具来改善处方能力。 ３　新型口服抗凝药物 新型抗凝药物因其应用方便、起效快、无需监测 和剂量调节、不受食物及代谢机制影响、具有很好的 生物利用度、耐受性良好等优点，近年来备受关注。 目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括 直接凝血酶抑制剂 （ｄｉｒｅｃｔｔｈｒｏｍｂｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ＤＴＩｓ）、Ⅹａ因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑 制剂以及新型ＶＫＡ，其代表药物包括直接凝血酶抑 制剂（达比加群）以及直接Ⅹａ因子抑制剂（利伐沙 班、阿哌沙班和爱多沙班）等［１１］。 ３１　达比加群（Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ）　属非肽类凝血酶抑制 剂。口服后经胃肠道迅速吸收，８０％通过肾脏排泄， 因此肾功能严重不全（肌酐清除率 ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）患 者应慎重，体外、体内试验和临床各项研究均提示具 有良好的疗效及药动学特性。ＲＥＣＯＶＥＲ研究发 现，在降低复发性ＶＴＥ事件方面，不劣于华法林，两 者在安全性及大出血事件方面相当［１２］。应用于髋 膝关节置换术后预防ＶＴＥ，推荐剂量为２２０ｍｇ／ｄ，但 是对于中度肾功能不全 （肌酐清除率 ３０～ ５０ｍＬ／ｍｉｎ）和老年患者（年龄 ＞７５岁）推荐剂量在 １５０ｍｇ／ｄ，对于服用胺碘酮治疗的患者建议减量。 ＲＥＣＯＶＥＲ试验研究中的用法：患者开始肝素及口 服华法林治疗，至少５ｄ，指导患者 ＩＮＲ达标至少连 续２ｄ。然后达比加群开始１５０ｍｇ，每日２次。 ３２　利伐沙班（Ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ）　可选择性抑制Ⅹａ 因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成。口服起效迅 速，生物利用度高达８０％，固定剂量，使用方便，与 其他常用药物相互作用小［１３］。其有效性和安全性 在中国人群中已有评价。ＥＩＮＳＴＥＩＮＰＥ和 ＤＶＴ研 究发现利伐沙班在急性 ＶＴＥ患者降低复发性 ＶＴＥ 事件方面，不劣于依诺肝素加维生素 Ｋ拮抗剂，安 全性相当，且显著降低大出血的发生率，其疗效和安 全性结果不受年龄、性别、体重、是否伴随肿瘤或肾 功能的影响［１４］。目前已应用于髋膝关节置换术后 预防 ＶＴＥ，其推荐剂量为 １０ｍｇ／ｄ。ＥＩＮＳＴＥＩＮＰＥ 试验研究中用法：不需要联合肝素，利伐沙班１５ｍｇ， 每日２次，３周后减量为２０ｍｇ，每日１次［１５］。 ３３　其他新型抗凝药物　阿哌沙班（Ａｐｉｘａｂａｎ）是 一种小分子的、高效的可逆性的Ⅹａ因子抑制剂。 半衰期１２ｈ，有极高的生物利用度，食物不影响其吸 收，通过肾脏和胆汁清除。目前正在进行阿哌沙班 对急性症状性ＶＴＥ治疗的研究（ＡＭＰＬＩＦＹ研究）。 爱多沙班（Ｅｎｄｏｘａｂａｎ）半衰期较短（５ｈ）。对 Ｆ Ⅹａ的选择性较凝血酶大１００００倍。口服，迅速起 效，１～２ｈ血浆可达到峰值浓度，并可持续２４ｈ。其 血浆浓度与抗凝强度呈直线相关性。关于爱多沙班 每日１次的有效性和安全性临床研究正在进行 （ＨＯＫＵＳＡＩＶＴＥ）。 依达肝素（Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）是一种长效Ⅹａ因子抑 制剂，磺达肝素的衍生物，血浆半衰期长达１３０ｈ，每 周１次给药。目前推荐在初期 ＵＦＨ或 ＬＭＷＨ抗凝 治疗１周后，２５ｍｇ／周，皮下注射。 ４　抗凝治疗过程中的不良反应的处理 应用抗凝药物最常见的不良反应是出血，出血 ７５３２０１３年５月第３３卷第５期　　　　　　　　　　　　　　中国实用内科杂志 的发生可能与抗凝强度及初始抗凝还是长期抗凝及 是否规律监测凝血有关，此外与患者高龄（＞７５ 岁），肝、肾功能不全，合并肿瘤疾病，同时服用干涉 止血的药物如阿司匹林、抗凝治疗时间延长等有 关［１６］。对于出现不良反应出血时，我们应该合理预 测，积极预防，妥善处理。 ４１　临床预测与预防　对于 ＶＫＡ初始治疗的患 者，目前不建议常规应用出血临床预测评估作为停 用ＶＫＡ治疗的单一标准处理。对于抗凝治疗出血 的不良反应，我们应该防患于未然。对于口服 ＶＫＡ 的患者，如果ＩＮＲ在３０～４５，无出血并发症，适当 降低ＶＫＡ剂量（５％～２０％）或停服１次，１～２ｄ复 查ＩＮＲ，当ＩＮＲ回到目标者以内时调整华法林剂量， 并重新开始治疗。或加强监测 ＩＮＲ是否能恢复至 正常水平，同时寻可能使 ＩＮＲ升高的因素。如果在 ４５～１００，没有出血征象，停用ＶＫＡ，肌注维生素Ｋ （１０～２５ｍｇ）６～１２ｈ，复查 ＩＮＲ，当 ＩＮＲ＜３后重 新以小剂量的华法林开始治疗。但不建议常规应用 维生素 Ｋ。如果 ＩＮＲ＞１０，没有出血征象，停用 ＶＫＡ，肌注维生素 Ｋ（５ｍｇ），６～１２ｈ，复查 ＩＮＲ，当 ＩＮＲ＜３后重新以小剂量的华法林开始治疗。若患 者有出血的高危因素，可考虑患者输注新鲜冰冻血 浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶａ，建议口服 维生素Ｋ［１７］。 ４２　临床处理　对于出现ＶＫＡ治疗相关大出血的 患者，立即停药，建议应用凝血酶原复合物浓缩剂 （ＰＣＣ）来快速逆转抗凝相关的出血。在缓慢注射凝 血因子后，联合应用维生素Ｋ５～１０ｍｇ。 随着医疗技术水平的提高及医生们对 ＶＴＥ认 识的不断加深，ＶＴＥ的诊断率不断提高，合理规范 的抗凝管理决策以及及时有效对患者普及抗凝治疗 方面的知识可以有效的降低 ＶＴＥ的复发率及病死 率，目前仍有大量的临床工作需要开展。 参考文献 ［１］ＫｅａｒｏｎＣ，ＡｋｌＥＡ，ＣｏｍｅｒｏｔａＡＪ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙｆｏｒ ＶＴＥｄｉｓｅａｓｅ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ， ９ｔｈｅｄ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＣｌｉｎｉ ｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１２，１４１：ｅ４１９－９４Ｓ． ［２］ＷａｌｔｅｒＡ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍ ｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＫｏｒｅａｎＪＨｅｍａｔｏｌ，２０１０，４５：８－１３ ［３］ＧａｒｃｉａＤＡ，ＢａｇｌｉｎＴＰ，ＷｅｉｔｚＪＩ，ｅｔａｌ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ：Ａｎ ｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙａｎｄＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，９ｔｈｅｄ：Ａｍｅｒｉ ｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１２，１４１（２Ｓｕｐｐｌ）：ｅ２４Ｓ－４３Ｓ． ［４］ＨｕｌｌＲＤ，ＰｉｎｅｏＧＦ，ＢｒａｎｔＲＦ，ｅｔａｌ．ＬｏｎｇｔｅｒｍＬｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｖｅｒｓｕｓｗｓｕａｌｃａｒｅｉｎｐｒｏｘｉｍａｌｗｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄ，２００６，１１９：１０６２－１０７２． ［５］于扬，盛琴慧，丁文惠，等．华法林对超高龄患者抗凝治疗价值 研究［Ｊ］．中国实用内科杂志，２０１２，３２（７）：５４０－５４２． ［６］裴志杰，张兰，尔启东．ＬＷＭＨ与 ＶＫＡ对 ＤＶＴ患者院外抗凝效 益－风险对比［Ｊ］．武警后勤学院学报（医学版），２０１２，２１（１）： ２７－２９． ［７］ｄｕＢｒｅｕｉｌＡＬ，ＵｍｌａｎｄＥＭ．Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｃｏａｇｕｌａ ｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＡｍＦａｍＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００７，７５：１０３１－１０４２． ［８］ＬｉｎｋｉｎｓＬＡ，ＤａｎｓＡＬ，ＭｏｏｒｅｓＬＫ，ｅｔａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆ ｈｅｐａｒｉｎＩｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ＡｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃＴｈｅｒａｐｙａｎｄＰｒｅ ｖｅｎｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，９ｔｈｅｄ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ ＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１２，１４１ （２Ｓｕｐｐｌ）：ｅ４９５Ｓ－ｅ５３０Ｓ． ［９］ＦｉｎａｚｚｉＧ，ＭａｒｃｈｉｏｌｉＲ，ＢｒａｎｃａｃｃｉｏＶ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｏｆｈｉｇｈｉｎｔｅｎｓｉｔｙＷａｒｆａｒｉｎｖｓｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａ ｐｙｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｒｅｃｃｕｒｒｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅａｎ ｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓｙｎｄｒｏｍ（ＷＡＰＳ）［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００５，３： ８４８－８５３ ［１０］ＪａｆｆＭＲ，ＭｃＭｕｒｔｒｙＭＳ，ＡｒｃｈｅｒＳＬ，ｅｔａｌ．ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＭａｓｓｉｖｅ ａｎｄＳｕｂｍａｓｓｉｖｅＰｕｌｍｏｎａｙＥｍｂｏｌｉｓｉｎＬｌｉｏｆｅｍｏｒａｌＤｅｅｐＶｅｉｎ ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄＣｈｒｏｎｉｃＴｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１１，１２３：１７８８－１８３０ ［１１］ＷｅｉｔｚＪＩ，ＥｉｋｅｌｂｏｏｍＪＷ，ＳａｍａｍａＭＭ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．Ｎｅｗａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｄｒｕｇｓ：ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｔｈｅｒａｐｙａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，９ｔｈｅｄ：ＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｓｔＰｈｙｓｉ ｃｉａｎｓＥｖｉｄｅｎｃｅＢａｓｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ， ２０１２，１４１：ｅ１２０－５１Ｓ． ［１２］ＳｃｈｕｌｍａｎＳ，ＫｅａｒｏｎＣ，ＫａｋｋａｒＡＫ，ｅｔａｌ．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｖｅｒｓｕｓｗａｒｆａ ｒｉｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪ Ｍｅｄ，２００９，３６１：２３４２－２３５２ ［１３］ＳｃｈｕｌｍａｎＳ，ＫａＫＫａｒＡＫ，ＭｉｓｍｅｔｔｉＰ，ｅｔａｌ．Ｄａｂｉｇａｔｒａｎｖｅｒｓｕｓｗａｒ ｆａｒｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ， ２００９，３６１：２３４２－２３５２． ［１４］ＦｏｘＢＤ，ＫａｈｎＳＲ，ＬａｎｇｌｅｂｅｎＤ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｎｏｖｅｌ ｏｒａｌａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ： ｄｉｒｅｃｔａｎｄａｄｊｕｓｔｅｄｉｎｄｉｒｅｃｔｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ＢＭＪ，２０１２，３４５：ｅ７４９８ ［１５］ＢｕｌｌｅｒＨＲ，ＰｒｉｎｓＭＨ，ＬｅｎｓｉｎＡＷ，ｅｔａｌ．Ｏｒａｌｒｉｖａｒｏｘａｂａｎｆｏｒｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｅｍｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ， ２０１２，３６６：１２８７－１２９７ ［１６］ＣａｍｍＡＪ，ＫｉｒｃｈｌｃｏｆＰ，ＬｉｐＧＹ，ｅｔａｌ．Ｇｕｉｌｄｌｉｎｅｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆａｒｉｔａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅＴａｓｋＦｏｒｃｅｆｏｒｔｈｅＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡｔｒｉａｌ ＦｉｂｒｉｌｌａｔｒｏｎｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）［Ｊ］．Ｅｕｒ ＨｅａｒｔＪ，２０１０，３１：２３６９－２４２９ ［１７］方春晓，孙博，季颖群，等．华法林致皮肤坏死１例及文献复习 ［Ｊ］．中国实用内科杂志，２０１２，３２（５）：３８８－３８９． ２０１３－０１－２０收稿　本文编辑：张建军 ８５３ ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ　　　　　　　　　　　Ｍａｙ２０１３Ｖｏｌ．３３Ｎｏ．５